第２章では補体系について説明した．補体夕ンパク質断片が侵入者に結合し標識することで，専門的食細胞による食作用が受けやすくなる．また，補体断片は走化性因子として食細胞を感染部位に呼び集めることができる．最終的に補体タンパク質が膜侵襲複合体を形成して，侵入した病原体に穴を開けて破壊する．
血液中でも組織中でも補体タンパク質の濃度は高いので，補体系は必要に応じていつでも出動できる．補体断片C3bが，侵入した病原体の表面にあるアミノ基あるいはヒドロキシ基に結合しさえすれば副経路により活性化される．こういった官能基はとこにでも存在するので，この経路の初期設定ぱ死”であり，補体系から保護されていない細胞は攻撃の標的とされてしまう．幸いなことにヒトの細胞は，このような補体系からの攻撃を防ぐための多くのメカニズムを備えている．
いたる所で手当たり次第に爆発する“手りゅう弾”のような副経路とは別に，補体系にはより特異的なレクチン経路が存在する．この経路では，マンノース結合レクチンとよばれるタンパク質が，病原体の細胞壁の構成分子の一つである糖鎖と結合する．次にマンノース結合レクチンと結合した補体分子との複合体が，病原体表面で補体カスケードのきっかけとなる．このように，マンノース結合レクチンは，特定の糖鎖を表面にもつ病原体に対する補体系の活性化を誘導する．
第２章では，２種類の専門的食細胞，マクロファージと好中球についても述べた．マクロファージは組織中で比較的長期間生存する．マクロファージは末梢組織をパトロールする歩哨として慟いているため，これは道理にかなっている．侵入者を見つけるとマクロファージは活性化され，丁細胞に対して抗原提示し，他の免疫担当細胞が感染箇所に集まるようにシグナルを発する．こうして集まってきた細胞が侵入病原体を駆逐する．
歩哨のマクロファージが体表面下のあちらこちらで常時侵入者の監視をしているのとは対照的に，好中球はほとんど血中を流れており，緊急事態の際の“召集”に備えている．また，マクロファージは非常に多機能だが，好中球はたったーつのこと，すなわち侵入者を殺すことのみに特化している．好中球は炎症部位で血管内皮細胞の細胞接着分子を足がかりにして血管外に脱出し，そこで初めて活性化されるが，生存期間はわずか５日ほどにすぎない．このことは，好中球が侵入者を駆逐するときに健全な組織に与えてしまう損傷を軽減することに役立っている．感染が長引く場合には，血管の外に出て感染箇所に向かう好中球の数が増加する．好中球は，循環血液中の白血球のじつに70％を占めている．
ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞は，血液中から必要に応じて動員される，もう一つの自然免疫チームのプレーヤーである．この細胞はキラーＴ細胞とヘルパーＴ細胞の中間的な細胞である．自然免疫系と獲得免疫系の両方に影響を及ばすサイトカインを分泌できる点はヘルパーＴ細胞に似ているが，感染細胞を破壊できる点はキラーＴ細胞に似ている．しかし,
MHCクラス１で提示されたペプチドによって攻撃対象を選別しているキラーＴ細胞とは異なり，ＮＫ細胞はＭＨＣクラスＩを発現していない細胞，特に“ストレスを受けだ細胞を特異的に攻撃する．
自然免疫系ぱ危険シグナル”に反応するようにプログラムされているが，このシグナルは病原体それ自体や病原体に感染した細胞に特徴的なものである．侵入者をこれほど早く撃退できるのは，食細胞やＮＫ細胞，補体が，あらかじめ現場で準備万端に待ち構えているからである．戦いが続くにつれ，免疫担当細胞や補体分子が協調して防御を強化し，各種の免疫シグナルが体中からより多くの免疫担当細胞を呼び寄せる．このように，自然免疫系の細胞や分子は互いに協調し，侵入者に対して迅速に対応する．
自然免疫系は，獲得免疫系に対して危険を伝えるという点でも重要である．獲得免疫系を具体的に学ぶことで，自然免疫系と獲得免疫系の相互作用がいかに重要であるか納得できるだろう．迅速な免疫応答は私たちの生存にとって重要ではあるが，自然免疫系は単に速いだけでなく，多彩な働きをするのである．
細菌やウイルスのような
微生物は常に変異を続けている．ちょうど，細菌が抗生物質に対して耐性を獲得するのと同じように，宿主免疫系に対する抵抗性も獲得することができる．微生物に変異が生じると，免疫系が新たな対抗兵器を手に入れて対応しなければ，変異した微生物は容易に増殖を続ける．実際，数百万年にわたって動物は，新兵器で武装した新手の微生物からの攻撃を防ぐために，絶えず免疫系を“アップグレード”して変化させ，対応してきた．免疫系の最も目覚ましい変化は約２億年前に起こった．魚類において起きたその進化は，いわぱ“究極の防衛”の前段階にまで到達した．そのシステムは非常に適応力が高いため，原理的にはあらゆる侵入者から宿主を守ることができる．この防衛システム，すなわち獲得免疫系は，ヒトにおいて最も洗練された形となった．実際，多彩な侵人者を認識し，それに対処できる免疫系がなければ，ヒトは生存できなかっただろう．
本章では，獲得免疫系の最も重要な部分の一つに焦点を当てる．それはＢ細胞である．他のすべての血液細胞と同様に，Ｂ細胞も骨髄でつくられ，幹細胞から分化する．ヒトの生涯にわたって，１日約10億個のＢ細胞かつくられている．筆者のような年寄りでさえ，多数の新しいＢ細胞をつくっているのである．Ｂ細胞は骨髄における最初の時期に２種類のタンパク質をコードする遺伝子断片を選択する．これらのタンパク質はＢ細胞レセプター（ＢＣＲ）を構成し，そしてＢ細胞表面に発現する．抗体分子はＢＣＲとほとんど同一だが，Ｈ鎖を構成するタンパク質の一部分が欠損している．この欠損している部分は,
BCRをＢ細胞の外側に固定する役割を果たしている．このアンカーがないため，抗体分子はＢ細胞から送り出され（分泌され），生体中を自由に巡って役割を果たすのである．
Ｂ細胞レセプター（
ＢＣＲ）をつくるために遺伝子セグメントが選ばれる過程はどのようなものだろうか．ギャンブルの好きな人ぼさっと興味をもつに違いない
ＢＣＲは２種類のタンパク質で構成されている。Ｈ鎖（重鎖
heavy chain)とＬ鎖（軽鎖 light chain)であり，これらのタンパク質はいくつかのセグメント（断片）が集合した遺伝子にコードされている．最終的にＨ鎖遺伝子を構成するために選び出される遺伝子セグメントは14番染色体上にあり，それぞれのＢ細胞は二つの14番染色体をもっている（一つは母親由来，もう一つは父親由来）．ここでちょっとした問題が浮上する．というのは，前述したように，それぞれのＢ細胞は抗体を１種類だけ産生するからだ．そこで，一つのＢ細胞が２種類の違ったＨ鎖タンパク質をつくらないようにするためには，どちらか一方の14番染色作土にある遺伝子セグメントを“沈黙”させる必要がある．もちろん，どちらか一方の染色体を“ダミご’として，もう一方のみを使うというシステムも考えられるが，そ引まなっていない．もっと巧妙なシステムが存在している．図3.1に示すように二つの染色体がプレーヤーとなってカードゲームをしていると仮定しよう．そのゲームぱ勝者がすべてを取る”ゲームで，それぞれのプレーヤーは，ある却,合わせを見つけるまで自分のカード（遺伝子セグメント）を並べ替えていく．先にその組合わせを見つけた方が勝者である．
第１章で述べたように最終的なＨ鎖タンパク質は四つの別々の遺伝子セグメント(V,
D, J, C)がつなぎ合わさってつくられ，それぞれ少しずつ異なった多数のセグメントのコピーが14番染色体上に並んでいる。
このカードゲームでは，プレーヤーはまず7）およびｿ遺伝子セグメントの中からそれぞれ一つを選び,それらの間にあるＤＮＡ配列を取除いて結合させる．次に多くのドセグメントの中から‥つを選び，再び余分なＤＮＡ配列を除いて7ガセグメントに結合させる．ｙセグメントの右側には１列の遺伝子セグメント（Ｃｙ，Ｇ）など）が配置されているが，これらはさますまな定常領域をコードしている。ｌｇＭとｌｇＤの定常領域は,
BCRをつくるために使用されることがあらかじめ決まっているが，それはこれらの遺伝子セグメントが列の最初に位置しているからである．免疫学者は，この遺伝子セグメントのつなぎ合わせを遺伝子再構成(gene
rearrangement)というが，実際には再構成というよりも“切貼り”のようなものである．いずれにせよ，選び出されたV,
D, J遺伝子セグメントと定常領域セグメントはすべて互いに隣り合わせで，染色体士,に１列に並ぶことになる．
次に，再構成された遺伝子が試される．よく知られているように，タンパク質への翻訳は，リボソームが二つの終止コドンのうち一つと出会えば停止する．したがって，もしそれぞれのセグメントが正しく結合しておらず，読み枠が合っていなければ，終止コドンと出会って翻訳が停止し，Ｈ鎖の途中のどこかでタンパク質の合成は終了する．もしこれが起きれば，役に立だない小さなタンパク質ができてしまう．事実，計算してみればわかるが，完全な長さのＨ鎖タンパク質が得られるように遺伝子セグメントが正しく配列される可能性は，９回に１回しかない．このような遺伝子の組合わせを生産的再構成(productive
rearrangement)という．どちらか一方の染色体が生産的再構成にたどり着けば，その染色体が勝者のＨ鎖タンパク質をつくる．このＨ鎖タンパク質が細胞表面に輸送され，そこでもう一方の染色体にシグナルを送るとゲーム終了である．ここでどのようなシグナルが送られ，どのようにしてもう一方の染色体の遺伝子再構成を止めるのかについての詳細は不明であるが，ＤＮＡのコンホメーションが変化して切貼りシステムにアクセスできなくなるのではないかと考えられている．
以上のように，生産的再構成に成功する確率が９回中１回であるのならば，両方の染色体がともに生産的再構成に失敗した場合はどうなるのだろうか．その場合，Ｂ細胞は死ぬ．まさに自殺するのである．レセプターを発現できないＢ細胞はまったく役に立たないからである．
Ｈ鎖の再構成が完了すると，未成熟なＢ細胞は少しの間増殖し，次にＬ鎖の再構成が始まる．Ｌ鎖の再構成もＨ鎖と同様に行われるが，完全な抗体をつくるためには，すでに存在するＨ鎖と適合しなければならない．Ｈ鎖やＬ鎖の再構成に失敗した場合，あるいはＨ鎖とＬ鎖が正しく適合しなかった場合はＢ細胞は死んでしまう．このようにして，すべての成熟Ｂ細胞は１種類ずつのＨ鎖とＬ鎖で構成されるただ１種類のＢＣＲあるいは抗体を産生する．しかしながら，それぞれのＢ細胞ぱ組合わせ戦略”によって最終的なＨ鎖遺伝子，Ｌ鎖遺伝子をつくヅているため。Ｂ細胞ごとに異なるレセプターをもっていることになる。Ｂ細胞全体でみると，このレセプターは非常に多様であるため，おそらくは存在するどんな有機分子をも認識できる．有機分子がどのくらい存在するのかを考えれば，簡単な方法でこのような多楡匹を生み出せることは，じつに驚くべきことである．
Ｂ細胞レセプター（
ＢＣＲ）が対応抗原を認識するとき，対応抗原の中で実際にＢＣＲが結合する小さな部分のことを
エピトープ(epitope)という．たとえば，あるＢ細胞の対応抗原がインフルエンザウイルスの表面タンパク質だとすると，そのエピトープはＢＣＲが結合する一部分（たいていはアミノ酸6～12個分）である.
BCRが適合するエピトープを認識したとき，それをシグナルとしてＢ細胞の細胞核に伝えられなければならない．なぜなら，Ｂ細胞の活性化に関与する遺伝子のスイッチは核内に存在するからだ．それでは,
BCRの“アンテナ”はエピトープを見つけたことをどのように核に伝えるのだろうか．一見すると，これは少し困難ではないかと思える．というのも，図3.3に示すように，Ｈ鎖で細胞膜を貫通して細胞内にまで伸びている部分は，わずかにアミノ酸2，3ｲ固の長さでしかない．これでは短過ぎて，どんなシグナルも伝達することはできない．
ＢＣＲの細胞外の抗原結合領域が見つけたものをシグナルとして細胞内に送るために，Ｂ細胞は二つの補助タンパク質，ｌｇａと1邸を備えている．これらのタンパク質はＨ鎖タンパク質と結合して細胞内に突出している．このように，完全なＢＣＲは二つの部分をもつ．－つは細胞夕tにあるＨ鎖/L鎖部分で，抗原を認識するがシグナルは送れない．もうーつは19aと19βで，シグナルを送ることはできるが，細胞外にあるものはまったく認識できない．
活性化シグナルを送るためには, BCRがＢ細胞表面上で集合しなければならない.
BCRがこのように集合してクラスターになった状態を，免疫学でぱ架橋されたというが，実際にレセプター同士が連結されている必要はない．一つの抗原上に同じエピトープが何度も繰返し配置されているとき（一連のアミノ酸配列が何度も繰返されているタンパク質など),
BCRはクラスター化される。
ＢＣＲが侵入者の細胞表面で寄り集まっている個々のエピトープに結合したときにも,
BCRの架橋は起こる．実際，ほとんどの細菌，ウイルス，寄生虫の表面は，数種類のタンパク質の多くのコピーで構成されている．そのため，もしＢＣＲがこれらのタンパク質の一つのエピトープを認識して結合すれば，多くのＢＣＲがクラスター化することになる．事実,
BCRが集合して架橋することは，Ｂ細胞が共通の敵に的を絞るための方法の一つである.
BCRは密集している抗原（タンパク質の塊など）上のエピトープに結合することでクラスター化することもできる．どのように架橋されるにしろ,
BCRの架橋はＢ細胞の活性化に必要である．それはなぜだろうか．
シグナル伝達タンパク質であるｌｇａとI邸の末端部分は細胞内のシグナル伝達タンパク質と柤互作用する．この相互作用がある狭い領域で十分“濃縮”されたときに，タンパク質の連鎖反応が開始され，“ＢＣＲ作動中”というメッセージが核に向けて送られる．このメッセージを送るためには多くのｌｇａと!邸を集合させることが必要となるが，これこそがＢＣＲ架橋ということだ.
BCRのクラスター化とぱ"BCR作動中”というシグナルを送るために，連鎖反応の開始に十分な量の19aとlgβを集めることであり，それがＢＣＲの架橋が重要な理由なのである．それぞれのＢ細胞の細胞上には約10万のＢＣＲが存在するため，クラスター化されるＢＣＲは十分にある．
第２章で,補体タンパク質断片(C3bなど）は侵入者に結合することができる（オプソニン化できる）と説明したことを思い出してほしい．補体による標識は侵人者が危険な存在として自然免疫系に認識されたことを示すものであり，この標識によって，マクロファージのような自然免疫系の細胞や分子が集められ，オプソニン化された侵入者は破壊される．補体断片によってオプソニン化された抗原は獲得免疫系にも警報を送ることができる．どのようにしてその警報を送るのだろうか.
ＢＣＲとシグナル伝達タンパク質に加えて，Ｂ細胞表面にはシグナル伝達において重要な役割を果たすもう一つのタンパク質が存在する．このタンパク質は補体断片と結合するレセプターであり，その補体は侵入者に結合している．したがって，オプソニン化された抗原はＢ細胞上にある２種類のレセプターと結合することになる．一つはＢＣＲで，抗原上の特異的なエピトープを認識する．もう一つは補体レセプターで，補体が結合した部分を認識する．これにより，オプソニン化された抗原はＢ細胞上のＢＣＲと補体レセプターを束ねる“留め金”として作用する。
ＢＣＲと補体レセプターとが，オプソニン化された抗原によって集介すると，ＢＣＲのシグナルは大きく増幅される。実際のところ，“レセプター作動中”というシグナルを核に送るためにクラスター化しなければならないＢＣＲの数が1/100以下で済むのである。補体レセプターはシグナル伝達にこのような劇的な効果を及ばすため，補助レセプター(co-receptor)とよばれる。この補助レセプターの機能は感染初期において特に重要である。それは，感染初期においては,
BCRの架橋のために利用できる抗原の量が隕られているからだ．Ｂ細胞の補助レセプターがオプソニン化された侵入者を認識することで，自然免疫系が危険だと認定した抗原に対するＢ細胞の感受性が非常に高まる。これは，自然免疫系の“教育的”機能のすばらしい例である。実際のところ，ある侵入者が危険であるかどうかの決定は，たいていの場合，獲得免疫系てはなく自然免疫系によってなされる。
抗体が産生されるためには，まず，Ｂ細胞が
活性化されなければならない．ほとんどのＢ細胞は対応抗原に出会わないが，このような細胞をナイーブＢ細胞(naive
Ｂ cell)という．一つの例をあげると，天然痘ウイルスを認識できるＢ細胞か，天然痘にさらされていないヒトの体内にたまたま存在していることがある．対照的に対応抗原に出会って活性化したＢ細胞ぱ活性化済み”とよばれる．ナイーブＢ細胞を活性化し，侵入者から私たちの体を守るようにするためには，二つの方法がある．一つは，ヘルパーＴ細胞の協力に完全に依存する方法（丁細胞依存的活性化）であり，もう一つは，Ｔ細胞の助けにあまり依存しない方法（Ｔ細胞非依存的活性化）である。
ナイーブＢ細胞の活性化には二つのシグナルが必要である。最初のシグナルは，クラスター化されたＢＣＲと，それに結合したシグナル伝達タンパク質によって伝えられる，しかしながら，このレセプター架橋だけではＢ細胞を完全には活性化できない。そこで，２番目のシグナルが必要になる。この２番目のシグナルを補助刺激シグナル(co-stimulatory
signal)という。丁細胞依存的活性化では，この２番目のシグナルはヘルパーＴ細胞から与えられる。最も研究が進んでいる補助刺激シグナルは，Ｂ細胞とヘルパーＴ細胞との直接の接触によるものである。活性化したヘルパーＴ細胞上にはＣＤ４０Ｌ（CD40リガンド）というタンパク質が存在している。このＣＤ４０ＬがＢ細胞上のCD40というタンパク質に“差し込まれた（連結しか厂ときに補助刺激シグナルが送られる。そのときＢＣＲが架橋されていれば，このＢ細胞は活性化される。
この二つのタンパク質, CD40とCD40Lの相互作用はＢ細胞の活性化にとって非常に重要である．どちらかを先天的に欠損しているヒトは，Ｔ細胞依存性の抗体による生体防御を開始できない．
抗原によっては，Ｔ細胞の助けがほとんど，あるいはまったくなくてもナイーブＢ細胞を活性化できることがある．このような活性化を丁細胞非依存的という．これらの抗原に共通しているのは，エピトープが繰返して配置され，多量のBCRを架橋することができるということである．このような抗原の例として，多くの細菌細胞表面にみられる型の糖鎖があげられる．糖鎖分子は一つの領域が何度も繰返される構造をしており，“数珠”によく似ている．それぞれの“数珠玉”がBCRにエピトープとして認識されれば，数珠玉をつなぐ糸によって，じつに多くのＢＣＲを寄せ集めることができる．
このように多数のＢＣＲを架橋することで,
CD40Lによる補助刺激の一部を代替することができ，Ｂ細胞を増殖させることができる．しかし，ナイーブＢ細胞が完全に活性化され抗体を産生するには，２番目のシグナルが必要である．Ｔ細胞非依存的活性化において，この２番目のシグナルは明確な“危険シグナル”，つまり，侵入者の攻撃をはっきりと示すものである．ある種の細菌や寄生虫にはＢ細胞に認識される特徴的な“分子パターン”が存在するが，それらはこの２番目のシグナルの１例である．分子パターンを認識する“パターン認識レセプター”については次章で詳述する．ここで重要なことは，もし，あるＢ細胞が自分のＤＮＡのような繰返しエピトープをもつ分子を認識するＢＣＲをもっているとしても，それだけでは抗ＤＮＡ抗体を産生することはないということだ．その理由は，自分の免疫系が自己ＤＮＡと戦うことはないため“危険シグナル”は発せられず，Ｂ細胞活性化に必要な補助刺激シグナルも生じないからである．それとは異なり，自然免疫系が細菌感染と戦っているとき，その細菌表面にある繰返しエピトープをもった糖鎖を認識するＢ細胞は抗体を産生できる．なぜなら，そこではＢ細胞の完全な活性化に必要な２番目のシグナルを送るための危険シグナルが出ているからである．もちろん，丁細胞依存的活性化と同じようにＴ緇㈲非依存的活性化亀抗原特異的である繰返しエピトープを認識するＢＣＲをかったＢ緇㈲だけが活性化される．
Ｔ細胞非依存的活性化かもつ一つの利点は，Ｂ細胞がヘルパーＴ細胞が活性化されるのを待たずにすぐ反応できることである．それにより，丁細胞の関与なしにＢ細胞を活性化できる侵入者に対しては，抗休による応答が迅速に起こる．ここで重要な問題がもう一つある．ヘルパーＴ細胞はＭＨＣクラスＨ分子で提示されたペプチド，つまりタンパク質抗原しか認識しない．したがって，すべてのＢ細胞活性化がＴ細胞の助けに依存しているのであれば，すべての獲得免疫系は夕ンパク質だけを標的にしていることになる．これはあまり望ましいことではない．というのは，最も一般的な侵入者の多くはその表面にヒト細胞にはみられない糖鎖や脂質をもっているからだ．そのため，これらの糖鎖や脂質は宿主の免疫系にとっては格好の標的になる．このことは，丁緇㈲に依存せず匚８緇㈲を活性化する抗原が存在すること匚よって．獲得免疫系の対応できる抗原の種類がタンパク質だけでな《，糖鎖や脂質に拡張されていることを意味している．
Ｔ細胞依存的，Ｔ細胞非依存的なＢ細胞活性化に加えて，もう一つの“例外的な”Ｂ細胞活性化がある．マイトジェン(mitogen)とよばれる抗原はＢ細胞上にあるＢＣＲではない分子と結合し，その分子をクラスター化する．このとき，これらの分子と結合しているＢＣＲもともにクラスター化する．この“多クローン性”活性化は，Ｔ細胞依存的やＴ細胞非依存的な活性化とは対照的にＢＣＲが認識する対応抗原には依存しない.
BCRはただ，他の分子につられてクラスター化するだけである．この方法で，多くのＢ細胞がその特異性に関わらず，一つのマイトジェンで活性化できる．実際に，マイトジェンは免疫学者のお気に入りの道具だが，それは，同時に多くのＢ細胞を活性化することができ，活性化に伴うさまざまな現象を調べることが容易になるからである．
マイトジェンの一つの例は，ある種の寄生虫の表面を構成している高度な繰返し構造である．寄生虫が感染している間，この構造をつくっている分子はＢ細胞表面にあるレセプター（マイトジェンレセプター）に結合し，このレセプターをクラスター化する．そしてマイトジェンレセプターは同じＢ細胞の表面にあるＢＣＲも引っ張ってきてともにクラスター化する．その結果，Ｂ細胞の多クローン性活性化が起こる．しかし，免疫系はなぜ，寄生虫を認識できないＢＣＲをもつＢ細胞まで活性化して寄生虫に対応するのだろうか．それは，免疫系がそのように設計されているからではない．Ｂ細胞の一群をランダムに活性化して見当違いの抗体を産生させることで，寄生虫は自分を破壊しようとしている免疫系の標的を拡散するのである．このように，マイトジェンによる多クローン|全のＢ細胞活性化は．実際には免疫系の誤作動の１例である．この問題については章を改めて詳述する．
Ｂ細胞は，一度活性化されれば，数を増やすために増殖を始める．ここでＢ細胞は成熟という次の過程に移行する準備を始める．成熟は人まかに三つの段階に分けることができる．一つめぱクラススイッチの段階で，ここでＢ細胞は，産生する抗体のクラスを変えることができる．二つめぱ体細胞高頻度突然変異”の段階で，ここではすでに再構成済みのＢＣＲ遺伝子をさらに変異させ選別して，対応抗原に対する親和性を増加させる．三つめぱ進路決定”の段階で，ここでＢ細胞は抗体産生工場（形質細胞）になるか，記憶Ｂ細胞になるかを決定する．これら三つの成熟段階の正確な順序はさまざまで，Ｂ細胞の中には一つか二つ，もしくはすべての段階を省く細胞もある．
ナイーブＢ細胞が初めて活性化されたときは，おもにｌｇＭ抗体がつくられるが，これは初期設定である．Ｂ細胞は垣Ｄ抗体も産生する．しかしながら，垣Ｄ抗体はヒトの循環血液中の抗体の中でわずかな割合を占めるだけであり，免疫反応において実際にどのような機能を果たしているのかわかっていない．前述したように抗体のクラスはＨ鎖の定常領域，いわゆる抗体分子の“尻尾”の部分で決まる．おもしろいことにｌｇＭと垣ＤのＨ鎖は同一のｍＲＮＡからつくられるが，スプライシングのパターンによってｌｇＭかｌｇＤかが決まる．一つめのパターンではＭ型の定常領域がつくられ，もう一つのパターンではＤ型の定常領域がっくられる．
Ｂ細胞が成熟する間に、抗体のクラスがIgG,
IgE, IgAのうちどれかに変化する機会が訪れる.14番染色体上で,
IgMの定常領域をコードする遺伝子セグメントのすぐ隣に,
IgG, IgE, IgAの定常領域をコードする遺伝子セグメントが位置している．したがって，Ｂ細胞がクラススイッチを起こすためにはｌｇＭの定常領域をコードするＤＮＡを除去して，他のクラスの抗体のどれか１種類の定常領域をコードする部分を貼り合わせればよい．この切貼りが起こることを可能にする特別なスイッチシグナル（S）は，14番染色体の定常領域セグメントの間に位置している．たとえば図3.7では，Ｂ細胞においてｌｇＭの定常領域（Ｃ畄から垣Ｇの定常領域（ら）へのスイッチが起きている．
このスイッチでは結果的に，抗体の抗原結合部位(Fab領域）が変わらずにFc領域が新しくなる．これは重要な変化だ．なぜなら，抗体がどのように機能するのかを決定するのは，定常領域だからである．
４種類の主要なクラスの抗体, IgM, IgA, IgG,
IgEについて概観しよう．それぞれのクラスの抗体は定常領域に独特の構造をもっているため，それぞれ特定の機能を果たすのにぴったりなのである．
IgM抗体
IgMは進化の過程で最初に現れた抗体であり，“下等な”脊椎動物でさえ,
IgMを産生する獲得免疫系を備えている．ヒトにおいて払ナイーブＢ細胞が活性化されたと乱最初は19Mがおもにつくられるのはそのためであろう．第１章で述べたように，ｌｇＧの構造は図３．８のようになっている．一方で,
IgMは，五つのｌｇＧが互いにくっついたような分子で，非常に大きい。
感染初期にｌｇＭを産生することは，とても巧妙な方法である．なぜなら,
IgMは補体カスケードを活性化する点で，“補体結合装置”といわれるほど非常に優れているからである．以下にその働きを述べよう．
血中や組織巾において，補体タンパク質のうち約30ほど（多いＯが集まってC1という大きな複合体を形成する．それほど大きいのに このタンパク質複合体は補体カスケードを活性化できない．それは，阻害分子が結合しているからである．しかし，二つ以上のC1複合体が集合すれば，この阻害分子は離れる．そして，C1分子は化学反応によるカスケードを開始し，C3転換酵素を産生する．一度これが起こると，補体系は忙しく稼働しはじめる．なぜなら，第２章で述べたように，C3転換酵素はC3をC3bに転換し，増幅ループをつくってさらに多くのC3bをつくり続けるからだ．したがって，“古典的”経路（抗体依存経路）で補体系を活性化するためには，二つ以上のCI複合体を集合させなければならない．そしてそれこそが,
IgMによって可能になることである.
ｌｇＭの抗原結合部位が侵入者に結合したとき，C1複合体はこのｌｇＭのＦＣ領域に結合する．それぞれのｌｇＭは５個のＦＣ領域を近接してもっておりにの点が重要である），さらに２個のC1複合体が同一の垣ＭのＦＣ領域に結合するため，C1複合体同士が補体カスケードを開始するのに十分なほど集まることができるのである． したがって，この一連の現象では，まず19Mが侵入者に結合し，いくつかのC1分子がこのlgMのFC領域に結合し，そしてこれらのC1分子が侵入者の細胞表面で補体カスケードを開始することになる．
補体の活性化において抗体が非常に有効である理由として，いくつかのずる賢い細菌は補体タンパク質の付着に抵抗するよう表面外膜を進化させているということがあげられる．Ｂ細胞は，細菌がどんな外膜に包まれていようが，それに結合する抗体を産生することができる。結果的に，抗体は，ずる賢い細菌に補作タンパク質が付着するのを助けることで，補体系の適用範囲を拡大している。これは，侵入者を破壊するために自然免疫系（補作タンパク質）と獲得免疫系(IgM)とが協調するすばらしい例である。実際のところ，抗体が他のタンパク質の“補佐”を受けると侵入者を非常に効果的に処理できることが最初に発見されて，その補佐するタンパク質が“補体”と名付けられたのである。
副経路による補体の活性化は，第２章で述べたように，まっ九《非特異的である。保護されていない細胞上な肌 どこでもこの活性化は起こる。対照的に、古典的経路（抗体依存経路）はきわめて特異的である。抗体が結合した抗原のみが補体による攻撃の標的匚なる。このシステムでは，抗体が佞入者を同定し，補体がそれを破壊する。
ｌｇＧのいくつかの“サブクラス’も補体と結合できる。というのも，C1はこの抗体のＦＣ領域とも結合できるからだ。しかし，ｌｇＧぱ弱虫”で，１分子当たりわずか一つのＦＣ領域しかもっていない。したがって，二つのC1複合体を接近させ，補体カスケードを開始させるには，２分子のｌｇＧが侵入してきた病原体の表面に非常に接近して結合することが必要になる。しかし，それは，周囲にｌｇＧが多量にあるときにしか起こらない。したがって，感染初期の抗体ずつくられ始める時期では，lgMは19Gよりはるかに役に立つ。なぜならIgMは非常に効率的に楠体と結合するからである。加えて，19Mはウイルスに結合して中和”することにも優れており，この作用によってウイルスの細胞への感染を防ぐことができる。これらの作用によりバ9Mはウイルスや細菌の感染から身を守るためには完璧な“最初の抗体”といえる。
IgG抗体
IgG抗体は多くのサブクラスをもち，サブクラスによってＦｃ領域が少しずつ異なるため，それで糺異なった機能をもつ．たとえばヒト垣G3は，他のｌｇＧサブクラスよりも補体への結合力が高い．さらにマクロファージや奸中球は，侵入者に結合したｌｇＧ↓サブクラスのＦｃ領域と結合するレセプターを表面に備えているので，lgG1サブクラスは食細胞が侵入者を貪食する際のよいオプソニンとなる．
ＮＫ細胞はIgG3のＦｃ領域と結合するレセプターを表面に備えている．その結果.
IgG3は標的細胞（ウイルス感染細胞など）にＦａｂ領域で結合し，ＮＫ細胞とはＦｃ領域で結合することで，ＮＫ細胞とその標的とをつなぎ合わせる。この結合はＮＫ細胞を標的細胞に近づけるだけでなく，Ｆｃレセプターとの結合によりＮＫ細胞を刺激して，細胞傷害活性を強化させる．この過程を抗体依存性細飽傷害（ａｎtibody-ｄｅｐｅｎｄｅｎt
cellular cytotoxicity: ＡＤＣＣ）という.
ADCCではＮＫ細胞が標的細胞を攻撃するが，その標的を決定するのは抗体である．
ｌｇＭと同様にｌｇＧもウイルスの中和に優れている．しかし，ｌｇＧの特徴は，胎盤を通過して母体の血液中から胎児の血液中へと移行できることである．これによって胎児は，生後数力月経って自分自身で抗体をつくれるようになるまでは，母体から供給された毎Ｇでしのぐことができる．このような長期間の防御が可能なのは，ｌｇＧが最も長命な抗体だからである。
IgMの半減期がわずか１日であるのに対しIgGの半減期は約３週間もある．
垣Ｇの“Ｇ”は，“T（カンマ厂を表している．そのため,
IgGは≒グロブリノとよばれることもある．Ａ型肝炎ウイルスのような感染性病原体に感染した危険性がある患者がいたとしよう．担当医師はＹグロブリンの注射を薦めるだろう．この注射液は多くの人々から巣められた抗体が含まれていて，少なくともそのうちの何人かはＡ型肝炎ウイルスに対する抗体をつくっている．この“借りてきた抗体は，患者に感染しているウイルスのほとんどを中和し，患者白身の免疫系が活動を始めるまで，ウイルスを抑え込むのを助けるのである．
IgA抗体
さて，質問を一つ．ヒトの体内に最も多く存在する抗体のクラスは何だろうか．いや，ｌｇＧではない．それはｌｇＧではなくｌｇＡである．血中に最も多く存在する抗体がｌｇＧであることは本当だ．しかしヒトは，他のすべての抗体を合計したよりもっと多くのｌｇＡを合成している．なぜｌｇＡはそんなに多いのだろうか．それは，19Aが体の粘膜表面を守る抗体だからである．ヒトでは約400
m2 もある粘膜表面をｌｇＡが守っている．これには，消化器，呼吸器，生殖器の表面が含まれている．したがって，循環血液中にはそれほど多くのｌｇＡがなくても，多量のｌｇＡが粘膜表面を守っているのである．実際に，Ｂ細胞全体の80％が粘膜下に存在してIgAを産生している．
粘膜障壁を突破してくる侵入者から体を守ることにｌｇＡが適している理由の一つは，それぞれのｌｇＡ分子が二つのｌｇＧ分子を“クリップ’でつなげたような形をしていることである。
IgAが尾部をクリップ留めされたような形をしていることは，このクラスの抗体がもつ重要な性質に関係している．このクリップは，19Aが消化管の壁を通過しで管内回出ることを可能にする勹マスポード‘の役割を果たしている．さらに心Ａはこのような独特の形状回よって．消化管内の酸や酵素心抵抗している．消化管内でｌｇＡは，侵入した病原体を“被覆”して，それらが消化管の細胞に付着しないようにすることができる．さらにｌｇＧ分子がそれぞれ２箇所の抗原結合部位をもっているのに対し，“二量体”であるｌｇＡ分子は４箇所の抗原結合部位をもっている． その結果，二量体の19Aは，粘液や排泄物とともに排除できるように病原体を集めることに優れている．事実，通常の排泄物の30％がこのようにして排除された細菌である．
以上の性質により，ｌｇＡは粘膜表面を守るための最適な抗体になっている．特筆すべきことは，母乳中に分泌され.る抗体は心Ａであるということである．これらの19A抗体は乳児の消化管粘膜を覆って．消化管内口侵入した病原体から乳児を守っている，これには大きな理山がある．乳児は何でも口に入れようとするため，乳児が遭遇する微生物の多くは囗を介して侵入するからである．
電Ａは粘膜面からの侵入者に対しては非常に効果的に対応するが，補体との結合という点では役に立だない．なぜなら，C1はｌｇＡのＦＣ領域とはまったく結合しないからである．前述したように抗体の定常領域はその抗体のクラスと機能を決定している，ここで補体との結合能をもかないことは，実はよいことである．もしｌｇＡが補体反応を開始するようになっていたら，粘膜表面は絶えず侵入してくる病原性，非病原性の両方の訪問者に対応して，常に炎症を起こすことになってしまう．慢性的に炎症を起こしている腸管が万全に機能しないことはいうまでもない．このように，ｌｇＡはおもに“受動的な”機能をもって，侵入者が粘膜表面の細胞に付着することを防ぎ，招かれざる客を体内に入れないようにしているのである．
IgE抗体
IgEにはおもしろい歴史がある.1900年代の初期に，フランス人医師のシャルル･リシエ①harles
Richet, 1850～1935)が，モナコのアルバート(Albert)王子〔女優のグレース・ケリー(Grace
Kelly) *2の義父〕と航海していたとき，丁子から，“カツオノエボシ（有毒クラゲ）に剌されたとき，その毒に激しく反応する人もいればそうでない人もいるのはとてもｲく思議だ．これは研究する価値のある現象ではなかろうかと言われた．
リシェは王子の助言を聞き入れ，パリに戻り，まずどれくらいの量の毒素でイヌが死ぬかを実験で調べることにした．なぜ実験にイヌを川いたのかは不明である．周囲に野良犬が多くいたのかもしれないし，単にマウスを用いることを好まなかっただけかもしれない．とにかく実験はうまくいって，その毒素の致死量を決めることができた．致死量を投与されなかった多くのイヌは生き残ったので，イヌを無駄にしたくないと思ったリシエは，これら“生き残り”のイヌに再び毒素を注射し，何か起こるかを観察することにした．予想では，これらのイヌはその毒素に対する免疫ができており，前回の注射が２度目の注射に対する予防（プロフィラキシー）になるはずだった．これらのイヌがすべて死んだときの驚きはどれはどのものであっただろうか．２度目にごくわずかな量を注射したイヌでさえ死んだのである．最初の注射が防御とは正反対の効果を生んだため，リシエはこの現象をアナフィラキシー(anaphylaxis;即時型過敏反応）と名付けた（“ａｎａ”ぱ反対の”という意味の接頌辞）．リシエはこのアナフィラキシーショックについての研究を続け，1913年にノーベル賞を受賞した．これは教訓になりそうだ．もしもどこかの国の王子に“こんな研究をしてみたら尸と言われたら，それは真剣に考慮したほうがいい。
現在の免疫学では，アナフィラキシーショックは肥満細胞の脱顆粒が原因であることが明らかになっている．マクロファージと同様に肥満細胞(mast
cell; マスト細胞）もすべての露出面（皮膚や粘膜障壁など）の下に常駐する白血球である．血液細胞の中では，肥満細胞は非常に長期問生存する．肥満細胞は体内で数年間生き続け，侵人者に備えて待機している．最近，肥満細胞がオプソニン化された細菌を貪食し，感染筒所に好中球や他の免疫担当細胞を呼び寄せるサイトカインを放出するということが発見され．自然免疫応答に役立っていることがわかってきた．しかし肥満細胞の最も重要な機能は，防御障壁を破って侵入してくる寄生虫の感染から体を守ることである．肥満卻|胞の内部には多くの顆粒が安全に貯蔵されているが，顆粒には薬理学的に活性のあるあらゆる種類の化学物質が含まれている．それらのうち最も有名なものはヒスタミンである．肥満細胞は寄生虫と出会うと，顆粒の内容物を“ぶちまけて（脱顆粒尸，寄生虫を殺そうとする．不幸なことに肥満細胞の脱顆粒は，寄生虫を殺すだけでなくアレルギー反応の原囚となり，極端な場合ではアナフィラキシーショックの原因になってしまう．これを説明しよう．
アレルギー反応の原因となりうる抗原（たとえばカツオノエボシの毒素）をアレルゲン(allergen)とよぶ．最初にアレルゲンに曝露されたとき，それらを除去できない場合は，アレルゲンに対するｌｇＥを多量に産生することがある．肥満細胞は表山にｌｇＥのＦｃ領域と結合できるレセプターをもっており，ｌｇＥとそのレセプターが結合すれば，肥満細胞は爆発を待つ爆弾のような状態になる。
２度目の曝露では，すでに肥満細胞の表面に結合しているｌｇＥがアレルゲンに結合する．アレルゲンはたいてい，繰返し配列をもつタンパク質なので，肥満細胞表面にある多量のｌｇＥがアレルゲンによって架橋され，ＦＣレセプターが引っ張り集められる．このＦＣレセプターのクラスター化はＢ細胞におけるＢＣＲのクラスター化と似ており，多くのレセプターが集められた結果，シグナルが送られる．この場合，シグナルぱ脱顆粒”を意味し，肥満鑛胞は周闘に顆粒を放出することで，このシグナルに応える。
肥満細胞の顆粒に含まれるヒスタミンやその他の化学物質は，毛細［仇管の透過性を増加させるので，lfll液中の水分が毛細血管から組織へと漏出する．アレルギー反応が起きたとき涙や鼻水が出るのはそのためである．これはどちらかといえば局所的な作川だが，毒素が全身に回れば，肥満細胞から多量の脱顆粒が起こり，事態は非常に深刻になる．このような場合，血液から組織への水分の漏出が循環血液量を減少させ，心臓のポンプ機能が効率的に働かなくなるため，心臓発作が起きる．さらに，顆粒中のヒスタミンは気管周囲の平滑筋を収縮させ，呼吸が困難になる．極端な場合は，この収縮が強すぎて窒息することすらある．私たちのほとんどはカツオノエボシに剌されることを心配する必要はない．しかし，ハテの毒に対して多量のｌｇＥをもつ人は，ハチに剌されることが致命的なアナフィラキシーショックの原因になるだろう．事実，毎年1500人のアメリカ大がアナフィラキシーショックで死亡している．
ここで一つの疑問が浮上する．なぜＢ細胞はわざわざ抗体のクラスを変えるのだろうか-
IgMのままで変えない方が安全ではないだろうか．しかし，呼吸器にウイルスが感染してかぜをひいたとき.
IgMのままで変化しないほうがよいと思うだろうか．いや，呼吸器の粘液に多量のｌｇＡが分泌され，それによってウイルスを除去してほしいと思うはずだ．一方で，寄生虫（たとえば蠕虫など）が感染したときは，ｌｇＥが産生され，肥満細胞からの脱顆粒を促して寄生虫を駆逐してもらおう．このように，このシステムのすばらしいところは，異なるクラスの抗体がそれぞれの特徴を生かして．異なる侵入者に対する防衛に最適化しているということである。
足の親指に感染が起きたときにｌｇＧが産生され，かぜをひいたときにｌｇＡが産生され，寄生虫が感染したときにｌｇＥが産生されるのは，非常に巧妙なシステムだ．では，このシステムはどのように働いているのだろうか．
抗体のクラススイッチは，それが起こるときにＢ細胞が受取るサイトカインによって調節される．ある種のサイトカインやサイトカインの組合わせがＢ細胞に作用して，抗体のクラススイッチに影響を及ばす．たとえば，Ｂ細胞がIL
4やIL-5が豊富にある環境でクラススイッチをする場合は，ｌｇＭから寄生虫の除去に適するｌｇＥに切替わる．一方で，もし周囲に多量のIFN-yがあれば，Ｂ細胞は抗体を細菌やウイルスの除去に最適なlgG3に切替える．あるいは,
TGF fS (トランスフォーミング増殖囚子P I transforming
growth factor-β）というサイトカインの存在下でＢ細胞のクラススイッチが起こる場合は，ｌｇＭからｌｇＡへと変わってかぜに対応するだろう．このように，侵入者に対して適切な抗体反応を起こすためには，Ｂ細胞がクラススイッチを行うときに適切なサイトカインが存在している必要がある．どのようにしてこれを実現しているのだろうか．
表３.1
抗体の種類
IgM
IgA
IgG
IgE
抗体の特徴
袙体結合力が強い．
オプソニン化能力が高い．
最初につくられる．
胃酸抵抗性がある．
粘膜表面を保護する．
乳汁中に分泌される．
補体結合力がある．
オプソニン化能力が高い．
ＮＫ細胞の殺作用(ADCC)を補助する．
胎盤を通過できる．
寄生虫に対し防御力がある．
アナフィラキシーショックを起こす．
アレルギーの原因となる．
前述したようにヘルパーＴ細胞ぱクォーターバック（司令塔厂として免疫応答に指示を与える細胞である．その一つとして，Ｂ細胞の抗体クラススイッチに影響を及ぼすサイトカインを産生して，侵入者の種類に応じた適切な防御を促すという方法がある．どのようにしてヘルパーＴ細胞は適切なサイトカインを産生しているのかについては，続く三つの章で詳述する．そこでは抗原提示とＴ細胞の活性化と機能について述べるが，その要点は，ヘルパーＴ細胞が産生するサイトカインに対応して，Ｂ細胞に凵9M力ヽら他のクラスに抗体をスイッチする．その結果，獲得免疫系は，細菌であれ，かぜのウイルスであれ，螟虫であれ，侵入者の種類に応じた最適の抗体で対応することが可能になる，ということである．これ以上ないほどよくできたシステムではないか．
クラススイッチだけでは飽き足らないかのようにＢ細胞の成熟過程ではさらに驚くべきことが起こる．通常は，ヒト細胞における全体のＤＮＡ変異率は非常に低い．ＤＮＡ複製サイクルにおいて１億塩基当たり１塩基ほどの変異である．変異率がここまで低くなければ，私たちは皆，映画“スターウォーズ”のキャラクターのように三つの目をもち六つの耳をもつようになるだろう．しかし，Ｂ細胞の染色休の非常に隕られた領域，つまり抗体のＶ，Ｄ，Ｊをコードする遺伝子セグメントを含む領域では非常に高い確率で変異が起こる．実際に１世世当たり1000塩基に１塩基という高い確率で変異が起こることが観察されている．これは大変なことだ．この高頻度の変異は体細胞高頻度突然変異(somatic
hypermutation)とよばれる．この変異はl/1 7），ソセグメントが選別された後，たいていはクラススイッチの後に起こる．したがって，体細胞高頻度突然変異はＢ細胞成熟過程において比較的後で起こることになる．事実，19Mを産生している段階のＢ細胞では，まだ体細胞高頻度突然変異が起こっていないことが多い．
体細胞高頻度突然変異は，すでに再構成された抗体遺伝子のうち，抗原結合領域をコードする部分を変化（変異）させる．変異によって３通りの結果が起こりうる．対応抗原に対する親和性が，変化しないか，増加するか，減少するかである．ここで問題がはっきりする．成熟しつつあるＢ細胞が増殖し続けるためには，抗原の結合によって再刺激が与え続けられなければならない．したがって，変異によって抗原との親和隍が増加したＢＣＲをもつＢ細胞は刺激を受けやすく（ＢＣＲと抗原がよく結合するので），親和陸の低いＢＣＲをもつＢ細胞よりも活発に増殖する．つまり，高親和性のＢＣＲをもつＢ細胞が増殖しやすくなるため，体細胞高頻度突然変異の結果，対応抗原に対する親和匪の高いＢＣＲをもつＢ細胞が多くなっていくことになる．
体細胞高頻度突然変異を利用してＢＣＲの抗原結合領域を変化させ，抗原との結合による増殖という方法を用いて抗原との親和性が増加したＢＣＲを選別し,
BCRは微謨整され感度が上かってい《．その結果，対応抗原に対する親和性が高いBCRをもつＢ細胞が蓄積されていく．これらの過程を親和性成熟（ａ幵inity
maturation)という．
以上より，Ｂ細胞はクラススイッチによって定常領域を変化させ，体細胞高頻度突然変異によって抗原結合(Fab)領域を変化させている．これら二つの修飾によって，侵入者の対応匚最適なＢ細胞がつくられる．これらの変化は両方とも，おもにヘルパーＴ細胞が供給するサイトカインによって調整されている．結果として，丁細胞の助けなしで活性化されたＢ細胞（細菌表面の糖鎖に応答した場合など）は，クラススイッチも体細胞高頻度突然変異も受けていない。
Ｂ細胞成熟の最終段階は進路の決定である．Ｂ細胞は
形質細胞になるか
記憶細胞になるかの二つしか進路がないので，この選択はそれほど困難ではない．形質細胞は抗体産生工場である．
形質細胞になることを決めたＢ細胞は，脾臓に移動するか骨髄に戻り,
BCRの分泌型である抗体を産生しはじめる．抗体を毎秒2000個も産生する形質細胞もある．しかし，このような献身的な働きの結果，形質細胞はわずか数口で死んでしまう．一つの形質細胞がこれほど多くの抗体分子を産生できるため，免疫系は，細菌やウイルスのように非常に速く増殖する侵入者に対応できる．
Ｂ細胞が
記憶Ｂ細胞になるという選択は，形質細胞になるという選択ほど劇的ではないが，きわめて重要なことだ．ある病原体に初めて侵入されたときのことを記憶し，その後の侵入に対する防御の助けとなるのは記憶Ｂ細胞である．Ｂ細胞がどのようにして記憶Ｂ細胞と形質細胞のどちらかになることを“選ぶ”のか，詳細は不明である．しかし，補助刺激分子の相互作用，ヘルパーＴ細胞表面のＣＤ４０ＬとＢ細胞表面のCD40の相互作用などが，記憶細胞の生成に重要であることは確かである．事実，Ｔ細胞の助けなしにＢ細胞が活性化されたときは．記憶Ｂ細胞は産生されない．