生体リズムbiological rhythm (生物リズム;体内リズム)の代表的なものとして,約24時間周期で変動する生理現象を,サーカディアンリズムcircadian
rhythm (概日リズム; circa =約とdies =日というラテン語からの造語)という.このリズムは,個体自身で生み出される自律的なもので,リズム産生には他からの助力は必要ではない.
ごく普通の社会生活を送っているときには,それと気づくことはないが,ヒトの生体リズムの周期は24時間ではなく,
24.2〜25.0時間と24時間よりわずかではあるが長い.このことがはじめて明らかにされたのは40年以上も前で,全く時間の手がかりのない地下壕で長時間暮らすという実験からである.日常生活での24時間周期のリズムは,この少し24時間より長いリズムを,外界の昼夜の正確な24時間周期に同調entrainmentさせた結果,得られるものである.ヒトを含む多くの動物において,この同調を引き起こす因子のうち最大のものは,明暗リズムである.
ヒトの生体リズムは時計遺伝子clock geneと呼ばれる一群の遺伝子の転写レベルで生まれる.時計遺伝子の転写振動を生み出すコアループを形成するのは,?冖り,
Per2, Per3, Cび7,Cぴ2,召がvail, CIりdであり,このループを安定化させる遺伝子を含めても十数個しかない.ヒトの時計遺伝子のコアループでは,中心となるのは
Per 遺伝子群(.Perl, Per2, Per3)で,この遺伝子群は振動体遺伝子といえ,非常に強い転写レベルでのリズムを引き起こすのが特徴である.しかも,この転写リズムは,自分自身の転写・翻訳後産生されたPER蛋白質群(一般に遺伝子を斜体で,その遺伝子からできた蛋白質を大文字で表す)が,自分自身の転写制御を抑制するという自己フィードバックループの仕組みで引き起こされる(図1).
Per遺伝子群の転写は,ポジティブ転写因子であるCLOCKとBMAL1が二量体を形成し,7〕g遺伝子群のプロモーターに結合し,鳬.遺伝子群の転写を促進することから始まる.これにより産生されたmRNAから,
PER蛋白質群ができる.これが,細胞質から核の中へ入ってCRY蛋白質群(CRY1,
CRY2)と結合して,ポジティブ因子の転写を抑えるネガティブな作用をする.これでループが閉じ,転写が減少する.しかし,これがPER蛋白質群の減少をもたらし,抑制効果が減少し,この結果,再び7)g遺伝子群の転写が開始される.以上のように,24時間周期は,リズミックな転写制御の変動によって生み出される.
これら時計に特化した遺伝子(多くは転写因子)により形成されるコアループは,数千もの遺伝子(全遺伝子の5〜10%にあたる)を発現レベルでコントロールしている.この時計遺伝子機構は特殊な細胞にあるのではなく,全身の60兆個もの細胞それぞれにあり,エネルギー代謝や細胞分裂など,基本的な細胞の活動タイミングを決定している.このことより,時計機構の異常はきわめて多くの細胞の機能異常を伴う可能性を示唆している.
では,60兆もの細胞の時計をどうして統括しているのであろうか?実は,体内の時計を調律・統括するシステムがあり,その最高位中枢が視床下部にある[視交叉上核suprachias-matic
nucleus]である.この神経核には約1万個の神経細胞かあり,その一個一個が前述の時計細胞であり,これらの時計細胞の相互連絡で安定で強力なリズムが生み出され,周辺の脳部位を介して全身にその時刻信号が送られ,全身のリズムを統括している.
では,視交叉上核の時間シグナルがどのように全身の細胞時計に伝達されるのであろうか。視床下部には自律神経,内分泌,睡眠覚醒・体温という体内のホメオスタシスの中枢がある.視交叉上核からの時間シグナルは,まず,これら近傍の中枢に出力され,これらの機能をコントロールする.また,視交叉上核の時間シグナルは,中枢の自律神経系の諸核を介し,迷走神経背側核から迷走神経に出力する経路と,脊髄中間質外側核から交感神経系を介する経路で,時間情報を全身に伝える.このうち,副腎へ入る交感神経に乗った時間情報は,副腎皮質ステロイドの分泌を変化させ,全身の繙胞の時計を調律する.
次に,生体時計はどのようにして,環境の明暗周期に同調するのであろうか.それは,最高位中枢である視交叉上核の解剖学的位置と大いに関係がある.すなわち,視床下部の小神経核である視交叉上核は,第三の脳室底部の視交叉直上に左右一対あり,この核の腹側部へは左右の視神経線維が両側性に入力する.近年,この入力線維が,網膜神経節細胞retinal
ganglion cellの中でも特殊なメラノプシン含有細胞に由来することがわかった.メラノプシンは新規オプシンであり,これは既知のロドプシン,ヨードプシンが杆体・錐体細胞にあるのに比して,網膜神経節細胞にあることが大きく異なる.この細胞は通常の視覚visionに関与する網膜神経節細胞と異なり,
intrinsically photo-sensitive retinal ganglion
cells (ipRGC,本質的光反応性網膜神経節細胞)といわれ,眼の非視覚機能である生体リズムの同調機構と,対光反射を司る.全網膜の神経節細胞の0.8〜2%がipRGCと考えられている。
しかし,生体リズムの光による同調に関与する視物質がメラノプシンだけかというと,そうではない.旧知のロドプシンなどのオプシン類を含む錐体・杆体細胞もリズムの光同調に関与するのである.しかし,これらの杆体・錐体細胞も,受容情報を網膜内のipRGC細胞を経由して,リズムの同調に関与することが近年明らかにされた.
以上,生体リズムを司るシステムは全身にあり,その生活への適応には,網膜での特殊なipRGCと呼ばれる神経節細胞が不可欠で,眼からの光情報がきわめて重要であることがわかる.