京都府立医科大学消化器内科では早期食道がんに対する内視鏡治療や進行食道がんに対する集学的な治療を数多く実施しています．食道がんの原因としてはアルゴールの影響が最も大きく，日本人をけじめとするモンゴル系の人が食道がんに高頻度に罹患するのは，アルコールを代謝する酵素の遺伝子に多型が存在し，酵素の洽歐が弱いタイプではアルコールの中間代謝物であるアルデヒド濃度が高くなり，それが発がんにかかわるためということがわかってきました．
アルコールはアルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）の作用で
アセトアルデヒドに変わり，アルデヒド脱水素酵素（ＡＬＤＨ）の作用で
酢酸に変わります。これらの酵素の働き（活性）には遺伝で決まった強弱があります。
アルコールとアセトアルデヒドの発がん性は明らかで，この二つの分解酵素の働きが弱い人が飲酒家になると，口腔・咽頭・食道の発がんリスクが特に高くなります．口腔・咽頭・食道のがんは一人に複数発生する傾向がありますが，飲酒と喫煙とは相乗的に多発がんの危険性を高め，特にＡＬＤＨ２の働きが弱い人には多発がんが多くみられます．
発がんには，飲酒によるアルコールの量が影響しますが，アルコールを代謝する酵素の活性を決めている遺伝ｆがより影響するのです．早期食道がんで内視鏡治療を受けた人は，発がんのリスクが高い食道粘膜が残っているわけですから，術後の再発予防に最も重要なことは禁酒です．
ところが，最近おかしなことに気づいています．全くお酒を飲まない女歐の食道がんも意外に多いのです．ここに細菌叢の関与が指摘されています．
最もあやしい細菌は，口腔由来の細菌ではないかと考えられ，研究が進んでいます．食事由来のアルコール，細菌の産生したアルコールにより局所的にアルフール濃度が上昇する可能性もありますが，さらにアルデヒドを産生するような細菌がかかわっている可能性が指摘され，その産生け食事の影響も受けているようです（圜匂．実際に，食道がん患者さんの呼気中アルデヒド濃度を測定した結果では，術前にはその濃度は高いのですが，手術後以外に口腔ヶアに上っても低下することが報告されています。
少なくとも口腔内細菌であるレンサ球菌やナイセリアは，エタノールやグルコースを利用してアセトアルデヒドを産生し，奸気性かつ弱アルカリから中性ＰＨの環境下で産生か増加することも報告されています几 囗腔内がん，食道がんへの関与に関する詳細は解明されていません．もう少し研究が必要な領域です．
もう一つあやしい細菌がいます．これも口腔由来の細菌です．愛知県がんセンターでは歯の本数とがんとの関連を長年研究してきました．その結果，歯の本数が少ない大ほどがんの罹患率が高く，特に食道がん，頭頸部がんではリスクが高いことが報告されています九回２は歯数21本以上ある大と比べた食道がん，頭頸部がんのリスクを示していますが，歯がＯ本の大は食道がんリスク4.43倍，頭頸部がんリスクが2.98倍にもなることを示すデータです．歯の本数が減る理由は歯周病菌が原因の炎症であるため，この細菌が食道がんに関係する可能性が考えられます．
熊本大学の馬場秀夫博士らのチームは，歯周病の原因菌の一つFusobacterium属細菌が食道がんの進展に関与することを突き止めています町手術した食道がん患者のがん組織を調べたところ，食道がん患者は325人のうち74人，約２割の症例で二の菌が存在し，菌が検出された患者は，非検出の患者に比べて手術後の生存期間が有意に短いことがわかりました．于術後の生存期間を比較すると，食道がんによって死亡していない人の割合“がん特異的生存率"を算出した結果，Fusobacteriu田属細菌陰性患者の５年生存率が75％だったのに対し，陬歐患者の５年生存率は59％と予後が悪いことが報告されました.
16S rRNA メタゲノム解析により食道扇平上皮がん5)だけでなく海外に多い腺がん6)と細菌叢に関する報告も増加してきていますが，依然十分なエビデンスがないのが現状です．しかし，歯周病菌は他の多くの疾患との関連が指摘されていますので，今後，そのケアは重要となっていくと考えます．
胃がんの95％はピロリ菌印池Ｏ加砲り夕叭）が原因であり，その慢歐感染の結果として胃がんが発生することが科学的に証明書れました．これまで多くの日本人を苦しめてきた胃がんの原囚がわかったことにより，その刊防・検診対策も大きく変化しています。
日本では2013年よりすべてのピロリ菌感染胃炎に対して抗菌薬を使用した除菌療法が保険診療として認められています．さらに，より若い世代での除菌療法を実施し，胃がん予防につなげるために，京都府では高校生に対するピロリ菌感染スクリーニングを無料で実施しており,
2021年も10,000人を超える受診を予定しています．尿中抗ピロリ菌抗体でスクリーニングし，便中ピロリ菌抗原で確認し，除菌療法を実施しています．この詳細は『胃がんの原因はピロリ菌です』（大垣書店）に書かせていただきました．ぜひ，参考にしていただき，全国で実施していただきたいと思います．
ピロリ菌に対する除菌療法の効果は高く，最近では98％の成功率になっています．しかし，残念ながら成人の胃がんは除菌療法だけでは予防は完全でないことも明らかになってきました．
図４に示すように，ピロリ菌を除菌治療で退治して仏胃粘膜細胞は正常になることはなく，胃がんが発症するリスクがあります．除菌後５年，↓O年経過した後に胃がんが見つかることが稀ならずあります气幸いにも見つかっている胃がんは早期胃がんがほとんどで，内視鏡治療により完全に切除されます．ピロリ菌除菌後にも１〜２年ごとの内視鏡検診はきわめて重要です．
画像強調内視鏡，特にlinked color imaging
（ＬＣＩ）はピロリ菌感染粘膜の診断における有府哇から開発されたものですが8･
9），除菌後の胃がん診断における有層哇も確立されつつあります」气早期胃がん内視鏡治療後の胃で，他の部位に新たな胃がんが見つかる頻度は年率３％とも報告されており，その発がんメカニズム解明と何らかのがん予防治療介入が模索されています．
・胃ＭＡＭと○腔内ＭＡＭは類似している
これまでの研究により胃のMAM (粘膜関連細菌叢）と口腔内ＭＡＭが類似することが明らかとなり，口腔内ＭＡＭ解析により胃がんの早期診断を試みる成果も報告されています.
Cokerらは慢歐胃炎と胃がんの生検材料を用いた16S
rRNAメタゲノム解析を実施し，胃がんＭＡＭで増減する細菌叢を探索した結果,
Pep-陌討肥戸叱叱ｃ心･Parv加りｍ叩略･缸肥戸ococcus･Dialister･
Slackiaの５種の口腔内細菌による冐がんの存在診断が高確率で可能であることを報告しました（ＡＵＣ＝0.8193)叫 きわめて注目された結果でしたが，少なくとも当施設の胃ＭＡＭ解析データに当てはめた結果は満足できるものではありませんでした．今後，日本人を対象とした検討が必要と考えます.
Sungらは，ピロリ菌除菌後の胃粘膜萎縮と腸上皮化生の進展に関連する胃ＭＡＭ解析の結果を報告しています1几彼らは生検組織を用いて16S
rRNA V4シーケンスを行い，除菌前と除菌１年後の胃ＭＡＭを比較し，除菌後変化だけでなく，炎症，萎縮，腸上皮化生の進展と相関する細菌属,
OTU (operational taxonomic ｕnit）を明らかにしました．この結果で仏除菌１年後の粘膜において萎縮や腸上皮化生の進展に相関する細菌属の多くは口腔内細菌叢であり，これまでの報告と一致するものでした．轍５は胃ＭＡＭをピロリ菌未感染者とピロリ菌除菌治療後で比較したものです．両者は比較的類似していて,
Veillonella, Strep一詒ｏにus, Fus砧ａ心古田などの口腔内細菌由来と考えられる細菌が多数存在していることがわかりました。
・胃ＭＡＭの変化と発がんのしくみ
胃ＭＡＭの変化がどのようにして発がんに結びつくかに関しての研究は十分ではありません.
Cokerらは，胃がん症例で増加する細菌叢をKEGG
Orthologyに基づく機能分類で検討した結果，増加する細菌叢は，硝酸，亜硝酸還元作用のある菌であることを見出しましたい．細菌の硝酸還元より生じるニトロソアミンは，古くはCorreaにより提唱された発がん因子であり鵈 ピロリ菌感染実験においても胃の発がんを促進することが報告されています14･
15)
さらに塩分の摂取にも気をつける必要がありそうです．これまで塩分摂取と細菌叢に関する研究はあまり行われていませんでしたが，塩分の摂取がThl7サイトカイン応答などの炎症に関与することが明らかにされてきています。
除菌療法後に発生するがん予防のためには，胃内細菌叢，食事因子，環境因子を含めた統合的な解析が必須であると考えています．
2012年，大腸がん組織と背景粘膜組織のＤＮＡとＲＮＡの網羅的解析の結果，Fusobacterium
nucleatum (F. nucleatum)ががん組織に増加していることが発見されました17･
18). F. nuふａ圸ｍは歯周病菌としては知られていましたが，ヒト糞便細菌叢においては目立つ存在ではなく，これまであまり注目されてきませんでした．この報告以降，大腸発がんにおける役割が解明されつつあります．最近実施した日本人277人を対象にした16S
rRNA メタゲノム解析の結果では，糞便中のＦ.皿心ａ圸ｍの検出率には性差があり，女性ではほとんど検出されないのに対し，30〜60代男性では比較的高頻度に検出されています。
本邦においても札幌医科大学のグループがパラフィン固定標本を用いた大腸腫蕩のF.
nucleatum発現解析法を確立し，その結果を報告しています20).
511例の大腸がん症例の解析の結果, 286例(56
%)がＥｎふatum陽性, 225例(44%)が陰性でした（図6).
F.n『臨圸ｍ陽性を高発現群と低発現群に分け，臨床的な解析を進めたところ，前がん病変（腺縢lｔの病変）においても約30％にF.
nuclea-仙ｍが認められましたが，大腸がんと比較すると低発現群がほとんどでした．大腸の部位別でも左側に比較して右側での陽性率が高くなりました。
Komiyaらは大腸がん組織に検出されるnucleatumの由来が口腔内に由来することを明らかにしています獸彼らは大腸がん患者14人を対象に，内視鏡により採取した大腸がん組織と唾液検体をF.
nucleatum選択培地で培養し，８人に大腸がん組織と唾液の両方からＥ
ｎｃ/・朏ｍが検出されることを報告しています．さらに，そのF.
nucleatumを対象に菌株を識別できるＰＣＲ法で解析を行い，８人中６人において大腸がん組織と唾液の両方から同一の菌株が検出されることを明らかにしました．この結果は，大腸がん組織から検出されたF.
nucleatumが口腔内に由来することを強く示唆するもので，治療法だけでなく，予防法，リスク評価などにもっながる重要な知見と考えます．
大腸がんと腸内細菌に関する臨床研究は急速に進歩しています． 大阪大学谷内田真一博士らのグループは，大腸内視鏡検査を受けた多発腺腫性ポリープや大腸がん患者616人を対象に，凍結便を収集し，メタゲノム解析やメタボローム解析を実施しました气その結果，第一に，粘膜内がんの病期から増加し，病気の進行とともに上昇する細菌として,
F. nucleatum, Peptostrepto・ccus stomatisが見つかりました气第二に，多発ポリープや粘膜内がんの病期でのみ上昇している細菌として，ル叩obium
parvulum, Actinomyces odontoり,廈Ｅが特定されました．これらの細菌は大腸がんの発症初期に関連していることが示唆されました．第三に，善玉菌であるBifidobacterium属の細菌群は粘膜内がんの病期で減少し，酪酸産生菌として知られるLachnospira
multiparaやEubacterium eligensは粘膜がんの病期から進行判錨がんに至るまで減少していました．さらに同グループは，メタボローム解析により腸内細菌の代謝物を分析し，多発ポリープでの二次胆汁酸の増加，粘膜内がんでのイソロイシンなどアミノ酸の増加，進行大腸がんでの分岐鎖脂肪酸であるイソ吉草酸の増加を明らかにしました．
大腸がん発疱に関連する腸内細菌叢，腸内環境が明らかになったことにより，今後は食事などの生活習慣改善による犬腸がん予防など先制医療への展開も期待されます．
海外で行われた研究で，大腸がん症例の腸内細菌叢，腸内環境の異常において食事の影響が強いことが明らかになりつつあります．詳細な食事調査を実施し，sulfur
(硫黄）代謝細菌の関与，特に硫酸還元菌により生成される硫化水素の遺伝子毒性が注目されています25,
26)硫黄の由来としては食事成分があり，加工食品，ダイエット飲料などが大腸がんリスクを上げることが指摘されていますが，それ以外に，抱合型胆汁酸に含まれるタウリンの脱抱合反応を受けて腸管内で増加するヶ−スも考えられています．
一般的に硫化水素が産生されるためには，硫酸イオン(so42⊃が高濃度で存在し，炭素源となる有機物と，嫌気性環境かつ水の存在下で，硫酸還元菌が必要です（大腸内環境と類似しているのです）．硫酸還元菌の主なものは，タウリンを基質とするBilophila
wadsworthia,システインを利用するＥｎぶatum,
Desulfo-ｙ治洵などが知られています．
米国における大腸がん罹患率は，アフリカ系アメリカ大が最も高頻度で，非ヒスパニック系白人との間には有意な差が報告されています．この両群を比較することにより大腸がんにつながる腸内細菌叢を探索できる可能性があります．最近Yaziciらは，両群に対する16S
rDNA Ｖ４ シーケンスを実施し，大腸発がんに関連する硫酸還元菌のグループを報告しています27）.なかでも捌/叩hila
waゐwarthia,枷ｒａ回加bacter spp.がアフリカ系アメリカ人の糞便中で増力日していることが特徴的で，栄養調査データとの相関から高脂肪高蛋白食（肉食）との関連が見出されています．これまでの情報を考慮すると，タウリン抱合二次胆汁酸を基質として召il叩昂la
wadsworthiaが硫化水素を産生する可能性が高いと考えられます。
これまで日本人の腸内細菌叢解析のデータでは，これら硫酸還元菌は比較的少ないことが報告されていますが，急速な食生活の変化による硫酸還元菌の増加が大腸がん増加と関連している可能性もあります．大腸がんの発生における細菌の関与は，胃がんにおけるピロリ菌の関与のように単純な経路ではなく，特定の食事因子，硫黄代謝細菌などが複雑に関与し，さらには宿主の遺伝子素因も影響し，遺伝子毒性物質が増加することからはじまるようです．
Mehtaらは食物繊維の豊富な食事が大腸がんリスクを低下させる機序にF.
nu-cleatumが関与することを報告しています廁．彼らは,
137,217人の食生活を30年程度追跡し，発症した］,019例の大腸がんとの関連を調査しました．その結果，全粒穀物や食物繊維の豊富な健康的な食事(prudent
diet)をしていた大ではＦ.nucleatum陽性の大腸がんのリスクが低下していましたが,
F. nucleatum陰|生大腸がんのリスクは低下しませんでした．長期的な食生活と大腸がん組織内のF.nu一cleatum菌との関連性を示す研究です．
さらに，“炎症性食品”といった考えが欧米で普及しつつあります．さまざまな食事炎症性スコアが提案されていますが，炎症性スコアの高い食事が大腸がんリスクと相関することが明らかにされつつあります３･
30）.前向きコホート研究のメタ解析では，食事炎症性スコアと直腸がんには関連がなく，結腸がんと正の相関が示されています「RR
= 1.20, 95% CI:1」］.〜1.30)。
このリスクは宿主の遺伝子多型の影響も受け，特にIL-17F遺伝子多型の影響も報告されています獸食生活の炎症度の把握にはEDIP
(empirical dietary in-flammatory Pattｅｒｎ）という尺度も注目されており售表１に示すEDIPスコアを上げる９種の食品とEDIPを下げる９種の食品から計算されます。
Tabungらの12万人超の26年間にわたる研究では,
EDIPスコアが最高のグループは最低のグループに比べて大腸がんのリスクが32％増加しています獸EDIPスコアと大腸がんの関連は，飲酒習慣のない男性や肥満の男性に顕著で，さらにF.
nucl四切ｍ陽性大腸がんのなかでも近位（右側）大腸がんでリスクが高くなることなども明らかにされています尚．
二次胆汁酸は発がん促進物質として基礎研究がされてきましたが，便中二次胆汁酸（ＤＣＡ）と大腸腺腫，大腸がんに関するメタ解析の結果では，優位な相関関係は見つかっていません．一方で血中の胆汁酸測定については，興味あるデータが集積されつつあります.
Murakamiらは大腸Ｃ阮加丿沁ｍサブクラスターχIVジ4の低下によるディスバイオーシスと二次胆汁酸生成のマーカーである血清ＤＣＡ／ＤＣＡ＋ＣＡ比の間に正の相関があることを報告しています脆 さらに，京都府立医科大学では,
LC-MS/MS法による血清胆汁酸プロファイルと大腸がん，大腸腺朦診断における意義を見出す研究を進めています．健常群，大腸腺朦群，大腸がんにおいて血清総胆汁酸濃度，二次胆汁酸濃度（ＤＣＡ，ＬＣＡ）に有意な差を認めませんでしたが，多次元尺度法による判別分析解析では，二次元主成分分析において，健常人，大腸朦朦，大腸がんが明瞭に区別されました．
最近行われた前向き研究では，二次胆汁酸のなかでも抱合型が大腸がんのリスク因子となっていることも報告されています獸大腸がんと胆汁酸に関するかかわりは，質量分析計による定量的胆汁酸分析の結果，新しい時代を迎えています．
大腸菌が0157菌に変異しベロ毒素を産生するように，コリバクチッという物質をつくる興味深い大腸菌が見つかっています獸現在，京都府立医科大学では，（株）ヘルスケアシステムズと共同で大腸発がんに関与するコリハウテン産生大腸菌の臨床研究を実施しています．大腸菌のなかにコリバクチンを産生する遺伝子φ舩）をもった大腸菌が存在し，コリバクチンは遺伝子毒性物質とされています．静岡県立大学の渡辺賢二博士は，このコリバクチンを特異的に検出する蛍光ブローブを開発しました（図８）几われわれはこの蛍光プローブにより，コリバクチン産生大腸菌を検出するキットの臨床的有毋歐に関する研究を進めています．検診で使用されている便潜血反応に変わるような大腸がん特異的な検査キットをめざしています．ご期待ください．
肥満は肝がんを含む書まざまながんの発症リスク因子として知られていましたが，そのメカニズムについてはこれまでよくわかっていませんでした．ウイルス性肝炎による発がんが減少するなかで，非アルコール性脂肪肝疾患(nonalcoholicfatty
livei二山sease : NAFLD) *5による発がん予防は重要な臨床的課題です（第２章2J
pl57参照）.
Ponzianiらは健常者，肝細胞がん（ＨＣＣ）非合併NAFLD,
HCC合併NAFLDの三群間の横断的比較試験で，腸内細菌叢と血清炎症性サイトカイン，腸管透過性などを比較しました（図９）獸その結果は，腸内細菌のディスバイオーシスに伴テ炎症が，腸肝相関を介して肝発がんに関与する可能性を示唆するものと考えられます．
マウスを用いた実験により，肥満になると二次胆汁酸を産生する腸内細菌が増加し，体内の二次胆汁酸の量が増え，これにより肝臓の肝星細胞が細胞老化を起こすこと，さらに，細胞老化を起こした肝星細胞は，発がん促進作用を有する炎症性サイトカインを含か細胞老化関連分泌囚子（SASP因子）を分泌することで，周囲に存在する肝細胞のがん化を促進することが明らかにされました。
肝発がんに対しては高脂肪食か促進因子となります執腸内細菌叢の解析の結果，普通食群ではほとんど観察されないＣ沁削丿函ｍクラスターXIあるいはクラスターXI
Vaに分類される菌（グラム陽性菌）が高脂肪食群では増加します．そこで，グラム陽性細菌だけを特異的に除去する抗菌薬であるバンコマイシンを肥満したマウスに投与したところ，肥満による肝がんの形成や，肝星細胞の細胞老化，細胞老化関連分泌現象の誘導が著しく低下しました．
また，肥満による肝がんの促進物質を同定するため，普通食を摂取させたマウスと高脂肪食を摂取させたマウスの血清を用いてメタボローム解析を行ったところ，二次胆汁酸の一一つであるデオキシコール酸（ＤＣＡ）が，肥満したマウスの血中において数倍も増加していました．この胆汁酸代謝に重要な役割を果たすＣ阮-斤丿ium
sordellii40>やＣ阮加･晶im scindenい1）は，高脂肪食を摂取させたマウスにおいて増加していたＣ出回汕冊,クラスターXIあるいはクラスターＸＩＶ乱こ属する繝伺です．
これらの結果から，肥満により増加した腸内訌菌の代謝産物（ＤＣＡ）が腸肝循環を介して肝臓に運ばれ，肝星細胞において細胞老化および細胞老化関連分泌現象を誘導することにより肝がん発症を促進していることが明らかになったわけです．これらの知見は，大谷直子博士（現・大阪介立大学）や原英二博士（現・大阪大学）らの共同研究によって発見されました．
全がん種のかがでも膵がん患者は最も予後不良であり，その対策が遅れています．膵がんの５年生存率は10％弱であり，谷去!Ｏ年間で大きな変化はありません．早期発見が最も難しいがんといえます．
米カリフォルニア大学Farrell博上らが，隕塒陸膵がん患者10人と健常者10人の口腔内牡菌を比較したところ，膵がん患者には，健常者の囗腔内にはみられない3］種の細菌がみられると同時に，健常者にみられた25種の細菌が欠如していました几 さらに膵がん患者28人厂慢性腸炎患者27人，健常者28人を比較したところ，健常者の口腔内にはＮ臨ｙ加山网訛ａおよび訃俚tococcus
mitisの２種の細菌が高い確率で認められ，この２種の値を調べることにより，４分の３を超える確率（80％）で，がん患者と健常者を区別できることが明らかになりました．膵がん患者では，逆にGranulicc立面ａぷＥｏｓが多く検出されています．
この報告以降，膵がんを対象にした腸内鼾菌研究もはじまっています．
・
膵がんの赧訥籍函叢
Ｒｅｎらはし于術前膵がん85例（膵頭部がん54例，膵体尾部がん31例）と健常者57人の腸内細菌の16S
rRNA シーケンス解析を実施し，健常者に比較して膵がん症例における，バクテロイデス門の増加，ファーミキューテス門とプロテオバクテリア門の減少を明らかにしましたや.S加声ococcus属は膵体尾部がんに比較して膵頭部がんで増加し，ステージＩに比較してステージＨで増加していました．
・
膵がんの腫瘍内細面叢
2018年，無菌と考えられてきた膵臓に細菌叢の存在が確認されました．特に膵がん患者の腫瘍組織は細菌量が多く活発で，免疫機能を抑制することでがんの増殖と進展を促進していることが明らかになっています．
テキサス大学ＭＤアンダーソンがんセンターのグループは，膵がんの術後の生存期間が腫蕩内の細菌叢と相関することを明らかにしています獸その結果，術後長期生存群と生存が短かった群の組織内細菌叢は明確に区別することができ，術後長期生存群では細菌の多桧壯が高いことがわかりました．またそれぞれの群に特徴的な16S
rRNA解析から特定書れる菌の種類により，生存期開か推定できることも明らかになりました．さらに，これらの細菌叢の占有率の違いと並行して，明らかに腫蕩に対するキラーＴ細胞の組織内濃度は上昇しており，がんに対する免疫反応が細菌叢に影響されていることが解明されつつあります．
・
膵がん組織内に腸内細菌叢が移行する
膵がん組織の細菌叢の由来を調べるため，便の細菌叢と比べると，がん組織内の細菌叢の25％は腸内細菌叢由来である二とが確認書れました．そこで，マウスにヒト腸内細菌叢を移植したあと，膵臓にがんを移植する実験を行い，腸内細菌叢ががん組織へ移行するか調べたところ，移植したヒトの腸内細菌叢ががん組織で見つかりました．さらに長期生存例の腸内細菌叢を移植されたマウスで最も強く腫蕩の増殖が抑えられ,
CD8陽性キラーＴ細胞の浸潤が強く認められることが明らかになりました．
以上の結果は膵がんの組織内には，腸内細菌叢を中心に細菌叢が侵入しており，この細菌叢が多様で特定の菌が存在する場合，がん免疫反応を高め，長期生存を可能にすることを示しています．膵臓がんを克服した患者さんの腸内細菌を移植することが，膵がんに対する集学的治療の一つとなるかもしれません．
腸内に生息する真菌が膵臓に移動し，膵がんの発生に関与することも報告されています獸膵管腺がんは，消化を助ける膵液が消化管に流れる際の通り道である膵管に発生するがんです．正常な細胞ががん化する際に真菌叢の組成も変化するのか否かを確認する研究では，膵がんマウスでは非膵がんマウスに比べ，真菌がおよそ3,000倍に増えるほか，真菌叢の組成も大きく異なり，特にMalassezia属が著しく多いことがわかりました(轍1◎).この結果は，膵がん患者の膵臓の組織においても同様で，また膵がんのマウスに抗真茵薬を投与して，真菌叢の変化が及ぼす影響を調べたところ，30週間で腫瘍量は20〜40％減少しました．さらに，薬剤によってマウスの膵臓の真菌をほぼすべて除去したうえで，特定の真菌種のみ増殖させたところ,
Malass。ｚia属の真菌が存在すると，膵臓がんの増殖が20％早まることが明らかになりました.
がん細胞は，免疫チェックポイント分子による免疫抑制機能を活用して免疫系から逃れ生き延びています．免疫チェックポイント阻害薬は，免疫チェックポイント分子もしくはそのリガンドに結合して免疫抑制シグナルの伝達を阻害することで，抗腫瘍効果を発揮します．抗ＣＴＬＡ一斗抗体，抗ＰＤ-1抗体，抗PD-L1抗体が免疫チェックポイント阻害薬として臨床応用されています．
二の免疫チェックポイント阻害薬の有効哇と腸内細菌叢の関係について，2015年，二つのグループが同時にScience誌に発表しました．
シカゴ大学のグループは，同じ週齢の同じ種類のマウスの抗腫瘍効果がそれを供給する会社によって異なることを発見しました气すなわち，同じ週齢の同じマウスは遺伝子的に全く同じであるはずなのに,
JAX社で購人したマウスは抗PD-L1抗体の抗腫瘍効果が強いにもかかわらず,
TAC社で購人したマウスでは抗PD-L1抗体による抗腫蕩効果がほとんどなかったのです．一方，これらのマウスを同じゲージで飼う(co^housing)とこれらの抗腫瘍効果が相殺されることがわかりました．この原因は，両社のマウスがお互いの糞を食べていたことにより，糞便にある腸内細菌が抗ＰＤ-L1抗体の抗腫瘍効果に影響を及ぼしている可能性が考えられました．この反応は免疫担当細胞であるＣＤ８陽性Ｔ細胞を主とした免疫反応であることも示され，この抗腫瘍効果を規定している腸内細菌はBifidobacte-ｒ沁ｍ属であることが解明方れ,ました．
一方，フランスのグループは，抗ＣＴＬＡ一斗抗体を用いた抗腫蕩効果を観察するマウスの兆験系で,
SPFマウス（非病原哇で影響を与えない細菌や未知の細菌が存在する可能性があるマウス）では抗腫瘍効果が観察されましたが，無菌（GF）マウスや抗菌薬を投与したマウスではこの抗腫蕩効果が完全に消失したことを見出しました几 この完験から腸内細菌の存在が抗CTLA-4抗体の抗腫瘍効果に影響を及ぼしていること,
CD8陽性Ｔ細胞を主とした免疫反応であること，またこの抗腫瘍効果を規定している腸内細菌はBacteroides戸噌淤とBacteroides
thetaio-fo山『ｏであることが明らかになりました．
慶座義塾大学の研究チームは，抗腫瘍免疫応答において重要な役割を担うIFN-ｙ産生ＣＤ８陬歐Ｔ細胞を誘導するＨ菌株を単離することに成功し，皮下腫瘍モデルマウスに投与した結果を発表しました獸 これらの工工菌株の内訳は拙心山一ｊ回目の７株と非Bacteroides目の４株であり，７菌株または４菌株のみの投与では十分なIFN-
y産生ＣＤ８隨匪Ｔ細胞の誘導が得られませんでした（図11）.そのため，これらの↓↓菌株が協調的に作用することでifn-
r産性ＣＤ８陽性Ｔ細胞が強く誘導書れることが示唆されています．さらに研究チームは，無菌（GF）マウスの皮下腫瘍モデルを用いて抗PD-1抗体投与と工↓菌株投与を行いました．その結果，抗PD-1抗体の単独投与と比べ，抗ＰＤ-1抗体に11菌株を併用した場合に，有意な腫瘍増殖の抑制とIFN-
y産生ＣＤ８陽性Ｔ細胞の集積が認められました．
いよいよ腫傷免疫療法において個々の腸内細菌箭|青報が必要な時代になってきています．
抗ＰＤ-１抗体薬を使用した肺がんや腎がん，膀胱がんの患者249人のデータと腸内細菌叢のデータを解析した結果，抗ＰＤぺ抗体の治療の前後に抗菌薬を使用した人は，使用しなかった人と比べて抗ＰＤ且抗体薬の効きが悪く，生存期間も短い二とがわかりました．また，腸内細菌を調べたところ，薬の効いた症例では趾レ田回ぶｍ姐今回ａと呼ばれる細菌が見つかる割合が高いことも明らかになりました（劉12）獸 また，ＭＤアンダーソンがんセンターのグループからは稲作汕ｈｄ出口田属が多くあると予後が良好であり,
Bacteroides thetaiotaomicran が多いと予後不良であるとの報告もあります。
Akkermansia muciniphila が多いことは免疫チェックポイント阻害薬の有効壯を予測する囚子として有力ですが，残念なことに日本人のデータではこの菌は比較的稀な菌であり，特に女性に比較して男性ではきわめて占拠率の低い菌であることも報告されています．