臨床的な視点で免疫学をみていこう．移植免疫という分野は，実学としての免疫学の最たるものである．しかし，同時に免疫の仕組みについて考える重要な情報を提供してくれる．本書の性格上，実学的な部分にはあまり立ち入らないが，いくつかの話題について解説する．
腫瘍免疫も，実学的な側面が強い．実際，腫瘍に対する免疫反応は限定的なので，生理学的な意味での腫瘍免疫学はあまり盛んではない．しかし，がんの免疫療法の開発を進めるためには，免疫系はがんに対して何をしているのか，がんば免疫系をどう逃れているのか，などの問題について基礎的な理解が必要である．
最後に再生医療と免疫について，将来的な展望も含めて論じようと思う．
他人からの臓器移植は生着しない，あるいはしにくいことはよく知られている．そういうことから，免疫系は「自己の同一性(identity)を保証するシステム」などと論じられることがある．くり返しになるが，免疫系は他人の臓器を拒絶するために存在しているのではない．したがって，臓器移植でみられる免疫反応はすべてが非生理的な現象である．しかし，免疫の仕組みを理解するために，重要な情報をたくさん提供してくれる．
こう書くと，生理学的な理解が一番大事で，臨床で得られた知見をその材料にするかのように聞こえそうだが，そういう意味ではなくて，生理学的な理解を進めるからこそ，臨床への応用を進めることができるという意味である．
同じ種の中の異なる個体からの移植を同種移植(allogenic
transplantation)という．アロ移植ともいう．実験に用いられるマウスは，ひとつの系統の中ではどの個体も遺伝的に同一とみなせるので，そういう場合は同系移植(syngenic
transplantation)という．なお移植片の提供者側をドナー，移植を受ける側をレシピエントという．
移植片の拒絶には主にＭＨＣ分子が関わっている．ＡというＭＨＣのセットを持っているＡ/Ａマウスから同じＭＨＣを持っているＡ/Ａマウスに移植すると，生着する。もしＢというＭＨＣを持つＢ/ＢマウスにＡ/Ａマウスの皮膚を移植すると，拒絶される．これは理解しやすい.
Ａ/ＡマウスとＢ/ＢマウスをかけてＡ/Ｂというマウスをつくることができる.Ａ/ＡマウスからＡ/Ｂマウスに皮膚移植をすると，どうなるだろうか.Ａ/ＢからみたらＡ／ＡのＡというＭＨＣは自分にもあるから，生着する．反対にＡ/Ｂマウスの皮膚をＡ／Ａマウスに移植すると,
A/AからみたらＡ/Ｂマウスの持つＢというＭＨＣは自分にないから，拒絶する．
これらが基本的な移植にみられる法則である．以下，この話を袖にして，移憤免疫でみられる現象をみていこう．
まず, MHCが違えばどうして拒絶されるのかみていこう．もちろん，自分にないタンパク質分子が入ってくるのだから，免疫系が拒絶するのは当然である．
移植片の細胞の表面には自分と異なるＭＨＣが出ている訳だが，まずＴ細胞がそのＭＨＣによって直接活性化されるという反応が起こる．約10％のＴ細胞がこの反応性を示すとされている．この反応をアロＭＨＣ抗原の直接認識と呼び，そのようなＴ細胞をアロ反応性丁細胞と呼ぶ．
もうひとつの反応をみていこう．免疫反応の基本的な仕組みが作動する．ドナーのＭＨＣタンパク質は樹状細胞に取り込まれて，ペプチド鎖としてＴ細胞に提示され，それに反応性のＴ細胞が活性化される．アロＭＨＣ抗原の間接認識という．
ただし，注意すべき点は，キラーＴ細胞がこうして活性化された場合は，そのキラーＴ細胞は移植片を攻撃する訳ではないとうことである．それは移植片の細胞のＭＨＣに合わないからである．一方，ヘルパーＴ細胞の場合，アロＭＨＣ抗原に対する抗体の産生に寄与することはできる．
では, MHCは一致しているが別なタンパク質が一致していないような場合はどうだろうか．そういうドナーから組織を移植したとき，そのタンパク質由来のペプチドに反応性のキラーＴ細胞が活性化されると，今度は移植片を攻撃できることになる．それは移植片のＭＨＣに合うからである.
MHCが一致した移植の場合には，実際にこういう反応が起こると考えられている．なお，この場合でもＭＨＣに対する抗体ができることによる拒絶も起こる．
皮膚移植の場合は話が簡単だったが，今度はＴ細胞を移植し九らどうなるかを考えてみよう．Ａ／ＡマウスからＡ/Ｂマウスへの移植は生着する.
A/BマウスからＡ/Ａマウスの移植は拒絶される．これは同じである．しかし,
A/AマウスからＡ/Ｂマウスへの移植では，その後，おそろしいことが起こる．Ｔ細胞が生着するまではいいのであるが，そのＴ細胞にとっては,
A/Bマウスの細胞はＢというＭＨＣを持っているので，反応してしまうのである．激しい免疫反応が起こり,
A/Bマウスは死んでしまう。
こうして移植した免疫細胞が宿主を攻撃する病態を移植片対宿主病(graft-versus-host
disease : ＧＶＨＤ）という．かつて輸血後１週間くらいで体中が赤く腫れ上がって死亡する例（術後紅皮症）が散見されたが，後にそれは輸血の血液中に含まれていたＴ細胞が起こしたＧＶＨＤだということが判明した．それ以後は，Ｔ細胞を無力化するために，血液バッグに放射線照射をするようになっている．
さて，今度は骨髄移植を考えてみよう．すなわち，造血幹細胞を移植するということである.
A/BからＡ／Ａへはもちろん生着しない．Ａ／ＡからＡ/Ｂへはどうだろうか．実は，皮膚の場合と異なり，骨髄移植の場合，生着しない．ハイブリッド・レジスタンスといわれる現象である．
これは，ＮＫ細胞による拒絶と説明される．Ａ／Ａマウスに由来する血液細胞は，Ａ／Ｂマウスの中のＮＫ細胞からみたら，ＢというＭＨＣを発現していないことになる．Ａ／Ｂマケスの中のＮＫ細胞は，ＡもＢあるとい白吠況で教育を受けて,
A/Bという細胞を攻撃しないようになっている(161頁参照）．ＡとＢの両方から抑誹匯のシグナルを受けることによって大人しくしているのである（図４）．もしＡしか発現してない細胞があると，抑緋匣のシグナルが弱まり，攻撃してしまうのだ．皮膚の時はＡ/ＡからA/Bへの移植可能だったのは，皮膚よりも血液細胞の方がＮＫ細胞の攻撃対象になりやすいからである．
ＨＬＡが一致していたら移植片は生着するかというと，実際のヒトの臓器移植の場合，そうはいかない．他の遺伝子が全く一緒という訳ではないからである．いろいろな遺伝子で，アミノ酸配列が少しだけ異なるような多型性がみられることがある．こういう抗原性をマイナー組織適合抗原という．そういう遺伝子は結構たくさんあるので，一卵性双生児でもないかぎり,
HLAの完全一致例でも，ほとんどの場合何らかの免疫反応が出現する．
こんなにも移植片に対する反応が強く出るなら，さぞかし臓器移植は難しかろうと思える．それでも移植医療が広く行われているのは，免疫抑制剤のおかげである．免疫抑制剤にはいろいろな種類があるが，主としてリンパ球の機能を抑制する作用をもち，かなり強力に免疫系を抑制する．臓器ごとに事情をみていこう．
赤血球，血小板などの輸注も一種の細胞移植であるが，これらの血球の輸注に際してはＭＨＣは問われない．それは,
MHC分子を発現していないからである．角膜の場合は，免疫学的に隔絶されているので，誰からのものであっても生着する．それでも二応は免疫抑制剤は使われる．
他の組織では，免疫抑制剤は必ず必要である．その中でも，臓器によって生着しやすさに大きな差がある．皮膚は基本的にはＭＨＣが一致していないと生着しない．肺，小腸はやや生着しにくいが，肝臓，心臓，腎臓は比較的生着しやすい．腎臓移植の塲合は，透析という代替手段があって患者が待つことができるので,
HLA適合ドナーを探したうえで行うのが基本型である．肝臓，心臓については患者に余裕がない場合が多いので，原則ＨＬＡを問わずに移植が行われる．腎臓，肝臓，心臓の生着率は５年後で70％前後である．なお，腎移植でＨＬＡ完全一致ドナーと６つともミスマッチのドナーの場合，15ポイントくらいの差（約75％と60％）がある．差がはっきりしているとはいえ，意外と小さな差とも思える．
生体肝移植は，通常親子で行われ，したがってはとんどの場合ＨＬＡが不一致である．そういう移植例の中で，10％ほどの念者では，免疫抑制剤を全く使わなくてもよくなるという．体の中にアロの臓器を抱えても平気でいられるというのは不思議なことである．うまくアナジーが誘導されたということであろう．もっとも，この現象に関しては，抗原特異的な制御性Ｔ細胞が関与している可能性がある．また肝臓に抑制性のｙｄＴ細胞が集積していることから，ｙｄＴ細胞が抑拊陸に働いている可能性が示唆されている．
造血幹細胞を移植する術式は一般的にはよく骨髄移植と呼ばれるが，骨髄が使われ
るとは限らないので，より正しくは造血幹細胞移植と呼ぶ．骨髄以外の材料としては，臍帯血，末梢血幹細胞（Ｇ-CSFを投与すると末梢血中に幹細胞が還流する）などがある．
さて，造血幹細胞移植は，ふたつの意味がある．がんに対する化学療法や放射線療法は，正常な造血幹細胞を殺してしまわない程度に手加減して施す必要がある．しかし，造血幹細胞移植を後に行えるのであれば，大量の化学療法，全身への放射線照射などを施すことができる（図５）．これにより，がん細胞を殲滅し，その後造血幹細胞移植で造血系を再構築する．すなわち，化学療法/放射線療法の補助療法としての目的である．固形がんに対しては主にこの目的で行われる．この目的の場合は，他人からの幹細胞でなく，自分の幹細胞をあらかじめ採取して用いた方が，移植された幹細胞が拒絶される心配がなくて良い．
もうひとっの目的は，免疫細胞療法として行うことである．白血病でみていこう．白血病では，化学療法で白血病細胞を殺傷するという方法が基本型である．化学療法は通常は１［回目はよく効いて腫蝠細胞は検出されなくなるが，多くの場合再発してしまう．そこで，１回目が効いて一旦腫癆細胞が減った時点で，ドナーがみつかれば，造血幹細胞移植が行われる．この場合は，レシピエントに残った白血病細胞を，ドナー由来免疫細胞によって根絶してもらおうというのが主な目的である．したがって，移植に使う細胞は，造血幹細胞だけでなく，Ｔ細胞やＮＫ細胞を含んでいる必要がある．
白血病の場合は，そういう効果を移植片対白血病(graft
versus leukemia : ＧＶＬ）反応という．がん細胞だけをみつけ出して殺すのではなく，アロの細胞として，レシピエントの正常細胞も含めて攻撃するのである．ここで当然問題になってくるのは，それではレシピエントの他の組織の細胞も攻撃を受けてＧＶＨＤになってしまうというこである．実際,
GVHDはよく発症するし，むしろそ糺が出る方が白血病自体は治癒率がよいとされる．このように，こと白血病に関しては，造血幹細胞移植は免疫細胞療法としての側面が強い．
なお，レシピエントの免疫系の中で移植された造血幹細胞から分化した免疫細胞は，レシピエントに寛容になっているので,
GVL効果は期待できない．
「骨髄移植は免疫療法」という考え方を押し進めて，化学療法/放射線療法をあまり強くしないで，つまりレシピエントの造血細胞がいっぱい残っているところへ造血幹細胞移植を行うという方法もとられている．安全性が高いので，より高齢者や，危険因子を抱えた患者にも，造血幹細胞移植を適応することができる．ミニ移植と呼ばれている．
では，ドナーの成熟Ｔ細胞やＮＫ細胞だけ移植したらいいのでは？と思った読者もいるかもしれないが，それは駄目である．白血病細胞を殺してくれるだろうが，レシピエントの造血幹細胞も殺されてしまうからである．ドナーの造血幹細胞も一緒に移植する必要がある．
アロ移植の場合，移植され九細胞のＭＨＣは違っても，そこに乗っているペプチドは，同種のタンパク質だから，ほぼ同じである．すなわち，アロ反応性Ｔ細胞は，主にＭＨＣ分子の違いに対して反応しているのである．Ｔ細胞は，自分のＭＨＣの上に乗った異物のペプチドに反応することを期待されているのに，10％ものＴ細胞かMHCが違うということに対して反応してしまうのは，不思議な気がする．この問題は免疫学者を悩ませてき九．他個体のＭＨＣとペプチドから成る分子の形が，たまたま自己のＭＨＣに病原体由来ペプチドが乗ってできる分子の形と似ている，ということで説明されている。
間葉系幹細胞とは，中胚葉系のいろいろな組織（骨，軟骨，筋肉，脂肪細胞など）に分化することが可能な多能前駆細胞である．骨髄の構造を支持している骨髄問質細胞細胞の中に多く含まれるが，他の組織にも存在している．単に幹細胞として存在しているだけでなく，例えば骨髄では各種のサイトカインやケモカインを産生して造血を支持する働きをしている．
この細胞は，試験管内実験だけでなく，生体を用いた実験でも免疫抑制作用を持つことが示されて，注目されている．種々の抑付注の因子を産生するとされており，例えばIDO
(indoleamine ２， 3-dioxygenase)といテ酵素を産生してトリプトファンの代謝産物の局所における濃度を上げることで細胞を抑制する機構などが考えられている．
生体を用いた実験では，静脈から投与される．実際，すでに臨床応用が進められていて，55人のステロイド抵抗性の重度の急性ＧＶＨＤの患者に対する第２相臨床洽験では，30人が完治，９人が改善という効果が認められている．間葉系幹細胞は，骨髄を提供したドナーからだけではなく，大半はＭＨＣミスマッチの別なドナーから採取されたものである．
効けばいいのでそれでいいかもしれないが，静脈から投与した細胞がどこへいって何をどう抑制するのか，何か生理的な意味があるのか非生理的な現象なのか，などの根本的な疑問が解決されてないように思える．
移植医療の問題点は，ドナー不足である．それを解決する方法として，ブタの臓器を移植するという研究も進められている．こういう異なる動物間の移植は，異種移植(xenogeneic
transplantation)という．ブタを使うのは，臓器のサイズがヒトと合うことや，量産しやすいことなどから，材料として適しているのだという．同種移植でこれだけ苦労しているのに，異種移植がありうるのだろうか．
異種移植の場合，通常は数時間から数日で超急性拒絶反応と呼ばれる拒絶反応が起こる．例えばブタ細胞ではヒト細胞にはない糖鎖抗原を出していて，ヒトにはそれに対する自然抗体があるので，抗体や補体が働くことにより，ぼやぼやと拒絶されるのである．ここを乗り越えるために，遺伝子を改変してそういう糖鎖をつくれないようにしたノックアウトブタ，ま九補体の活性化を抑えるためにDAF
(157頁）を導入したトランスジェニックブタなどが作製されているという．
超急性拒絶さえ何とかすればあとは免疫抑制剤でいけるという目論みらしいが，果としてＴ細胞やＢ細胞による反応をそこまで抑えられるのだろうか．普通に考えたら無理そうだが，免疫抑制剤がよく働い九うえで，免疫寛容の仕組みがうまく働けば，案外うまくいくのかもしれない．
なお，Ｔ細胞による細胞性の拒絶反応は通常数週間から数ヶ月後に起こり，急性拒絶反応という．抗体ができてそ抂により起こる反応は，細胞性の反応より遅れで現れることが多く，慢性拒絶反応と呼ぶ。
細胞は勝手に増えないようにまわりの細胞と連絡を取り合っている．遺伝子変異により周囲からのシグナルを気にかけずに増殖を続ける状態になると，腫蝠となる．この時点では，まだ良性である（図７）．さらに遺伝子変異が積み重なり，他の組織にしみ込むように入り込む（浸潤），あるいは血液やリンパ液の流れにのって離れた組織に流れ着いてそこで増える（転移）ようになったものが，悪性腫蝠，いわゆるがんである．
遺伝子変異の原因としては放射線，化学物質，ウイルス感染などがある．
一度がんが発症してしまうと，免疫系はがんに対して無力にみえる．でなければ，こんなに沢山のひとががんで死ぬ訳がない．しかし，一方で，「がん細胞は日々生まれていて，免疫がそれを監視して排除しているのでこの程度の発症率で済んでいる」という考え方もある．免疫系ががん細胞を排除する働きを免疫監視機構(immunological
surveillance)という．果たして，そんな免疫監視機構は本当にあるのだろうか．
メラノーマ（悪性黒色腫）という皮膚の色素細胞起源の腫瘍がある．この腫瘍では，往々にして網膜炎が起こる（メラノーマ関連網膜炎）．これは腫瘍に対して免疫反応を起こせることを示す知見のひとつである．すなわち，腫瘍に対する免疫反応が起こって，網膜正常組織に交叉反応を示していると考えられている．もっとも，転移するなどして病期が進んでから現れることが多いようで，この症状が出る方が予後がよいという訳ではないようである．他に，肺がんのときに重症筋無力症様の自己免疫疾患が出現する例などが知られている．これらは，腫瘍に対する免疫反応の現われと考えられているが，もしかすると，腫瘍に伴って起こった組織破壊で自己反応が亢進しただけかもしれない．
この他の免疫監袍機構の存在を支持する知見としては，がんの中には稀にてはあるが自然治癒する例がある，がんの組織にはリンパ球が浸潤していることがある，などの点もあげられる．
また，エイズ（エイズウイルスがＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞に感染することにより，ヘルパーＴ細胞の数が激減し，獲得免疫系が働けなくなる）などのような免疫不全症では，がんの発症頻度が高くなるという．もっと乱免疫不全患者で増えるのは血液系腫蝠などの限られた腫焙であって，胃がん，人腸がん，肺がんのような典型的な固形がんが増えたことを示す明確なデータはない．
古くからある有名な話がある．先天的に胸腺を欠くヌードマウス（図８）では，Ｔ細胞がほとんどつくられないので，重度の免疫不全症を呈する．ヒト由来のがん細胞でも生着するくらいである．しかし，このヌードマウスにおける自然な発がんの頻度は，正常マウスと変わりがないのである．こ万事実は，少なくとも胸腺由来のαβＴ細胞による免疫システムは，がんの免疫監視には爵俘してないということである．
現在でもコンセンサスとして，樹状細胞αβＴ細胞を軸とし九獲得免疫系は，ウイルスが関与する発がんに対しては免疫反応を発動できるが，自然に発疱する固形がんに対しては，免疫監視役はあまりしていないと考えられている．ただし，これは「働いていない」ということであって，「働けない」ということではない．うまく誘導すれば腫瘍免疫を誘導できると考えられる．
では，何か他の免疫監視機構の仕組みはあるのだろうか．それとも，自然発がんなんてあ圭り高頻度には起こってないのだろうか．遺伝子再構成ができなくてＴ細胞やＢ細胞を完全に欠損するマウス(Rag2遺伝子欠損マウス）や,
IFN yが機能しないマウス(IFN y レセプター欠損マウスあるいはstａ囗欠損マウス）では，健常マウスに比べて乳がん，大腸がん等の自然発生がんの率が増えることが示された．つまりヌードマウスにはあってこれらのマウスには欠けている細胞か免疫監視しているということである．それらは，ＮＫ細胞とｙｄＴ細胞であろうということになっている．
細胞を強力にがん化できるＴ抗原というタンパク質分子がある．この分子で細胞をがん化させると，免疫原性が強いがん細胞になり，その細胞のもとになった健康なマウスに移植しても，拒絶されてしまう．このＴ抗原を，遺伝子操作によって健常マウスにごく低い確率で体のどこかの細胞で活性化されて発現するようにしておく．すると，そのマウスでは何ヶ月かするうちにがんが発生する。
そのがんを他のマウスに移植すると拒絶されるので，免疫原性は高いと考えられる．それなのにもとのマウスでは拒絶されずに育ってしまうということは，がん細胞というものは1個からじわじわと人きく育つと，寛容を誘導してしまうということを示している．現にそのマウスではＴ抗原に反応できるキラーＴ細胞が検出されるが，アナジーになってしまっているという．アナジーになる原理は，60頁で述べたとおりで，定常状態で提示された抗原に対しては，Ｔ細胞はアナジーになるのである．
このデータは，これまで書いてきたとおり，αβＴ細胞は自然発がんに対しては免疫監視をできないということを示している．これはしかし，必ずしもばβＴ細胞を用いたがんの免疫療法を否定する知見ではない．見方を変えれば，がんに対して免疫系が反応していないとしても，がん細胞に免疫原性がないとは限らないということを示しているとも言える．すなわち，適切な誘導をかけたら，がん細胞に対して免疫反応を誘導できる可能性を示しているとも言えるのである．
最近，免疫系がむしろがんの進行を助けているという話が出て来ている．獲得免疫系ではなく，自然免疫系，特にマクロファージを中心とした炎症性の反応が，がんの発生・進行を促進しているというのだ．確かに，以前から慢性的に炎症が続いている場所でぽかんが発生しやすいということは知られていた．マクロファージは，さらに，がんの血管新生を助け，また組織浸潤も促進すると考えられている．さらに，転移する先の足場の環境を形成することにより，転移を促進することもあるという．
さて，現行のがんの免疫療法をまとめておこう．腫瘤の中にはその腫瘤特有の抗原（腫瘍関連抗原）を出すものがあり，これに対する免疫反応を誘導するという試みが行われている．例えばいくつかの抗原ペプチドを用いて腫瘤特異的キラーＴ細胞を誘導する治療法が臨床試験として進められており，一部では効果があかっている．抗原ペプチドとアジュバントを混ぜて免疫する方法，樹状細胞に取り込ませてから樹状細胞を投与する方法，抗原ペプチドを取り込ませた樹状細胞を用いて体外でキラーＴ細胞を誘導して投与する方法などがある（図10).ただし，これらの細胞療法の奏効率は，おしなべて10～30％程度とされており，残念ながらすごくよく効いているような例は知られていない．また，あやしげな細胞療法をしている病院が散見されるのも残念なことである．
なお、ＮＫＴ細胞を用いた非特異的に抗腫瘤免疫を活性化する治療法は洽験の第２相テストまで終了しており，よい効果が得られている．
一方，より直裁的な方法だが，がん細胞の表面抗原に対する抗体を用いた治療法は有効性が乳がんや⑤陸リンパ腫の一部に認められており，すでに保険適用されている．
どうして自然免疫の先鋒であるマクロファージが悪性腫蝠の片棒を担ぐようなことをするのだろうか．おそらく，自然発生のがんに対しては，免疫系で何とかしようとする仕組みは備わってないのだ．がんば，生殖年齢のうちは発症してはいけなくて，それはいかなる多細胞生物でも同じである．そういう根源的な問題は，細胞自身のＤＮＡ修復プログラムとか，細胞死のプログラムで調整されていて，免疫系はお呼びでなかったのだろう．例えば本文で述べ九免疫不全マウスでみられる自然発生がんにしても，かなり老化（１年以上）してからのことである．おそらく何億年もの間，生物にとっては，老化後に発症するがんはどうでもよかったのであろう．だからマクロファージは腫癆を阻止するような役割りを持っようには進化せず，むしろがんに利用されてしまっているのだ．
ＮＫ細胞やｙｄＴ細胞は少しはがんを阻止する働きをしているようだが，それは変性した細胞を排除するプログラムががん細胞に対してたまたま有効に働いているだけで，がんを監視するために進化したのではないであろう．
がんの側も，うまくマクロファージを利用しているが，進化の果てにそういうプログラムを身につけた訳ではない．そんな形質は次世代に伝わりようがないからだ．たまたまマクロファージを昧方につけることができ九がんが首|生化しやすいということであろう．
再生医療とは，外傷や病気などにより失わ汪九組織を再生させた組織で補うという医療である．人工関節や人工血管などのような工学的な材料を使う方法も広い意味でぱ再生医療に入れられるが，一般には生き九組織を再生させる方法を指す．
再生医療では免疫学は極めて重要である．自分の幹細胞から臓器を再生させて移植するのであれば，移植片の拒絶の問題は起こらない．しかし，火傷や脊髄損傷などのように治療に緊急性が要求されるときは，他人の幹細胞からつくっ九再生組織に頼らざるをえない．移植免疫学の項でみてきたことと同じ問題が起こる．再生医療は，免疫学と切り離しては考えられないのである．
移植免疫学についてはもうすでに書い九通りである．ここでは，再生医療と免疫学の，別な結びつきについて述べよう．すなわち，免疫細胞自体を再生の対象とする話である．この分野は，まだ発展途上であるが，とても大きな可能性を秘めた分野なので，将来的な展望も含めて書く．
さて，再生医療といえば，今は何といってもiPS細胞である．免疫細胞再生の話も，iPS細胞を軸に話を進める．
2006年，山中らによって報告されたｉＰＳ細胞(induced
pluripotent stem cells)は，再生医療を大きく前進させた.
iPS細胞によって，「自分に移植する組織は自前でつくる」ということが可能になったのである.
iPS細胞が登場するまでの再生医療の背景を説明しておこう.
iPS細胞の登場よりずっと前から 「自分に移植する組織は自前でつくる」という考え方はあった．また，いかなる細胞にでも分化できる細胞として，ES細胞(embryonic
stem cells)があった．マウスのES細胞は1981年，ヒトのES細胞は1998年につくられた．受精卵がしばらく発生を続けて胚盤胞といわれるステージに達したときに，内部細胞塊という未分化な細胞を取り出して，そのまま培養中で増やし九ものがＥＳ細胞である。個々の細胞が，全能性を持っている．このES細胞を材料として，いろいろな種類の細胞を試験管内で分化誘導する技術も次々と確立された．
しかし，ES細胞には，受精卵からつくるという問題点があった．受精卵の発生を途中で止めるという倫理的な問題はもちろんだが，それとは別に，自分と同じ遺伝子型のES細胞をつくれないことが移植免疫学的には問題である．そこで開発されだのが，核移植の手法である．体細胞の核を受精卵の核と入れ替えて，そのまま発生を続けて，胚盤胞からES細胞を採取すればいいのである（図12).子宮内に移してさらにそのまま発生を続けたら個体もできる.
1997年に発表されたクローンヒツジのトリーは，そうしてつくられた，いわゆるクローン動物である．
自分のコピーがつくれる技術ということで世間では注目を集めたが，医学者が喜んだのは患者の遺伝子型のES細胞が得られる点であった．それでも，受精卵を用いるという点には倫理的な問題は残っていた.
2005年に核移植によってヒトES細胞を作製したという報告がなされた．しかし，その年のうちにその報告のデータが捏造であることが発覚した．このため，この分野は停滞してしまった．
2006年，山中仲弥らは, iPS細胞の作製に成功し九ことを報告した。マウスの線維芽細胞に４つの因子(Oct3/4,
Sox2, Klf4, c-Myc ;山中因子と呼ばれる）を発現させると，ES細胞のような細胞かできたのである（図13).この４つの囚子のうち３つは，ES細胞の状態を規定するコアの転写因子ネットワークの構成要素である．そのような転写因子を体細胞に強制発現させたつえで，その細胞を何度も分裂させると，ごく一部の細胞において，遺伝子発現パターンの初期化が起こる．リプログラミングともいう．そういう細胞をES細胞川の培養環境の中で培養していると，ＥＳ細胞とよく似たコロニーを形成する．「そんな簡単なことでそこまでリプロダラミングできるなんて」と生命科学者を驚かせた．
2007年にはヒトでも成功している．再生医療分野は，これらの成果により，再度活性化され，以前にも増し九勢いで研究が進められるようになり，現在に至っている．
jPS細胞から三次元的な臓器をつくるのはまだまだ先であろうが，ばらばらの細胞あるいはシート状で使えるような細胞であれば，臨床応用もそう遠くないであろう．例えば神経細胞，網膜色素細胞，心筋，膵β細胞（インスリン分泌細胞）などは研究がよく進んでいる．急を要する治療では，患者本人のiPS細胞をつくっていたのでは閧に合わないので,
MHCがマッチした他人のjPS細胞に頼らざるをえない．そのために,
iPS細胞バンクづくりも進められている．
再生医療の材料になる以外にも使い道はある．例えば，健常人，あるいは患者から樹立したiPS細胞から心筋細胞を作製して，新薬の薬効や安全性をテストするという形で，すでに役に立っている．
よく言われていることであるが, iPS細胞から作製した細胞が，移植された後にがん化する可能性がある．山中因子の遺伝子をゲノムに組み込む際に，がん抑制遺伝子を損傷したりがん遺伝子を活性化させる可能性があるのだ．もっとも，ゲノムに組み込まない方法も開発されつつあるので，早晩解決されるであろう．それとは別に涓PS縱胞そのものががんに近い性質をもっているという点も要注意である．誘導した組織の中にiPS細胞に近いものが残ってないように注意する必要がある．この点はES細胞でも同じ危険性がある．最初のヒトヘの応川で，もしがん化してしまったら，その後分野全体が停滞してしまうかもしれないので广|真重に行う必要がある.iPS細胞そのものはES細胞に比べたら倫理的な問題点の多くをクリアしているが，それでも問題点はある．例えば，生殖医療への応川である.
iPS細胞から精子や卵子を分化誘導する研究を進めると不妊治療に役立つであろうが，その技術を用いれば例えば女の人が精子をつくれてしまうことになる．また，臓器や組織を得るために，試験管内で胚様体という初期胚のような構造物を誘導することが普通に行われているが，これを取り崩すのはあまり気持ちのいいものではない．さらに，ブタの体内でヒトiPS細胞から奇形種（いろいろな組織を含んだ良性腫鰯）を形成させてそこから臓器を採取するとか，ブタの胚盤胞にiPS細胞を注入してヒトーブタキメラを作製し，ヒトの臓器や組織をブタの体内でつくる，といったゴールを目指した研究が行われているが，こういう研究は議論を重ねながら行う必要があろう．
iPS細胞技術は，免疫細胞療法にどう応用できるだろうか．免疫細胞をつくる材料として用いるのはどうか．まずはそう考えるところである．例えば，腫瘤免疫の項でみたがんの免疫細胞療法を考えてみよう．患者から採取できる樹状細胞やＴ細胞の数には限界があるし，患者に負担でもある．患者からiPS細胞を樹立して，そこから樹状細胞やＴ細胞を誘導すれば，理論的にぽ好きなだけつくることができる。したがって，免疫細胞療法に役に立ちそうである．その上うな研究は精力的に進められていて，すでにヒトiPS細胞から樹状細胞は作製されており，Ｔ細胞もＣＤ４÷CD8+DP段階までは誘導が可能である．
他にも, iPS細胞の杵けを活かした応用法が考えられる．それは，抗原特冓匠を持つ細胞を取り出してきて増幅するということである．クローン拡大にあたることを体外で行おうというものである．
リンパ球は多様な反応性を持った細胞の集合体であって，例えぽかん細胞を攻撃でざる細胞はその中のごく一部にすぎない．抗原特異的に活性化されて，クローンとして拡大してから，実質的に抗腫癌効果を発揮するようになる．このような抗腫癌活性を持つ細胞はがん組織に浸潤しているキラーＴ細胞として取り出すことができる．あるいは，体外で，樹状細胞にがん抗原を取り込ませてからキラーＴ細胞と反応させれば，がんに特異的なキラーＴ細胞が誘導され，増殖する．このようにして現行の免疫細胞療法は行われている．しかし，ここでも数が問題になる．Ｔ細胞は刺激をあまり入れ続けると，一定の期間後には死んでしまうのである（活性化誘導細胞死）．
そこで, iPS細胞作製技術を応用するのである．がん抗原に特異的なキラーＴ細胞を取り出してきて，それからiPS細胞をつくる（図15).このiPS細胞は再構成されたＴＣＲの遺伝子を受け継いでいる．このiPS細胞から，もう一度Ｔ細胞をつくると，そのＴ細胞は全て同じがん抗原を認識できるＴＣＲを発現する．つまり，つくられたＴ細胞の全てががんを攻撃できるＴ細胞なのである．しかも，いくらでもつくることができる．
上記の話は「そんなこと本当にできるのか」というような話であるが，マウスの系ではすでに成功している．ただしがん抗原特異的なＴ細胞ではなく,
NKT細胞を用いた話である. NKT細胞は非特異的ではあるが，強い抗腫蝠活性を発揮する。ＮＫＴ細胞からiPS細胞をつくり（図16),そのiPS細胞から体外でＴ細胞分化を誘導すると,
NKT細胞ばかりができてくる（図17).この体外で作製し九ＮＫＴ細胞をマウスの体内に戻すと，がん細胞の増殖を抑制する効果を発揮したのだ．引き続いて，ヒトＮＫＴ細胞を用いた研究が進められている．
なお，この方法をＢ細胞に応用すると，特定の抗原特異性を有するＢ細胞のクローニングができることになり，モノクローナル抗体づくりにいかせる．すでにヒトＢ細胞からのiPS細胞の作製も成功している．
最近，ある体細胞から別な組織の細胞をつくるのに，必ずしもiPS細胞まで巻き戻さなくてもよいということがわかってきた．線維芽細胞から３個の遺伝子導入で心筋細胞をつくったとか，回固の遺伝子の導入だけで血液細胞をつくったという報告がある．各細胞種の分化状態を規定する転写ネットワークが明らかになると，一度未分化な細胞にしてから別な方向に分化誘導してつくるのではなく，Ａという細胞から直接Ｂという細胞をつくれるようになるかもしれない．
リンパ器官を生体内で再構築するという試みもある．この場合,
iPS細胞を用いるのではなくて，生体内のリンパ球，樹状細胞などを呼び寄せて形成する。マウスではすでに成功している．コラーゲンスポンジに，リンパ節を誘導するサイトカイン（リンホトキシン:116頁参照）を産生する細胞と樹状細胞を插いたうえで腎臓の被膜下に移植すると，立派なリンパ節ができる．人エリンパ節と呼ばれている．さらに，樹状細胞に抗原を取り込ませておくと，抗原特異的なＴ細胞やＢ細胞が効率よく集積し，他のリンパ節よりも強い免疫応答を起こすことができる．例えば，がんの近傍に移植してがん特異的なＴ細胞を増幅させるような形で応用できる可能性がある．
マウスの中でヒトの免疫系を再現しようとする研究がある．正確には免疫系ヒト化マウスという．免疫不全マウスにヒトの造血幹細胞を移植して生着させるという方法を用いる．以前からヒトのリンパ球を移植したマウスはつくられていたが，最近，より重度の免疫不全マウスがつくられるようになり，ほとんどの免疫系細胞がヒトの細胞に置き換わっ九マウスがつくれるようになっ九（図19).それで，ことさらにヒト化マウスと呼ぶのである．Ｔ細胞やＢ細胞をはじめとする基本的な免疫細胞は，マウスの臓器の中で分化し，末梢に現れる．
このようなマウスはヒト細胞を用いた感染症のモデル，自己免疫疾患などの病気の再現モデルとして使うことが期待できる．また，新薬の安全歐のテストにも使うことができるだろう．
では，免疫反応は再現できているだろうか．免疫反応は，分化した免疫細胞がひととおりあればいいといテ訳ではない．マウスの胸腺のＭＨＣで選択されたヒト細胞は，ヒト樹状細胞やヒトＢ細胞と反応できないので，獲得免疫系の反応はほとんど起こらないのだ．そこで，マウスのＭＨＣを欠損させて，かわりにヒトＭＨＣを導人したマウスがつくられている．ヒトクラスＩを導人したマウスでは，抗原特異的キラーＴ細胞が誘導できるという．ヒトクラスＩとIIがともに入ったマウスができたら，どこまで免疫反応が再現できるか，興味深い．
ES細胞やiPS細胞から，たいていの細胞は体外で誘導できる．血液細胞もひととおりつくれて，例えばＴ細胞やＢ細胞もつくれる．しかし，不思議なことに，造血幹細胞はつくれないのだ．血液細胞を誘導する途中で生成していてもよさそうなものなのに，まだ検出には成功していない．そもそも，造血幹細胞を体外で維持する培養も，増幅させることもまだできていない（76頁）．したがって，もしかし九ら誘導培養の途中に一瞬造血幹細胞は出現しているかもしれないが，それが自己複製して維持される培養瑕境にいないので，さっさと分化してしまっているのかもしれない．まず造血幹細胞の体外での培養法，増幅法の確立が先決であろう．