患者数の劇的な増加と次々に発表される新治療の登場により，ここ数年非常に注目されている滲出型加齢黄斑変性の主病理が脈絡膜新生血管形成である．臨床的に黄斑部に好発することがよく知られているが，なぜ黄斑部なのかは解明されていない．それどころか，この問いに答えることができることが疾患の完全克服を意味するといってよいかもしれない．「究極の問題」であるわけだが，これまでの知見をもとに個人的な推論を交えて答えを考えてみたい．
脈絡膜新生血管は滲出型加齢黄斑変性だけに合併するものではない．若年者に発症する特発性脈絡膜血管新生，強度近視に伴う脈絡膜血管新生，網膜色素線条に加え，外傷，ぶどう膜炎，その他の網膜脈絡膜疾患でも合併することが報告されている．臨床的にはそれぞれ特徴的な形態をとるが，脈絡膜血管由来の新生血管が主病理であることは共通している．
摘出組織標本の検討などから，新生血管だけでなく各種炎症細胞，線維芽細胞，色素上皮細胞と結合組織も重要な構成要素であり，脈絡膜新生血管形成には欠かせないものと考えられている．
血管は血管内皮細胞が管状に連なったものであり，血管新生には血管内皮細胞の増殖が必要である．また通常，血管は増殖因子と抑制因子のバランスで維持されていると考えられている．それら因子の代表が，増殖因子としての血管内皮細胞増殖因子vascular
endothelial growth factor (VEGF)であり，抑制因子としてのpigment
epithelium derived factor (PEDF)である．血管新生の研究ではこれらの因子がどこでどのように発現促進・抑制されているのかをまず同定することが王道である．
滲出型加齢黄斑変性は複合的な因子が絡み合う複雑な疾患であるとされており，メカニズムを単純化できないことは十分承知のうえ，ＶＥＧＦに絞って考えてみる.
VEGF抗体(阻害薬)は現時点での滲出型加齢黄斑変性治療の主役であることは周知の通りである．
脈絡膜血管新生に関連する細胞で, VEGFを分泌することが知られているのは色素上皮細胞，視細胞，血管内皮細胞とマクロファージである．脈絡膜血管新生は網膜下にも浸潤しうるため，視細胞からの誘導も考えられるが，視細胞でのVEGF分泌量は少なく，視細胞にＶＥＧＦを過剰発現させるよう実験的に作成したトランスジェニックマウスでは血管新生は起こるのであるが，脈絡膜血管由来ではなく，網膜血管由来であった．対照的に色素上皮細胞はVEGF分泌量が非常に多く,
VEGF過剰発現トランスジェニックマウスでは脈絡膜新生血管が形成された．われわれは以前VEGF発現を摘出組織で検討し，色素上皮細胞，マクロファージの関与が大きいことを予測した1).マクロファージなどの炎症細胞が脈絡膜新生血管のコントロールに重要な働きがあることは間違いないと考える2)が，発症誘因となっている可能性については今後の検討を要する．現時点では色素上皮細胞が主役であろうと考えられている．
局所におけるVEGF過剰発現が実際の脈絡膜新生血管発症の誘因であるか否かは実際のところ不明である．少なくとも形成過程では重要な働きをしていることは間違いなかろう．色素上皮細胞はドルーゼン形成に関与していることも含め,
VEGFコントロールに最も重要であると考えるのが筋であろう．では，なぜ黄斑部なのであろうか.
VEGFの発現誘導についてはこれまで数多くの研究がなされてきた．なかでも，虚血は血管新生の最も生理的な誘因であり，多くの網膜疾患で原因とされている．加齢黄斑変性では色素上皮,
Bruch膜，脈絡膜血管の加齢変化，特に黄斑部での変化が色素上皮，視細胞の虚血を誘導しているのではないかという説がある．老化により脈絡膜循環の低下，色素上皮の機能低下,
Bruch膜の肥厚と透過性低下などが起こり，それらは特に黄斑部で顕著であるという報告があり，その結果，脈絡膜循環に頼っている色素上皮細胞と視細胞の虚血を生んでいるのではないか，そして局所のVEGF発現が亢進しているのではないかと考えられている．脈絡膜循環の低下3)や脈絡膜循環の分水嶺watershedが加齢黄斑変性で黄斑部に多くみられるという研究もあり4)，それも黄斑局所の虚血と関連しているのかもしれない．
もう一つ，活性酸素セオリーも説得力がある．視細胞はその活動の中で過酸化脂質など活性酸素種を排出する．通常それらは色素上皮細胞がスカベンジャー受容体を介して取り込む．過酸化脂質など活性酸素種はVEGF発現を直接誘導することが知られており5)，色素上皮細胞を介して脈絡膜新生血管形成を誘導することが考えられる．また,
Bruch膜も加齢とともに過酸化脂質の含有量が増えることが知られており，またそれは黄斑部で特に多いとの報告があり,
Bruch膜の過酸化脂質が直接血管新生を誘導することや，炎症細胞を介して血管新生を誘導することが考えられている．マクロファージは色素上皮と同様にスカベンジャー受容体を有しており，酸化ストレス説では主役を担うと考えられる．各種サプリメントの多くはこれら活性酸素を抑制することが予想される効果の根拠となっている．ただし，黄斑部になぜ過酸化物質が多く存在するのかは全く不明である．視細胞の活動性や代謝と関連があるのかもしれない．
脈絡膜新生血管は加齢性に起こるだけではない．特発性や強度近視性のものは若年者に発症し，前述の病理変化が起こっているとは考えにくい．確かなことは組織の機械的変化によっても脈絡膜新生血管が起こりうるということである．強度近視や網膜色素線条に伴う脈絡膜血管新生はBruch膜の亀裂部に起こることが多いとされているし，実験的に亀裂を起こすと脈絡膜新生血管が速やかに網膜下へ浸潤する.VEGFや炎症はこれらの変化にもかかわっていることが予想されているが，虚血や酸化ストレスが強くかかわっているとは考えにくい．これらの病態ではBruch膜亀裂の発症位置が脈絡膜血管新生の位置に強く関連しており，後極部に発症しやすいのはその結果ではないかと考える．
強度近視のラッカークラックや網膜色素線条は視神経乳頭から黄斑部にかけてみられる．強度近視では機械的ストレスがこの部にかかりやすいからと想像されるが，網膜色素線条ではどうであろうか．線条の位置は強度近視のクラックと類似しており，眼球のこの部位には機械的ストレスがかかりやすくなっているのかもしれない．色素線条では背景に弾性線維の異常(弾力線維性仮性黄色腫，ＰＸＥ)が素因としてあるため，弱い近視でも線条が生じるが，正常な状態でも何らかの機械的ストレスが後極部にかかっていることも十分考えられる．また，このような機械的ストレスも長期にわたれば生化学的な変化を局所に引き起こす可能性もある.
PCV(ポリープ状脈絡膜血管症)の摘出眼標本では脈絡膜新生血管が色素上皮下へ侵入する部位以外のBruch膜，脈絡膜はほぼ正常な形態を保っていた．これはごく局所の機械的生化学的破綻がトリガーとなっている可能性を示しているとも考えられる．滲出型加齢黄斑変性は，後極部における色素上皮・視細胞の変化にこのようなトリガーが加わって始まるのかもしれない．その破綻を治癒・修復する機能(骨髄由来細胞)の低下も発症に加担しているはずである．
これまでの研究により脈絡膜新生血管形成のメカニズムが解明されつつあるが，黄斑部に発症する理由についてはまだ状況証拠しか得られていない．黄斑部に好発する理由の解明が脈絡膜新生血管発症の謎を解く鍵となるはずであり，今後の研究成果に期待したい．