第９章では，同じＴＣＲ（Ｔ細胞レセプター）がどうやって正の選択（ＭＨＣ拘束性），負の選択（寛容誘導），活性化を仲介できるのかという免疫学の最も重要な謎の‐つを説明した．現在の考えでは，自己のＭＨＣを認識するレセプターをもつＴ細胞の正の選択（生存）は,
TCRと胸腺皮質上皮細胞上に提示されたＭＨＣ－ペプチド複合体との比較的弱い相互作用によって誘導されるというものである．この選抜試験は，Ｔ細胞の注意をＭＨＣ分子によって提示された抗原だけに集中させることを目的としており，Ｔ細胞が，“未処理”の抗原ではなく，提示された抗原だけに限定して認識することを確実にしている．胸腺内の自己抗原を認識するＴＣＲをもつ細胞の負の選択（細胞死）は，ＴＣＲと骨髄由来胸腺樹状細胞や胸腺髄質上皮細胞が発現するMHC-ペプチド複合体との強い相互作用によって誘導される．この選抜試験は，自己免疫疾患をひき起こす可能性のあるＴ細胞を除去するように設計されている．最終的に，Ｔ細胞は胸腺を離れて,
TCRと専門的抗原提示細胞が提示するMHC-ペプチド複合体との強い相互作用によって活性化され，私たちを病気から守るようになる．
ここで最も重要なことは，これら三つの異なる結果をひき起こすのは，ＴＣＲとMHC-ペプチド複合体との間の相互作用であり，また，そのMHC-ペプチド複合体を発現する細胞の種類が異なっているためである．これらの細胞は，異なる接着分子や異なる補助刺激分子をもち，異なるサイトカインを産生する．そのため，これらの相互作用の結果の違いの少なくとも一部は，Ｔ細胞が相互作用をする相手の細胞の種類に依存すると考えられる．加えて，Ｔ細胞は経験から学び，成熟するにつれて細胞内のシグナル伝達経路を変化させる．これらの結果,Ｔ細胞が成熟すると，同じシグナルであっても異なるように処理され，異なる結果をひき起こすのだろう。
胸腺におけるＴ細胞選択のメカニズムはまだ完全にはわかっていないが，その最終的な結果は，選抜試験に合格して胸腺から出てくるＴ細胞はおよそ３％だけであるというものである．これらの幸運なＴ細胞がもつレセプターは，胸腺に比較的豊富に存在する自己抗原由来のペプチドを認識しない．もちろん，多くのＴ細胞は,
MHCによって提示される外来抗原を認識できるレセプターをもって胸腺を出ていく．これが大切である．しかし，胸腺での発現量が少ない自己抗原もあり，それと反応する一部のＴ細胞は除去されずに胸腺を出る．胸腺の（中枢性の）寛容誘導はよくできているものの，完璧ではない．胸腺での選別をすり抜けたＴ細胞に対処するために，胸腺の外でも胸腺の寛容誘導のバックアップとして，いくつかの“補習”が行われる．
胸腺での除去を免れたＴ細胞に対処するーつの方法は，ナイーブＴ細胞の循環を血液，リンパ，二次リンパ器官だけに制限することである．二次リンパ器官はＴ細胞が活性化される場所であるが，そこに多く存在する自己抗原は胸腺にも多く存在する．その結果，自己抗原で活性化される可能性のある潜在的自己反応性Ｔ細胞は，まず胸腺内で除去されてしまう．一方，胸腺での発現量が少なく，Ｔ細胞を効率よ＜除去できない自己抗原は，普通，二次リンパ器官においても量が少ないため，潜在的自己反応性Ｔ細胞を活性化することができない．結局，発現量の少ない自己抗原を認識するＴＣＲをもつほとんどのナイーブＴ細胞は，＋分な量の自己抗原に出会うことはなく，機能的に無関心なままだ．それは，ナイーブＴ細胞の循環が胸腺や二次リンパ器官に制限されているため，その移動の間，＋分量の自己抗原に遭遇しないからである．
時折，胸腺ではＴ細胞の除去を起こすには少なすぎる自己抗原が，かなり大量に二次リンパ器官で発現してしまうことがある．これらの自己抗原が，それまで無関心だった潜在的自己反応性Ｔ細胞を活性化してしまうかもしれない．しかし，このような状況に対応できるように，二次リンパ器官における自己寛容化を増強するメカニズムが存在する．たとえば，胸腺での教育の過程で，ある種のCD4+
T細胞，おそらくＭＨＣクラスIIで提示された自己抗原と比較的強＜結合するレセプターをもつＴ細胞が，選ばれて内在型制御性Ｔ細胞となる．これらの細胞は二次リンパ器官に入り，自己抗原で活性化されてしまうようなＴ細胞の寛容化を何らかの方法で助ける．
当然，すべてのナイーブＴ細胞がリンパの交通規則を守るわけではなく，通常の循環パターンから外れて組織に出ていくものがある．これらの規則を破ったＴ細胞に対処するための方法がさらにいくつかある．Ｔ細胞が活性化されるためには，活性化を開始するのに十分なだけのMHC-ペプチド複合体を認識する必要がある．幸いにも，組織中のほとんどの細胞はナイーブＴ細胞を活性化するほど高いレベルのＭＨＣ－ペプチド複合体を発現していない．加えて，ナイーブＴ細胞が活性化されるためには，抗原を提示している細胞から補助刺激シグナルを受取らなければならない．抗原提示細胞はこの補助刺激の供給に特化しているが，普通の組織の細胞はそうではない．このため，抗原を認識したＴ細胞が十分な補助刺激を受けられなかった場合は，アナジー化（失活）されるか殺されてしまう．組織細胞がたまたま組織中に出てきたＴＣＲをクラスター化するのに十分なMHC-ペプチド複合体を発現していたとしても，それらの細胞は，通常，Ｔ細胞を細胞死やアナジーから救うために必要な補助刺激分子を発現していない．さらに，Ｔ細胞が組織中で自己抗原によって活性化されてしまうというまれな事態になったとしても，それらのＴ細胞はあらゆるところに存在する自己抗原によって，絶えず再刺激を受け，普通は死滅してしまう．
Ｂ細胞の寛容誘導も多層構造になっている．Ｔ細胞には胸腺という独立した器官があり，その中で中枢性の寛容が誘導される．これに対して，Ｂ細胞のうち，広く存在している自己抗原を認識するレセプターをもつものは，それらが生まれた場所である骨髄で除去される．ナイーブＢ細胞は，おもに血液，リンパ，二次リンパ器官の間を移動する．そのため，Ｔ細胞と同様に，骨髄では試験されなかった自己抗原がナイーブＢ細胞と接触することを防いでいるのは，ナイーブＢ細胞の循環パターンである．血液，リンパの循環パターンから外れたナイーブＢ細胞は，通常,
BCR (B細胞レセプター）を架橋できるほど十分な量の自己抗原と出会うことはない．加えて，組織中でナイーブＢ細胞のレセプターが自己抗原によって架橋されたとしても，普通，活性化に必要な補助刺激を受取ることはできない．そして，補助刺激を伴わないレセプターの架橋は，Ｂ細胞をアナジー化するか殺してしまうのである.
一つ理解しておかなければならないことは，Ｂ細胞とＴ細胞を寛容化するためのしくみのどれも完璧ではないということである．それらはいずれも少じ漏れ”や欠陥がある．しかし，潜在的な自己反応性細胞を捕える寛容誘導機構が多層構造になっているため，全体のシステムは非常にうま＜機能している．このため，重篤な自己免疫疾患に苦しむ人は比較的少ない．
免疫系の最も重要な特質の一つは，過去に出会った侵入病原体を記憶していることである．自然免疫にも獲得免疫にも記憶が存在する．しかし，これらのシステムが記憶するメカニズムはまったく異なっている．
自然免疫系は，病原体に対する日々の防御において，きわめて重要な气．つかり組込まれだ’記憶をもつ．この記憶は数百万年に及ぶ戦いの結果である．その長い開に，自然免疫系は多くの侵入者に固有の特徴を検出できるパター･ン認識レセプターを進化させてきたこれらのレセプター（たとえば第４章で述べたｌＯＵ様レセプター）は，幅広いクラスの病原微生物に特徴的で，その病原体の生存に不可欠な分子の構造パターンを検出する．パターン認識レセプターは自然免疫担当細胞の標準装備である．この古くからの記憶は，人類を長い間攻撃してきた侵入者に対する迅速で強力な反撃を可能にする．そして，自然免疫の記憶は人類の進化とともに進化してきたので，すべての人問は同じ自然免疫の記憶をもっている．
自然免疫系が，人間の祖先を悩ませてきた病原体を検出するために組込まれたパターン認識レセプターを用いるのに対し，獲得免疫系は，一人一人が生涯のうちに出会ったことのある病原体を思い出すようになっている。Ｂ細胞やＴ細胞は実質的にはどんな侵人者も認識できるような多様なレセプターのコレクションをもっているが，個々の侵入計を認識できるレセプターをもつナイーブなＢ細胞やＴ細胞は相対的に少なく，直ちに防御を始めるには十分ではない．たとえると，Ｂ細胞やＴ細胞は記憶がゼロの状態で生まれるのである．最初の攻撃の問に病原体特異的なＢ細胞やＴ細胞は数を増やすために増殖する．この過程は1～2週間かかる．同じ侵入者が再び攻撃してきたときに防御するのに十分な数の記憶Ｂ細胞と記憶Ｔ細胞か産生されるのはその後のことだ．この免疫記憶が獲得される方法はＢ細胞とＴ細胞で少し異なる．まず，Ｂ細胞の記憶について調べることから始めよう．
抗体によって感染に対する終生免疫を得ることができるのは明らかである。一つ例を出そう｡↓781年にスウェーデン人の貿易業者が麻疹（はしか）ウイルスを孤立したフェロー諸島に持ち込んだ｡1846年，麻疹に感染した船員を乗せた別の船がその島を訪れたとき，64歳以上の大はその病気にかがらなかった。なぜならその大たちは，麻疹ウイルスに対する抗体をまだもっていたからである。いちばん長命の抗体(IgGクラス）でも半減期は１ヵ月未満なので，この長期間の防御を行うためには何年もの問，抗体がつくられ続けなければならない。
ある侵入病原体に対する最初の免疫応答によってＢ細胞か活性化されると，３種類のＢ細胞が産生される。最初回短命の形毀損胞か二次リンパ器官のリンパ炉胞内でつくられる。これらの細胞は骨髄や牌臓に移動し その侵入者に特異的な抗体を大量匚産生する。短命の形質細胞は数日しか生きていないが，侵入者から私たちを守るのに非常に重要な抗体をつくり出す。
短命の形質細胞に加えて，病原体の侵略を受けている最中に２種類の記憶Ｂ細胞が胚中心でっくり出される。重要なことは，どちらの型の記憶細胞の産生にもＴ細胞の補助が必要だということである。‐つめの記憶Ｂ細胞は長命の形質細胞である。感染後すぐにつくり出されて数日働いてそのまま死んでしまう短命の形質細胞と異なり，長命の形質細胞は骨髄に居を構えて少量の抗体を産生し続ける。再感染に対する終生免疫を提供できる19G抗体を産生するのはこの長命の形質細胞である．このように短命と長命の形質細胞は共同して，抗体による即時と長期間の感染防御を提供する．
二つめの記憶Ｂ細胞は中枢性記憶Ｂ細胞である．この細胞はおもに二次リンパ器官に存在し，その任務は抗体を産生することではない．中枢性記憶Ｂ細胞は記憶幹細胞として働《．すなわち，ゆっくりと増殖することで中枢性記憶Ｂ細胞の集団を維持レ古《なって死んだ長命の形質細胞を入れ替える．そして，再び攻撃を受けたときも，中枢性記憶Ｂ細胞はすぐさま多《の短命の形質細胞を産生することができる．
この３種類のＢ細胞による感染防御戦略はまったく理にかなっている．侵入者が最初に攻撃してきたとき，その侵入者を撃退するために，抗体は迅速につくられる必要がある．それは短命の形質細胞が行っていることだ．後になって同じ侵入者が攻撃してきたときは，その侵入者に特異的な抗体がすでにつくられている．直ちに防御するためには，その抗体が体中に配置されていることが大切である．それは長命の形質細胞の仕事だ．そして，病原体が次に攻撃してくるまでの問は，中枢性記憶Ｂ細胞が防御の準備を整えている．この糾胞は長命の形質細胞を補充し，それに加えて，敵を制圧するために抗体を大量に産生する短命の形質細胞を多数つくり出せるように身構えているのである（図10①.
Ｔ細胞もまた，以前に遭遇した侵入者を記憶することができる．実際，記憶Ｔ細胞は少なくとも10年間は残存することが示されている．Ｔ細胞の記憶はＢ細胞の記憶と似ているが同じではない．ナイーブＴ細胞は．最初の攻撃に反応して活性化され，増殖して細胞数を10,000倍にも増加させた後で，その多《は敵と祓うために組織へと出ていく．この細胞はエフェクターＴ細胞(effector
T cell)である．病原体による攻撃が撃退された後，エフェクターＴ細胞の大部分はアポトーシスで死滅する．しかし，一部の細胞は記憶エフェクターＴ細胞として組織にとどまる．そして，次の攻撃を静かに待つ．もし，病原体が再び侵入を試みた場合は，これらの細胞がすぐさま再活性化し，少しばかり増殖して，敵を破壊するために働き出すのだ．
攻撃の最中に，一部のＴ細胞は侵入者と祓うために組織に出ていくということをせず，二次リンパ器官や骨髄にとどまる．これが中枢性記憶Ｔ細胞である．再び攻撃を受けると，中枢性記憶Ｔ細胞は迅速に活性化し，短い増殖期問の後に大部分はエフェクター細胞へと成熟し，祓いの場で記憶エフェクターＴ細胞と一緒になる．残りの中枢性記憶Ｔ細胞は二次リンパ器官に残り，同じ侵入者による次の攻撃に備える（図10.2).
獲得免疫系の記憶力はとてもよい．再感染が起きたときはすぐさま強力な応答が起こるので，私たちは再感染したこと自体に気付かないことも多い．ナイーブなＢ細胞やＴ細胞か最初の感染に対処するときより払記憶細胞が２度目の攻撃に対してうまく対応できる理由はたくさんある．第一に，記憶細胞は数が多い．実際，最初に攻撃を受けたとき，通常その侵入者を認識できるＢ細胞やＴ細胞は100万個に１個程度しか存在しない．これに対して戦いが終わったときには，その病原体に特異的な細胞の集団は大きくなっており，すべてのＢ細胞やＴ細胞のおよそ1000個に１個がその病原体を認識するようになっている．その結果，２度目の攻撃に対する獲得免疫の応答は最初の応答よりもずっと強力になる．なぜなら，前より多くの侵入者特異的な細胞が“勤務中”で慟いているからである．
記憶Ｂ細胞や記憶Ｔ細胞は，それらの前身のナイーブ細胞よりも数が多いだけでなく，活性化されやすい．最新の考えでは，再活性化の際に記憶細胞は対応抗原を認識する必要があるが，少なくともいくつかの例では，補助刺激は必須ではないとされている．では，Ｂ細胞やＴ細胞が最初は活性ｲ匕されにくい一方で，再活性化が比較的容易であるというシステムがなぜ有利なのだろうか．明らかに，ナイーブ細胞の活性化はしっかりと制御されていなければならない．なぜなら，獲得免疫系の活性化は本当の脅威があるときだけ必要とされるからである．そのため，ナイーブなＢ細胞やＴ細胞の活性化には必ず安全装置がついていることが重要だ．一方，ひとたびナイーブ肺|胞が最初の活性化の際に厳格な選択に合格できれば，この細胞自身が同じ侵入者の次の攻撃に対して迅速に反応することが望ましい．そのため，ナイーブ細胞は再活性化されやすくなっている．このシステムはよくできているのである．
記憶Ｂ細胞がナイーブＢ細胞よりも優れた防御を行える理由の三つめは，記憶Ｂ細胞は元のＢ細胞の‘Iアップグレードごされた改良型だということである．この改良型には二つの種類がある．まず，病原体の攻撃の最中に，Ｂ細胞は産生する抗体のクラスをlgMからその病原体と効率よく戦えるような他のクラス（19G，IgA,
IgE)に変更することができる，このクラススイッチはＢ細胞の記憶に書き込まれてそのまま残る．結果として記憶Ｂ細胞は，その侵入者に適したクラスの抗体を産生することができる．
また，侵入者の攻撃の最中に，Ｂ細胞は体細胞高頻度突然変異を起こしてレセプターと産生する抗体の双方の感度が上がる．体細胞高頻度突然変異によってBCRがアップグレードされ，感染初期の微量な抗原を検出できるようになると，中枢性記憶Ｂ細胞が再感染時に迅速に活性化されるようになる．さらに，体細胞高頻度突然変異のおかげで長命の形質細胞は，侵入者に対してより強く結合できるようにアップグレードされた抗体を産生するようになっている．
Ｂ細胞とＴ細胞の記憶は，どちらも幹細胞に似た中枢性記憶細胞を中心としている点が似ている．これらの中枢性記憶細胞は，体に侵入した病原体を効果的に|俎|卜できるように，戦略的に二次リンパ器官に配置されている．加えて，記憶Ｂ細胞と記憶Ｔ細胞はナイーブな細胞と比較して，過去に出会った侵入者に特異的な細胞の比率が高く，またこれらの細胞が活性化されやすくなっていることから，いっそう強力な兵士となっている．
Ｂ細胞とＴ細胞の記憶は別の面では異なっている．病原体の侵略に対して，Ｂ細胞は体細胞高頻度突然変異によってレセプターを調整するこ.とができる。Ｔ細胞はそれができない．また，長命の形質細胞に相当するようなＴ細胞は存在しない．一度ある侵入者にさらされると長命の形質細胞が防御抗体をつくり続け，それはしばしば生涯にわたって続く．したがって，Ｂ細胞によってつくられ,る抗体分子は侵略が撃退された後も配備され続ける．これがうまく機能する理由は，抗体は非常に特異的でしかも無害だからである．抗体が侵入者と結合して目印をつけたときだけ，他の免疫系が行動を起こすように警報が発せられる．抗体が認識する侵入者が来ない場合は，抗体は何もせず，問題を起こすことはない．
これに対して，活性化Ｔ細胞はサイトカインや他の化学物質などを産生するが，これらの分子は非特異的に慟くため，正常な組織にも損傷を与えることがある．病原体が撃退された後も活動を続けるＴ細胞は危険な存在になってしまう．そのため，エフェクター記憶Ｔ細胞は，敵が撃退された後は機能を止め，“休眠”状態になる．もし病原体が戻ってこなければ，それらの休眠細胞は問題を起こすことはない．一方，敵が再びエフェクター記憶Ｔ細胞が眠っている組織に侵人すると，この細胞はすぐに活性化して活動を開始する．
獲得免疫記憶の一つの謎は，たとえ侵入者が体内から排除されて二度と戻ってこなくても，どのようにして記憶が一生涯維持されるのかということである．抗体の寿命は数日から数週間であり，長命の形質細胞でも数力月しか生きない．そして，記憶エフェクターＴ細胞も比較的短命である．したがって，長期間にわたる記憶を維持するために，記憶細胞や抗体が持続的に補充されなければならない．
以前は初感染の残存物（ウイルスや細菌の残片）が二次リンパ器官に保持されていて，これらの抗原が中枢性記憶細胞を再刺激して増殖させ，古くなって死んだ長命の形質細胞やエフェクター記憶Ｔ細胞と置き換わると考えられていた．しかし最近の研究では，そのような再刺激は実際に起こっているが，初感染の痕跡がまったくなくなってしまっても記憶は維持できることが示された．記憶Ｔ細胞は，ある種のサイトカインによってＴＣＲの特異性とは無関係にゆっくり増殖する．また，記憶Ｂ細胞は．パターン認識レセプターやＢＣＲが自己抗原と弱く結合すると増殖すると考えられている．それでもなお，侵入者が排除された後，Ｂ細胞やＴ細胞の記憶がどのように維持されるかについて完令に理解するためには，さらなる研究が必要である．
自然免疫と獲得免疫のどちらのシステムにも記憶があるが，それらの記憶がどのように異なっているかを理解することが人切である．自然免疫の記憶は静的な記憶で．少なくとも人の生涯の時間スケールでは更新されることがない．大と人の間には若干の遺伝的な違いがあるが，すべての大は本質的に同じ自然免疫の記憶をもつ．このことは私たち人類を何百万年の間悩ませてきた共通の侵入者との競争を反映している．
これに対して獲得免疫系は拡張可能な記憶をもち，私たちが日常的に，あるいはまれに出会うあらゆる侵入者を記憶することができる．さらに，獲得免疫系の記憶は個大のものであり，私たちが人生で出会った特定の侵入者に依存して，大それぞれで異なる獲得免疫の記憶をもつ．実際，二人の大が同じ微生物に攻撃されたとしても，その攻撃に対する獲得免疫の記憶は異なっている．なぜなら，侵入者に特異的なレセプターをもつＢ細胞とＴ細胞の集団は個人個人で異なるからである.ＢＣＲやＴＣＲは混ぜ合わされ，組合わされてつくられるために，同じ獲得免疫の記憶をもつ二人の人間は存在しない．