自然免疫系は，病原体の持つ分子構造のパターンを認識できる受容体を用いて病原体を感知し，生体防御反応を起こす．これまでは，自然免疫系は獲得免疫系の始動役としての側面に焦点をあててきたが，本章では，まず自然免疫系だけでどんな働きをしているのかを解説する．その後，病原体感知システムの分子機構について少し詳しくみでいこう．自然免疫と獲得免疫の橋渡し役を演じる細胞が新しくみつがってきているので，その話題にもふれたい．
獲得免疫系に属するＴ細胞やＢ細胞の中で，自然免疫系のような振る舞いをみせる細胞種がある．本章ではそれらの細胞も扱い，何が自然免疫で何が獲得免疫かを考えていこう．
最近, TLRなどのような病原体センサー分子の発見をもって「自然免疫系の認識の分子朧朧が明らかになった」「自然免疫という分野が確立された」という表現をよくみかけるが，それはあまり正しいいい方ではない，「
自然免疫系の反応の中の“獲得免疫機構を
始動する部分”が明らかになった」という方が正しい．自然免疫系に膕する病原体認識分子は以前からたくさん知られており，最近話題のTLR,
NLR, RLRなどは，その中の一部にすぎない．大きな進展として騒がれているのは，それらが獲得免疫系の
始動の鍵となる位置にあるからである．この項では自然免疫系だけでの働きをみていこう．
なお，自然免疫系の認識の対象になるのは，特定のグループの病原体に共通した分子によってつくられる構造で，病原体
関連分子パターン(pathogen associated molecular patterns
: ＰＡＭＰs）と呼ばれ，それを認識する受容作はパターン
認識受容体(pattern-recognition receptors : PRRs)と呼ばれる．
第一部では自然免疫系の働きを「
食細胞系」としか紹介しなかったが，ここではもっと詳しくみていこう．自然免疫の防御システムはすべての生物が有しているが，ここでは哺乳類でみていこう．
獲得免疫系と自然免疫の連携プレイの中では，食緇胞か持つ病原体のセンサーシステムだけに焦点をあててきたが，自然免疫系だけで考えると，感知するシステムはあくまでも脇役で，主役は直接
認識してそ糺がそのまま
攻撃につながるシステムである．病原体を認識して結合すると共に直接的な攻撃力を発揮する分子には，リゾチーム，抗菌ペプチド，補体などがある．抗菌ペプチドはアミノ酸数十程度の小さい夕ンパク質であるが，強力な
殺菌作用を持つ．哺乳類ではディフェンシンなどが知られている．
食細胞が異物を
食べるという作用は自然免疫の基本型である．食細胞は何でもやみくもに貪食するわけではなく，細胞表面に出しているレセプターに結合したものを貪食する．実際，細菌成分，老廃物，死細胞などを認識する種々のレセプターを発現しており，貪食の対象になるものは幅広い．
病原体に結合することにより食作用を促進する分子がある．このような作用を持つ分子のことを
オプソニンといい，病原体がオプソニン化されたと表現する．食細胞は
補体レセプターを発現しており，補体は強力なオプソニン作用を発揮する．炎症時に肝臓で産生され血中に放出されるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）もオプソニンの一種である．
なお，自然免疫系に属する細胞の中に，ナチュラルキラー細胞という細胞傷害活性を持つ細胞かいる．感染などによるストレスを受けた細胞やがん細胞などを見つけ出して殺す役割りを果たしている．獲得免疫系と相補的に働いている面がある．
直接効果を発揮するのではなく，免疫反応を増強するために病原体来襲のセンサーとして働いている分子群がある．これらは，すでに獲得免疫系を活性化させるシステムとして紹介したが，自然免疫系自身を増強させるシステムとしても働いている.
TLR, NLR, RLR, C型レクチンなどを用いるシステムである．
食細胞は細胞膜上にＴＬＲやＣ型レクチンを発現していて，それらにより病原体を感知して活性化された食細胞は，Iレ1,
TNFα，Iレ6，1レ12などの炎症性サイトカインを放出して周囲の細胞も活性化させる．これらのサイトカインは，免疫細胞を活性化させる，白血球を呼び寄せる，肝臓で急性期タンパク質をつくらせる，などの炎症反応を引き起こす.
ＮＬＲやＲＬＲは細胞質内に発現しており，細胞が感染してしまったことを感知するシステムとして働いている．体中の細胞で発現している．
インターフェロン（
IFN）はサイトカインの一種で，抗ウイルス反応の鍵となる分子である．脊椎動物では自然免疫，獲得免疫系の重要な局面で鍵となっている．活性化された食細胞は上記の炎症性サイトカインに加えてIFNびも産生する.
IFN a Iよ主にウイルスに対する抵抗性の機能を誘導する．例えば，いろいろな細胞においてウイルスの複製を阻害する分子の発現を誘導する，ＮＫ細胞の活性化を誘導するなどである．これらは自然免疫系の中での反応であるが，獲得免疫系に関与する反応も起こす．それは，いろいろな体細胞のＭＨＣクラスｉ／クラス11分子の発現を促進することである．すなわち，抗原提示能を促進することで，免疫反応を促進すると同時に，ウイルス感染細胞をキラーＴ細胞に殺してもらいやすくしているのである．
なお、免疫細胞以外の線維芽細胞や上皮細胞は
IFNβを産生する. IFNびとIFNβを合わせてＩ型IFNという．これに対してＴ細胞（Ｔｈ１細胞）やＮＫ細胞が産生するIFN
y te, II型IFNに分類される．Ｉ型もII型も抗ウイルス作用を発揮するが，II型はより強く免疫系を活性化させる機能を有しており，食細胞,
Thl細胞，Ｂ細胞などに働きかける．
自然免疫系の
感知システムは自然免疫系自体を活性化させると同時に，獲得免疫系を活性化させる．すなわち，獲得免疫系の反応では，抗原特異性のあるクローンを選び出して兵隊として育てる過程が起こる．
さて，自然免疫系が早期の反応として働き，獲得免疫系が遅れて働く。実際には，一旦獲得免疫系にバトンが渡された反応であっても，最終的な働き手の細胞（
エフェクター細胞）が働く際には自然免疫系の細胞を巻き込んで反応は進む．
細胞性免疫系のひとつは，キラーＴ細胞が感染した自己体の細胞を殺す反応であった．この反応の働き千はＴ細胞そのものである．もうひとつはヘルパーＴ細胞が病原体を食べたマクロファージを活性化する反応であった．これは自然免疫系の細胞を働き手としており，抗原特異的な活性化である．また，ヘルパーＴ細胞が産生するIレ2やIFN
y などのサイトカインによってナチ平ラルキラー（ＮＫ）細胞か活性化される．ＮＫ細胞は次の項目で出て来るが，基本的に自然免疫系に属する細胞で，細胞を殺すことを専門としている．この場合は，抗原特異性のない，すなわち抗原非特異的な活性化である．
液性免疫系，すなわち
抗体を用いる系では，大きく分けて３通りの働きがある．そのうちのひとつ，
抗体そのものが病原体や毒素に結合してその働きをなくしたり，凝集させて
無力化する反応は，獲得免疫系としての仕事である．一方，後の２つの仕組みでは最終的な働き手として自然免疫系の仕組みを利用している．そのひとつは抗体がくっついている細菌に対して
補体が働きかけて細菌を
殺すという仕組みである．もうひとつは抗体がくっつくことで
オプソニンとして食細胞による食作用を亢進させるという仕組みである．
病原体
センサーから病原体来襲の知らせを受け取った自然免疫系の細胞は，従菌物質を産生したり，食作用を増強させたりして，病原体を攻撃する．獲得免疫系の反応が加わると，自然免疫系の反応の強さが
増幅される。もちろん，獲得免疫系自体にも攻撃力はあるが，この図で示すように自然免疫系の
増幅システムとしても働いているといえる．
さらに，獲得免疫系が自然免疫を
抑制するシステムとして働く例も知られている．獲得免疫系を欠損したマウスにある種のウイルスを播種すると，自然免疫系の反応が強く起こりすイトカインの過剰産生によって死に至るが，Ｔ細胞を移植するとそういう
過剰な反応が起こらなくなるという．
自然免疫系の病原体
認識分子は多数知られていたが，病原体来襲を感知して獲得免疫系に橋渡しする部分の分子機構は長らくよくわかっていなかった．
そのような病原体センサーのひとつが，
トール様受容体（toll like receptor : ＴＬＲ）である．ショウジョウバエのto11という受容体分子は発生に関与していることは知られていたが,
1994年に生体防御にも関わっていることが示された.
toll欠損ハエでは，カビが生えたりするのである．
哺乳類でも相同分子があることが指摘され，遺伝子欠損マウスの作製により，それらが病原体センサーとして働いていることが明らかにされた.ＴＬＲは細菌の細胞壁表面の成分や，ウイルスの二本鎖ＲＮＡなどの成分を感知する（図６）．な糺 この絵のような描き方をすると,
TLRで病原体に結合して貪食するように思う読者もいるかもしれないが，貪食に用いるレセプターではない.
ＴＬＲは全て細胞膜上に発現するレセプターなのでここでは細胞表面に並べて描いているが，ウイルスのセンサーとして働いているTLR3,
7, 8, 9は食細胞の食胞中で発現している．ウイルスを食胞中である程度ばらしてから，感知するという仕組みである．
もちろん，この「感知システム」は獲得免疫系への橋渡しだけでなく，自然免疫系自体を活性化させる働きもある．ただし，主に食細胞に発現しているということは，ウイルスが標的細胞に感染し九ばかりの時には作動しないことを意味している．
レクチンは糖鎖を認識する分子の総称で，膨大な種類が含まれる．生体における細胞接着，細胞間相互作用のいろいろな局面で活躍している．病原体特有の糖鎖を認識できる分子は，パターン認識分子として生体防御系でも最前線で働いている．例えば，食細胞が異物を貪食するときのレセプターや，血液中に可溶性分子として流れて病原体に結合する分子として働いている．
Ｃ型レクチンはそんなレクチンの一種である． 食細胞が発現しているＣ型レクチンの中には，単に貪食を促すだけでなく，より強いシグナルを発して病原体のセンサーとして働いている分子もある.
Dectin-1,Dectin-2, Mincleなどが知られている（図６）．
獲得免疫系への橋渡し的病原体センサーとして働くものとして,
RIG一１like receptor(RLR), NOD-like receptor
(NLR)と呼ばれる分子群がある. TLRは細胞膜上でレセプターとして働くのに対して,
RLRやＮＬＲは細胞質内のセンサーとして働いている(図８)．細胞質内で感知するということは，感染してしまったことの感知システムである．そのため,
TLRが主に食細胞系でしか出ていないのに対して,
RLRやＮＬＲは体中の細胞が発現している.
ＲＬＲファミリーの分子は，細胞質内でウイルスのＲＮＡやＤＮＡのセンサーとして働いている．現在,
RIG-I, MDA5, LPG2などが知られている. LPG2はRIG-IやMDA5に対して抑制的に働くと考えられている.ＤＡＩという分子はＲＬＲには属さないが，ウイルスのＤＮＡの細胞質内センサーとして働いている.
DAIはウイルスだけでなく宿主由来のＤＮＡ鎖も認識するとされている.
ＮＬＲファミリーの分子は細胞質内で主に細菌由来成分のセンサーとして働いており，哺乳類では20種類以上が知られている．その中のＮＡＬＰ３は，細菌以外のいろいろなアジュバント作用を持つ物質による活性化に関与している．宿主由来の尿酸やＡＴＰだけでなく，ケイ酸，アスベストのような環境由来成分や，剣験でアジュバントとしてよく用いられるアラム（水酸化アルミニウム）などによる食細胞の活性化にも関与しているという．ただし,
NALP3がこれらを直接認識しているのではなく，貪食のストレスの際に食細胞内で生じる活性酸素が感知に関係していると考えられている．なお，ＮＬＲ分子の中のあるものはシグナル伝達分子やサイトカインを活性化型に変える酵素と複合体をつくっており，その上うな複合体をインフラマソーム(inflamn!asome)と呼ぶ．
例えば打撲症などで体内で組織の損傷が起き九ときも，病原体に対して起こる炎症と似た反応が起こる．呼び集められ九食細胞が死細胞を取り除き，修復は速やかに進められる．大事な点は，この上うな炎症では，通常は獲得免疫系は作動しないということだ．使い分けされているのである．
さて，炎症が起こるからには，異常を感知するセンサー系が必要である．最近わかってきたことは,
TLRやＮＬＲなど，病原体のセンサーと同じものを用いているということである（図９）．細胞の傷害により細胞内から出て来る核内タンパク質や，断片化した細胞外マトリックス（ＥＣＭ）分子，尿酸などがリガンドとして働いている．
すると問題になってくるのは，どうやって病原体の場合との使い分けがされているかということである．何か他にも補助的なレセプターがあるのかもしれない．
ＴＬＲがもともとはハエで見つかって，それが脊椎動物の免疫に関与していると書くと,
TLRは全動物で共通して広く使われているかのように思えるが，そういうわけではない．ハエの場合は,
tollは病原体を直接認識するのではなく，抗菌ペプチドの産生を誘導する経路上の分子として機能している．また，同じ前口勵物の系統(168頁参照）のセンチュウではむしろ発生に関わる分子として重要である．より下等な腔腸動物でもみられる例はある．例えばイソギンチャクにはあるがヒドラにない．
後口動物の中では，ウニには200以上のＴＬＲが見つかっているが，より脊椎動物に近いホヤには２つ，ナメクジウオでは70以上と，種間にばらつきがある．まとめると,
TLRは後口動物の方の系統の生物では病原体センサーとしてよく使われているが，依存度に関しては種間の差が大きい，という感じである．