上皮細胞が2次元に接着してできる上皮構造は,からだの内と外を分けると同時に,体内を区画化することにより生体の恒常性を維持している.上皮細胞には細胞同士の物理的接着,およびそれに付随する機能を果たすための細胞間接着装置が複数存在する.そのうち細胞接着面の最も頂端側に位置するのがタイトジャンクションtight
junction (TJ)である.電子顕微鏡観察によると,町は隣り合う細胞膜が完全に密着しているようにみえる構造で,ベルト状に細胞周囲を取り巻くことによって細胞同士の隙間における物質透過,いわゆる「漏れ」を制限するバリアとして機能している.
TJの細胞膜密着部位は,クローディンclaudinと呼ばれる4回膜貫通蛋白質によって構成され,クローディンがTJのバリア機能を直接担うことが明らかにされている.クローディンは遺伝子ファミリーを形成しており,ヒトゲノム上に24種のサブタイプが存在する. 町は完全なバリアではなく,正確には細胞間隙における物質透過を制御する構造である.上皮細胞は,その種類ごとに発現しているクローディンの組み合わせや量比がそれぞれ異なっている.この多様性が,個々の上皮の生理機能に応じたTJのバリア特性(TJにおける物質透過のコンダクタンス,電荷選択性など)を規定していることが近年の研究により明らかにされてきた。
町に局在する分子はクローディン以外にもオクルディンoccludin,トリセルリンtricellulinなどが知られているが,なかでもオクルディンはTJのよいマーカーである.また,TJの細胞質側にはzo-l,
ZO-2などの裏打ち蛋白質が存在する.これらの裏打ち蛋白質はクローデインと結合しており,TJ形成の位置決めに重要な役割を果たしていると考えられている。
中枢神経系において種々の神経細胞が連携して機能する際,細胞周囲の環境がきわめて重要となる.それは細胞周囲の環境により神経細胞の興奮性が変化しやすいためであり,脳や網膜など神経系の組織においては血液脳関門blood-brain
barrier (BBB)や,血液網膜関門blood-retinal
barrier (BRB)と呼ばれる関門によりそれらのホメオスタシスが保たれている.
BRBは網膜の機能および構造の維持にきわめて重要な役割を果たしている.BRBは,網膜色素上皮層における外側血液網膜関門outerBRBと,網膜内の血管における内側血液網膜関門inner
BRBの二つの要素からなる.
網膜色素上皮retinal pigment epithelium(RPE)におけるouter
BRBではRPEの細胞間に存在するTJが,頂端側(視細胞外節側)と側底側(脈絡膜側)の間の細胞間隙を介する物質の移動を制限する主要なバリアとして機能している.
RPEのTJは複数の種類のクローディンにより構成されると考えられる.またオクルディン,ZO-1といった分子も局在している。
脈絡膜に存在する毛細血管は有窓型毛細血管であり,きわめて透過性が高いと考えられている。.一方でinner
BRBを形成している網膜内の毛細血管においては,脈絡膜の毛細血管にみられるような有窓構造がみられず,網膜血管内皮細胞間のTJがきわめてよく発達している.網膜血管内皮細胞間のTJにおいてはクローディンー5やオクルディン,ZO-1の発現が認められ,神経系の関門であるBBBに類似した血管構造であることが示唆される(図2).さらに周皮細胞がinner
BRBの統合性を維持するために重要な役割を果たしていることが報告されている。
このようにouter BRBは脈絡膜から網膜側への物質移動の関門として働き,
inner BRBは網膜血管から網膜内への物質の移動を制御している.この両者により網膜のホメオスタシスが保たれている.
TJはベルト状に細胞周囲を取り巻くことで上皮細胞間の物質の漏れを防ぐバリアとして機能する.
BRBは網膜のホメオスタシスを保つために重要な役割を果たしており,
outerBRB, inner BRBにおいてそれぞれRPEの町,網膜血管内皮細胞間のTJがそのバリア機能に大きく寄与している.
現在,糖尿病性網膜症などいくっかの疾患においてBRBの破綻との関連が示唆されている.これらのBRBの破綻においてTJの機能異常がみられないか,今後検討が必要であろう.