実験眼圧上昇モデルで，サル眼の隅角にレーザーの過剰照射を行って亜急性に眼圧を急上昇させると，視神経乳頭は浅い皿状陥凹を呈するが，眼圧が下がると陥凹の程度は減少する．同じようなことが小児の発達緑内障などでもみられ，緑内障術後に眼圧が低下すると，乳頭陥凹の程度が幾分元に戻るのを経験することがある．これらのような陥凹は，弾性のある篩状板組織が圧較差によってたわみ，乳頭の中央が押し下げられた状態に過ぎない．一方，慢性の緑内障性視神経症glaucomatous
optic neuro-ｐａthｙ（ＧＯＮ）でみられる視神経乳頭陥凹の拡大は，手術後に眼圧が下がろうが，あるいは病理標本になっても，元に戻ることはない．これは，長い期間にわたって視神経乳頭にストレスが負荷されたことにより，篩状板を構成する層板状，索状構造が徐々に改築されて変形（リモデリング）し，特徴的な陥凹を呈したものだからである．ここで「ストレス」という表現を使ったのには理由がある．篩状板の変形は内向きに凸になることはなく，必ず圧較差に従う形で外向きの凹みになることから，「眼圧」はいかなる緑内障性乳頭陥凹にとっても必要条件であることには間違いない．眼圧が正常であっても軸索輸送がうっ滞し，陥凹が拡大していく眼があるのはなぜか，という疑問に対して，「血流障害」という眼圧以外の要因の関与が提唱されるようになり，さらに遺伝子異常や免疫応答などさまざまな要因の関与が示されている.「軸索輸送障害」の原囚に「眼圧」，「血流障害」，「その他の要因」があって，結果が「網膜神経節細胞死」であり「篩状板のリモデリング」であると考えると,
GONの本質を探るうえで軸索輸送障害は最重要テーマの一つと考えられる．ではなぜ，同様に軸索輸送がうっ滞する病態である「うっ血乳頭」では，乳頭陥凹の拡大を生じないのか．これまで視神経乳頭のリモデリングについてなされてきた研究結果を踏まえて，筆者なりの答えを導き出したい．
視神経乳頭を構成するのは，強膜の一部と連続する十数層の結合組織性の層板である乳頭篩状板，その篩状板に開いた多数の孔(ｌａｍｉｎａｒ
pore)が縦に重なって形成されるトンネルを通り抜ける視神経線維束，その周囲を取り囲むアストロサイト,
lamina cribrosa cell (LC細胞)，ミクロクリアなどのクリア細胞，そしてZinn-Haller動脈輪や短後毛様動脈から分枝し篩状板のビーム内を走る血管系の４つの要素である．まず，眼圧上昇に対して，視神経乳頭のクリアの主役であるアストロサイトが性質を変えて，種々のサイトカイン，異常な細胞外マトリックス(ＥＣＭ)，プロテアーゼなどを産生することが培養細胞で確認されており(図１)，生体内でもそれらと整合性のある生化学的変化が証明されている．また，神経線維に対しても神経傷害性伝達物質やフリーラジカル，プロテアーゼを発現することで，反応性アストロサイトは本来保護するべき神経を直接傷害している可能性がある1･
2).一方，反応性アストロサイトまたはＬＣ細胞によるＥＣＭの生合成が変化し，基質の産生系と分解系のバランスが崩れると，結合組織からなる篩状板の形態は元の状態から変化し層板の横ずれを伴って後方へ外側へと彎曲していく．規則正しく縦列しているべきlaminar
poreも横ずれを起こし，神経線維は横方向の絞扼を受けるため，乳頭陥凹が拡大するに伴って神経は眼圧に対してより脆弱になっていく。
神経とクリアのクロストークという観点で，障害された神経からクリアに対する働きかけについても論じる必要がある．軸索内には多数のミトコンドリアが存在し，軸索輸送に必須なエネルギーの供給源として重要であると同時にカルシウムシグナリング，アポトーシスの実行機構の主役となって細胞死をもたらす細胞内小器官であることが近年明らかになってきた。ミトコンドリアに対してダメージを与える原因として，電子伝達系に対する障害要因，酸素欠乏があげられる．不安定な眼血流あるいは酸素の供給低下は，虚血再濯流で生じる細胞障害機構，すなわち障害ミトコンドリアによるスーパーオキサイド(Ｏド)の産生や，活性化アストロサイトによるＮＯＳ-2，ＮＯの産生を増大させ，パーオキシナイトライト(ＯＮ００⊃を生じて，アポトーシスと同時に組織のリモデリングを促すとする仮説が提唱されている。血流障害がそのまま(眼圧の関与なく)緑内障の本態と考えるには無理があると思われるが，酸素分圧の低下によるミトコンドリアの易障害性がベースにあると考えれば，高眼圧で生じる緑内障性視神経症の細胞生物学的変化が，より低い眼圧で生じるとしても不思議はない．
うっ血乳頭でも眼圧一脳脊髄圧の圧較差による軸索輸送のうっ滞が起こり，神経栄養囚子の枯渇やアポトーシスの実行機構によって神経細胞死が起こる．ただ緑内障と異なるのは，うっ血乳頭では脳外科的治療によって比較的速やかに寛解する場合がほとんどで，生き残るべき視神経は生き残り，障害された視神経は短期間のうちに死に絶えてしまう．つまり長期間にわたってストレス下の神経とクリアのクロストークが続かないため，短期間で生じうる「網膜神経節細胞死」は起こるが，数年単位の時間を要する「篩状板のリモデリング」は生じないと考えられる．例えるならば，睡眠時無呼吸症候群で夜間繰り返し酸素分圧の低下が続いていると，多血症などの代償機構が動き出すが，もし30分無呼吸が続けばまず個体死が起こり，それどころでない．慢性的にストレスが負荷され続けることが,乳頭陥凹の拡大には必要条件である．
このことは急性閉塞隅角緑内障発作後でも同様で，短期間の間に神経細胞死は起こるが，乳頭陥凹拡大は生じない．また虚血に関しても，短期間のうちに細胞が死に絶えてしまう前部虚血性視神経症では，神経は脱落するが乳頭陥凹拡大は生じない．逆説的ではあるが，ある一時期に視神経が死んだからといって，その後アストロクリアの賦活化か起こり得ないとは断定できない．外傷性視神経症，糖尿病性微小血管障害，眼圧下降後の続発緑内障などの視神経萎縮で，経過中に蒼白な乳頭が陥凹拡大してくることがある．これはおそらく，神経の脱落による篩状板内の構造上の「抜け」によって，篩状板の横ずれなどの形態変化が生じ，生き残ったストレス下の神経とクリアのクロストークが続くためと考えられる．