腸内細菌研究の発展は，医学細菌学の発展に基づくといっでよいであろう。一方で，19世紀後半に始まる発騷微生物の保健作用に関する研究は，現在のプロバイオティクスの概念につながっている。
細菌など微生物を発見したのは，アントニ・ファン・レーウェンフック(Antoni
van Leeuwenhoek，1632〜1723)である。レーウェンフックは専門の科学者ではなく，オランダ・デルフト市に在住の織物商であったといわれているが，自作の単眼レンズの顕微鏡を用いてさまざまな環境中の微生物を観察した。拡大倍率はせいぜい200〜300倍程度であったといわれている。逐次，その結果を英国の王立協会に報告していた。観察対象の微少な物体が生物である証拠は示されていないが，顕微鏡下で観察される運動歐を有する微小動物をアニマルクル(animalcule)と命名していたことから，微生物の第一発見者とされている。作製しか顕微鏡は数百ともいわれている。レーウェンフックは対象をよく観察することのパイオニアともいえる。後年，王立協会から協会員に迎えられている。
顕微鏡観察は現在でも微生物学研究の根本である。光学顕微鏡では，対物レンズと接眼レンズの組み合わせにより，1,000倍程度の拡大画像の観察が可能となった。さらに，電子顕微鏡の開発により，数万倍の拡大画像を観察できるが，走査型電子顕微鏡（観察対象に電子線をあて，そこから反射してきた電子から得られる像を観察する）では，立体的な菌体像が観察でき，透過型電子顕微鏡（観察対象に電子線をあて，透過してきた電子線の強弱から観察対象内の電子透過率の空間分布を観察する）では薄切された菌体の断面像を観察することができる。顕微鏡観察は，単純な拡大精度のみならず，さまざまな機能も付加されている。たとえば，蛍光in
situ ハイブリダイゼーション(fluorescence
in situ hybridization : FISH)法では，蛍光色素で標識したＤＮＡオリゴヌクレオチドプローブでハイブリダイスされた固定菌を蛍光顕微鏡を用いることにより，菌体を周囲の菌から区別して選択的に観察することができる。現在では，波長の異なる複数の蛍光色素で標識されたＤＮＡプローブを用いた多重染色FIS日法も確立されている。この方法は，ガラススライドに塗抹固定されたサンプルのみならず，腸管組織の薄切切片を用いて，粘膜上皮や粘液中の腸内細菌の局在を観察するためにも適用可能である。さらに，共焦点レーザー顕微鏡を用いることにより，マクロファージに貪食された乳酸菌（蛍光標識されている）の状態を３次元的に解析することも可能となった。
ルイ・パスツール（Loｕis Pasteur，1822〜1895)はもともとフランスの化学者であったが，ワインの発酵時における腐敗問題の解決において，ワインの発酵や腐敗が酵母や細菌により生じることを示した。この過程の，いわゆる「自然発生説論争」は有名である。パスツールは「外気の塵の混入を防ぐように作られた「白鳥の首フラスコ」という器具（写真卜１）に肉汁を入れてこれを煮沸してから保存すると，この肉汁は腐敗しない］ことを示しか。この結果から，腐敗は外界からの微生物の混入により発生すること，すなわち“生命は生命からのみ生まれる”という説を提唱した。さらに，カイコの病気（微粒子病）の感染源の特定による予防法の確立，牧牛の炭疽病のワクチンによる問題解決や狂犬病のワクチン開発の過程で，多大な功績を挙げた。牛乳中で加熱に抵提歐を示す結核菌を殺菌し，なおかつ牛乳の栄養や昧を損なわない加熱条件として63鴆りO分法(Pasteurization)を確立した。
パスツールとほぼ同時代に，ドイツのロベルト・コッホ(Robert
Koch，1843〜↓910）は，パスツールによる液体培養を基にしか独自の研究を展開した。すなわち，細菌の純粋分離培養法の確立てある。コッホが細菌の純粋分離培養法を開発したいきさつとして，放置されていた半煮えのジャガイモの切れ目に小さな微生物の集落（コロニー）を発見したことが最初と伝えられている。単一種の微生物の増殖の結果，ついには可視的な大きさのコロニーを形成することを発見し，この現象を利用して，現在も使用されているペトリ皿の寒天平板培地を用いた純粋分離培養法を確立した。この分離培養法を用いて，コッホとそのグループにより炭疽菌､結核菌，コレラ菌などさまざまな病原微生物の単離に至った。現在でも，寒天平板培地を用いた分離培養法は臨床医学や微生物に関する研究・開発においてきわめて重要な役割を果たしている。ちなみに，固形培地の基材として当初はゼラチンが用いられていたが，高温融解性や酵素感受性の問題から，寒天を基剤とした培地に改良された。
病原微生物の認識や証明のために，コッホの３原則（４原則ともいかれる）は有名である。すなわち，「特定の微生物が，ある疾病の病原であることを証明するための条件として次の条件を満たさねばならない：@病原と考えられる微生物が，特定の疾病や症状を示す個体からあまねく検出される，Aこの疾病でない個体や他の疾病や症状を示す個体からは，この微生物は検出されない，Bこの疾病を有する個体から分離された病原と考えられる微生物を純粋培養したものを健常な個体に接種することにより，その疾病を発疱さ廿ることができる，Cさらに，Bの条件でこの疾病を発疱した個体から同一の病原微生物が分離される」というものであるoもちろん，例外毋卜のみを宿主とする微生物，生体外で培養することができない微生物など）もあるが，この原則は，生命科学の問題解決の基本的な論理として重要である。
熊本県出身の北里柴三郎(1853〜1931)は，熊本医学所（現・熊本大学医学部）を経て東京大学を卒業し，内務省衛生局に就職した。長期間にわたるドイツのロベルト・コッホのもとでの研究留学期間に細菌学史に残る業績を挙げた。すなわち，破傷風菌の純粋培養法の確立，および破傷風の抗毒素療法の確立，である。破傷風菌は嫌気培養する必要があり，北里はこの過程で「亀の甲シャーレ」と呼ばれている特殊な培養器具を作製し，これに「キップの装置」（希硫酸と亜鉛を混ぜて水素を発生させる）から水素を流すことで，嫌気培養を可能にした（写真1
-2)。 ドイツから帰国した後，↓8斜年の香港におけるペストの大流行の際には，自ら調査団の一員として香港に赴き，きわめて短期間に，患者からペスト菌の分離に成功した。私立伝染病研究所（現・東京大学医科学研究所），私立北里研究所，慶應義塾大学医学部などを創設し，「日本の細菌学の父」と呼ばれている。志賀潔（赤痢菌の発見者），野口英世（梅毒スピロヘータ，黄熱病の研究），秦佐八郎（サルバルサン：梅毒トレポネーマに対する合成抗菌薬を開発）などそうそうたる弟子たちも輩出している。北里の訓言として「終始一貫」が遺されている。
エリー・メチニコフ（白ｅ Metschniko汀，1845〜19汲ﾍロシア出身の大学教員であったが，パリのパスツール研究所に移って研究を行った。「細胞性免疫の発見（1908）」によりノーベル生理学・医学賞を受賞している。すなわち，現在では自然免疫機構の主役となる貪食細胞の発見である。晩年のメチニコフは，大腸に生息する腸内細菌が腸内の腐敗をもたらす，という腸内細菌有害説を唱え，乳酸菌（当時はブルガリア菌）の乳酸発酵に基づく腸内防腐作用に考え方を進め，乳酸発酵産物としてヨーグルトの摂取を奨励した。メチニコフのこの考え方は，プロバイオティクスの概念の確立につながっていく。
「
プロバイオティクス」は文字通り“Probiotics”を日本語表記したもので，Probioticsの語源はギリシャ語で“fo囗if♂を意味する言葉に由来するという。学術的に最初に使用されたのは，1954年のFerdinand
Verginによる報告“Anti-und Probiotica”が最初とされている售この論文では，抗菌薬の腸内細菌に対する障害作用と有用菌の効果と対比している。1965年にLillyとStillwellは，プロバイオティクスを「他の微生物の増殖を促進する微生物」と記述し气さらに1974年，Parkerは「腸内細菌叢のバランスを改善する生物や物質」と説明した5）。現在につながるプロバイオティクスの定義として，1989年にFullerは，「微生物バランスを改善することにより宿主に有用作用を発揮する生きた微生物」と定義し6），この後，10年間ほど，プロバイオティクスの世界的な共通理解に貢献した。
プロバイオティクスの世界的な普及には，学術界のみならず，産業界の貢献が大きい。本邦の代田稔（当時，京都大学医学部）は1930年代にヒト腸内に生きて到達する乳酸桿菌株を樹立し，この菌株を培養してヒトの飲用に適した飲料として一般の消費者に提供することを初めて実施した气この流れが世界中に波及し，一般化した。
プロバイオティクスおよびプレバイオティクス国際科学連盟(International
Scientific Association for Probiotics and
Prebiotics : ISAPP）が，2002年に設立されたｏ日々の食事を通しかプロバイオティクスおよびプレバイオティクスの摂取が世界各国民の健康に寄与する，という仮説の実証のために，アカデミックな活動を行っているが，その構成メンバーとして，TSAPPを主導する世界各国の研究者に加えて，30社ほどのスポンサー企業がこの活動を支えている。ISAPP年次総会では，主要な研究者と各スポンサー企業の研究・開発，および学術・広報の担当者が，プロバイオティクスやプレバイオティクスの学術活動を発展させるための学術報告を議論する。毎回，120名ほどの参加者全員のディスカッションが企画されている。
ISAPPの活動は，随時，ホームページ（ＵＲＬ:
https://isappscience.org/)で確認することができる。
ISAPPの主要メンバーにより，現在最も一般的なプロバイオティクスの定義として，「適切な量を摂取したときに宿主の健康に有効な作用を発揮する生きた微生物」が提唱されている。
腸内細菌叢の解析は，パスツールやコッホの時代からは時代が下るが，病原微生物，特に腸管感染症病原菌の研究に伴なって進んだといえる。腸内細菌の大半は大腸に生息する嫌気陸菌であることから，生育環境中の酸素濃度をきわめて低く保った
嫌気培養装置が必要となる。この点，1933年にEggerthとGagnonが饐腟嫌気性菌の分離培養培地を開発し，以降，偏性嫌気性菌が次々と分離された9)。嫌気性菌の培地には必要な炭素源に加えてさまざまな還元剤が添加され，培養には，水素，窒素および炭酸ガスからなる３種混合ガス (通常は，７％水素，５％二酸化炭素，88％窒素の構成)で置換されており，ほぼ酸素が除去された嫌気培養装置が用いられる(第３章図3−1参照)。また，きわめて多くの菌種が混ざって存在する便のような検体から，特定の種類の細菌のみを選択的に培養するために，さまざまな選択培地が用いられてきた。大腸菌には大腸菌用の，ビフィズス菌にはビフィズス菌用の選択培地が使用される（表1
-1)。このような培養法による腸内細菌叢検索法は，1970年代に確立されたlO）｡大腸菌の選択培地の選択因子は胆汁酸塩であり，ビフィズス菌を選択的に増やすためには，糖朧としてのオリゴ糖やプロピオン酸を添加した培地を用いる。ただし，きわめて多様な種類の微生物が混在している腸内細菌叢の培養法による解析には，10種類にも及ぶ培地と最大５日間の培養時間か必要となるOさらには，各菌群や菌種の腸内生息菌数の範囲が対数的にきわめて広いので，未知なサンプルの培養には想定範囲をカバーするために，１検体あたり複数段階の希釈サンプルを測定する。また，このような培養法でうまく培養できない細菌が数多く存在することがわかっている。したがって，腸内細菌叢の構造を解析するために現在では，後述の分子微生物学的な解析法がもっぱら用いられるようになっている。ただし，各々の菌体の機能解明には，培養法で分離された生きた菌体を用いた解析が大変重要である。特に，現在で乱ＤＮＡ配列が既知でその存在は確認されていても，依然として未培養，末分離の腸内細菌は数多く存在することがわかっている。さらに，同じ菌種であっても，菌株レベルでの機能の差異も多々報告されており，培養法の重要性は依然として揺らぐことはない。
1990年代に至って，微生物の遺伝子を対象とする解析法が確立された。２分裂により細菌が対数的に増殖すると，その遺伝子であるＤＮＡも同時に増幅される。増幅した細菌から核酸を抽出し，この核酸を鋳型として，PCR
(polymerase chain reaction)法により，ＤＮＡの特定の配列のみを増幅させることができるようになった。この特定部位のDNA配列が異なる，という事実を基本として，微生物を識別することができる。すなわち，微生物の「
ＤＮＡ鑑定」といえる。 １個の微生物あたりの増幅されるＤＮＡ配列のコピー数はほぼ決まっており，これをもとに細菌数を定量的に解析できる。特定部位の遺伝子だけではなくて，微生物の遺伝子全体の配列を網羅的に解析することも可能である。微生物の遺伝子を対象とするさまざまな解析方法が開発されている（第３章p.46参照）。微生物は，ドメイン；界一門一綱一目一科一属一種，に
系統分類されるが，続々と解読される微生物の遺伝子情報に基づき，分類が更新されている。生物名として，属（科）名に種名を加えて呼ぶことが一般的であり，大腸菌は，愆ｃ加バ滷佰（属)
coli (種），であり，乳酸桿菌ガセリ菌は､Lactobacillus
(属) gass巳行（種）となる。ヒト腸内に生息する細菌群は，細菌ドメインＨ門と古細菌ドメインの１門であることが知られている呪そのうちで特に頻度が高く検出される細菌の系統分類を図1-1に示した。
このうち，現在の分子微生物学的腸内細菌叢解析法の主流となっている16S
rRNA遺伝子を対象とする網羅的な遺伝子配列解析法(Next-Generati皿Sequencing
； NGS)による大規模な調査が，アメリカ国立衛生研究所(Nationa囗nstitute
of Ｈｅ瓧h ； ＮＩＨ）の主導のもと2008年から2012年にかけて実施された。
Human Microbiome Project 旧ＭＰ）と呼ばれているこの研究では，242人の健常成人男女の腸内細菌叢が調べられた。その結果，腸内細菌叢を構成する細菌の数として，全体で1,000種程度，個人レベルでは100種を超える，という結果が得られている門構成細菌群は主に，ファーミキューテス (Firmicutes)門，バクテロイデーテス門(Bacteroidetes)，アクチブバクテリア (Actinobacteria)門，およびプロテオバクテリア(Proteobacteria)門に属する菌種や古細菌であることが確認された。この第１期ＨＭＰに続く第２期ＨＭＰでは，早産，慢性炎症性腸疾患，糖尿病などの疾患に関与する腸内細菌叢異常に着目した調査研究が実施された．ＨＭＰはヽ現在でも続けられており，その状況をウェブサイト（ht中s://hmpdacc.
org/hmp/outreach/workshops･php)で確認することができる。
本邦においては，服部らの研究結果から，成人の腸内細菌叢構成菌群の構成比率は個人によってさまざまであるが，身体機能に関与する基本的な腸内細菌の機能遺伝子は全被験者ではほぼ共通していることが示されている。さらに，同研究グループにより，日本を含む↓2力国（日本，中国，アメリカ，フランス，オーストリア，スペイン，デンマーク，スウェーデン，ロシア，ベネズエラ，ペルー，マラウィ）のヒト腸内細菌叢が調べられ，@腸内細菌叢の菌種組成は国ごとに異なる，A同一国の被験者開の腸内細菌叢の類似性は，異国被験者間の類似性よりも大きいことが示された。同研究では，日本人の腸内細菌叢の特徴として，@最優勢嫌気性菌群のビフィズス菌やブラウティア(Blautia)属の比率が高い，A腸内細菌による炭水化物，アミノ酸およびビタミンなどを代謝する機能遺伝子が豊富である一方で，エネルギー代謝，細胞の運動哇や複製・修復にかかおる遺伝子が少ない，ことなどが明らかにされている。
定量的ＰＣＲ法（qＰＣＲ）においては，菌体から抽出された総ＤＮＡ画分を鋳型としてあらかじめ用意しておいた標的遺伝子（細菌のリボソーム遺伝子が一般的である）の特異配列に対するオリゴＤＮＡ対（プライマー）およびＤＮＡポリメラーゼを用いて増幅させる。解析対象微生物群（さまざまな分類学レベル：目，抖，襴，種など）のそれぞれに設定された標準菌株の一定菌数から抽出したＤＮＡを段階希釈したものについてＰＣＲ反応を行い，設定した闘値のＤＮＡ量に達するまでのＰＣＲ増幅回数（Ｃ回直）を縦軸に，標準菌株の細菌数を横軸にとると，その関係は直線関係となり，これを標準曲線とする。調べようとする菌の数が未知な検体から抽出されたＤＮＡ試料を対象として，当該菌群（さまざまな分類学レベル）を特異的に増幅させるプライマー配列を用いてＰＣＲを実施して，あらかじめ，便宜的に設定しておいた闊値のＤＮＡ量に達するまでの増幅回数を求め，これを標準曲線にあてはめることにより，未知試料中の該菌数を求めることができる（図卜２）。
細菌は，各リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）遺伝子に対応する数子から数万ものrRNA分子を内包し，そのサイズによって，5S，16S，および23Sに分けられる。各リボソーム分子と同数が菌体に存在する。これに対して，rRNA遺伝子@ＮＡ）はたかがか十数コピーが染色体上に局在するのみである。そこで，筆者らはrRNA自身を標的とした定量的解析により，標的分子が多い分，解析感度が上昇すると考え，腸内細菌叢構成菌の定量的解析にRT-qPCR
(reverse transcription : 逆転写）法を採用した。この方法では，菌体から抽出されたＲＮＡ画分について，測定対象とするrRNAに逆転写酵素（ＲＮＡ⇒DNAの転写を司る酵素）を作用させてｃ
ＤＮＡに変換する。次いで，このｃ DNA に対して定量的ＰＣＲ反応を行う。ＲＴ-qＰＣＲの測定感度はqPCR法に比べて，↓00〜1,000ｲ音高いことが示されている16）。死菌体に残存するＤＮＡをも測定してしまう可能性のあるＰＣＲ法に比べて，rＲＮＡ自体は生菌状態をよく反映していることから，これを対象とするRT-qPCR法が腸内の生菌を定量するために好適な手法であるともいえる。
ヒト腸内細菌叢のＲＴ-qＰＣＲ法による解析結果が報告されている。その結果，出生直後から３歳に至るまでに腸内細菌叢の構成が大きく変化すること，３歳以降はほぼ成人と同様の安定化した腸内細菌叢となることが示された。一方で，高齢化に伴い，ビフィズス菌数が減じ，乳酸桿菌や腸内細菌科菌数が増加する，といった傾向も明らかとなっている （図1-3)。さらに，腸内細菌叢構成菌群の菌数（対数値）の多少をヒストグラムとしてみると，プレボテラ菌(Prevotella)を除いて，およそ正規分布することが示された（図1
-4)。この結果から，腸内生息菌数に各菌群独特の標準値があることが示唆される。すなわち，健常レベルを示唆する標準値が腸内細菌叢の各菌群にのそれぞれについて設定し得ることになる。
Prevotellaのみは，例外的に菌数が２極分布する傾向が示された。既報の網羅的解析の結果から，腸内細菌叢のタイプすなわち［
エンテロタイプ“enterotyp♂］の概念が提唱されており，Bacteroidesの比率が高い“Bacteroides”タイプとPrevotellaの比率が高い“Prevotella”タイプに分けられることが報告されている。上述のＲＴ-ＰＣＲ解析結果は，日本人においてもPrevotella菌群の多少の観点から異なるエ
ンテロタイプに分かれることが示唆される。
哺乳類では，動物種ごとにさまざまな消化管構造をとるが，腸内細菌叢を構成する細菌群の門レベルの構成は同様であることが刧られている。マウスは，免疫学や生体防御の研究の貴重な実験モデルに利用されてきた。特に，↓940年代の先駆的研究者らによる無菌動物飼育法の開発は，現在まで腸内細菌の役割を解明するために多大な貢献をしている18)19)。通常の環境では腸内が無菌ということはあり得ないが，無菌動物と遺伝的に同一と考えられる同系の通常マウスにおけるさまざまな表現形質を比較する方法は一般的である。さらに，無菌動物に，調べたい微生物（群）を移入することで，目的とする表現系がどのように変化するかを調べる方法（ノトバイオートモデル）は現在，きわめて一般的となっている。たとえば，2006年にNature誌に報告された，肥満マウスの腸内細菌群をやせ型無菌マウスに移植することで，肥満形質が導入されることを示しか報告かおる20）。他方で，アフリカ・マラウイのクワシオルコル(Kwashiorkor)症候群（栄養失調）の小児の便を無菌マウスに移植して貧栄養食で飼育すると体重が減少するが，症状を呈さない小児の便を移植されたマウスを貧栄養食で飼育しても体重は減少しない，ことも報告されている≒さらに，本田らのグループでは，ヒトの常在性の嫌気性菌群を無菌マウスに移植する，という実験系で，免疫能を規定する菌群の絞り込みを行っている。すなわち，健常成人の新鮮便の懸濁液をクロロフォルム処理してよく洗浄し，無菌マウスに移植する，という実験系である。クロロフォルム処理によりほとんどの腸内細菌は死滅するが，ごく一部のクロロフォルム耐歐の芽胞形成菌が移植されたマウスの腸内に定着する。移植されたマウスの免疫能（制御性丁細胞の比率など）を指標として，↓7種の嫌気性菌株が選抜された。この17菌株を移植されたノトバイオートマウスでは，実験的な下痢捏や腸炎に対して抵抗性が高められていた气さらに最近では，上記と同じ方法で，ノトバイオートマウスの抗腫齎腟のエフェクターＴ細胞の比率を指標として，これを高めるような，11種からなるヒト常在性菌のが選抜された。
腸内細菌に特徴的な代謝が行われており，我々の健康に大きな影響を及ぼしていることが明らかにされてきた。特に，腐敗産物（アンモニア，硫化水素，アミン，フェノール，インドールなど），細菌毒素，および発がん物質（ニトロソ化合物，エポキシド体など）の産生や，胆汁酸代謝（一次胆汁酸から二次胆汁酸への変換，抱合胆汁酸の脱抱合など）などが過度になると生体に障害を与える。一方で，酢酸，プロピオン酸，および酪酸などの短鎖脂肪酸を含む有機酸の産生やビタミン（たとえばビフィズス菌ではＢ２，b6>
b12，Ｃ，葉酸など）の産生は，我々の生理の恆常註維持に重要と考えられている。
植物由来の生理活陸物質の多くが配糖体として存在するが，その代謝に腸内細菌が関与することも刧られてきた。一般的に，配糖体が体内に吸収されるため配糖体から糖が外されてアグリコンに変換されることが重要と考えられている24）。たとえば，大豆に多く含まれているイソフラボンは，骨粗しょう症や乳がんの予防作用を発揮することが報告されているが，大豆中のイソフラボンは配糖体として存在しており，そのままでは体内に吸収されない。腸内細菌のグリコシダーゼによって糖が外れ，アグリコンに変換されて体内に吸収される。さらに，大豆イソフラボン配糖体は腸内の幅広い菌属，菌種によってアグリコン化されることや，各菌の代謝酵素活性に大きな差がないことが報告されている气筆者らは，ヒト便の試験管内培養系に大豆イソフラボンを加えて一定時間培養した後のイソフラボン代謝産物を同定・定量したところ，便の提供者により，代謝される段階が異なることを見出した。すなわち，@全く配糖体のまま代謝されない，Aアグリコンの段階まで代謝される，Bアグリコンからさらに代謝されてエコールなどが産生される，といった差異である26）。この結果を基に，エコール産生か認められた被験者便から，エコール産生能を有する嫌気性グラム陽性菌を分離し，大豆イソフラボンから複数の酵素反応を経てエコールが産生されることも明らかとなっている。興味深いことに，エコール産生菌は必ずしもすべてのヒトから分離されるわけではない。
さまざまな薬物が腸内細菌による代謝を受けることも明らかにされてきた。たとえば，1930年代，最初に合成されたサルファ剤であるプロントジルは腸内細菌の代謝（アソ基の還元）を受けて活性化体であるスルファニルアミドに変換される門 他方で，Actinobacteria門に属するグラム陽性嫌気性菌であるEggerthella
lentaは，ジゴキシン（強心配糖体）をジヒドロジゴキシンに還元することで，その作用を阻害する29）。また，強力な抗がん剤であるイリノテカンの代謝過程で，その活性体が肝臓でグルクロン酸抱合を受けて，胆汁とともに腸管に排泄されるが，腸内細菌のβ−グルクロニダーゼにより脱抱合を受けて再び活性型に戻ることが知られている（図1一卜）30）。最近，Zimmermannらは，ヒトの腸内細菌群を代表する68種の76菌株について，試験管内で271種類の医薬品の代謝能力を調べたところ，176種類の医薬品が少なくとも１つの細菌株に代謝され，また，試験した細菌株は複数（11〜95種類）の医薬品を代謝した，ことを報告している28）。この結果をもとに，多様な薬剤代謝能を有する菌種である，Bacteroides
thetが酊ａ-micronの遺伝子を大腸菌にクローニングし，5↓､000株にも及ぶ形質転換体の薬剤代謝能を調べることにより，薬剤代謝酵素遺伝子を同定しか。さらに彼らは，細菌出来の酵素遺伝子，代謝される薬剤，および代謝産物の相互関係も導き出している。
複雑多様な腸内細菌叢が，個体差はあるものの，共通する微生物生態系を自律形成して維持していることが刧られており，そのメカニズムの解明の研究も進んでいる。たとえば，食べ物などを通じて周囲の環境から腸内に侵入するさまざまな微生物がむやみに腸内に定着するのを防ぐシステムとしていわゆる“colonization
resistance （コロナイゼーションレジスタンス尸という概念が提唱されてきた。
コロナイゼーションレジスタンスは，van der Ｗａ襾により1970年代に唱えらだ概念である30）。あらかじめマウスに抗菌性物質を与えておくと，そのあとに外から与えた大腸菌などが顕著に腸内定着しやすくなる，という実験結果に基づいており，「腸内細菌叢が自律的にその複雑な微生物生態系を維持するシステム」と理解される。栄養の不良や偏り，高齢化，感染，医療的措置などさまざまな因子が腸内細菌叢の惱常院を乱すこと(dysbiosis
；
ディスバイオーシスと呼んでいる）が明らかとなっており，結果として下痢や便秘などのさまざまな症状や疾患を誘導する。通常は，このようなdysbiosisは腸内細菌叢の持つ復元力(resilience
； レジリェンス）により，通常の腸内細菌叢構造に戻されることも一般的な考え方となっている。
紀元前４世紀に中国で急性食中毒患者に対して健康な人間の便を使用したという記録が残っている。また，欧米では1958年にEisemanらがClostridium崕/ｱidle
(現在はClostriぷoides直印ｃ加に変更されている）感染性腸炎（ＣＤＩ）に対して便微生物移植 圧ecal
microbiota tr飢sp1こnt ； ＦＭＴ）を行い症状の改善を認めたことを初めて報告した≒その後，広く認められるような学術報告はされていなかったが，2013年にオランダのグループが，ＦＭＴのＣＤＩに対する臨床的な有効性を示したことがきっかけとなって，ＦＭＴの注目度が一挙に高まった气便微生物移植は，ＣＤＩのみならず慢性炎症性腸疾患などさまざまな疾患に対する有効性が検討されている32個。一般的な便微生物移植の方法を図に示した。
共生とは「生存環境を共有する異種生物間の持続的な密接な関係」と理解される。我々の腸内に共生するI隍嫌気性菌を主体とする腸内細菌叢微生物群の構造および機能の理解が進んでいる。モデル勍物の貢献も大きい。発酵食品に起源するプロバイオティクスは，今や世界の食生活に定着している。便微生物移植の有効性が示されているが，コロナイゼーションレジスタンスの解明に基づく腸内細菌叢の制御法の確立は今後の研究課題である。