ワクチンは，Ｂ細胞やＴ細胞がかつて出会ったことのある侵入者を記憶する能力を活用している．“安全な”状態の病原体を免疫系に供するという方法により，近い将来本当の攻撃が生じた際，Ｂ細胞やＴ細胞などの特異的な免疫担当細胞が，より早く，より強く対応できるように準備させるのである．記憶Ｂ細胞やヘルパー丁細胞の産生には，抗原提示細胞が感染状態にある必要はない．防御抗体をつくらせる目的で，死んだウイルスあるいはただ一つのウイルスタンパク質を“非感染性”ワクチンとして用いることができる．
記憶キラーＴ細胞をつくらせるためのワクチンを設計することはもっと難しい．というのも，これまでのところ，抗原提示細胞に感染が成立するワクチンのみが唯一の方法だからである．ほとんどの免疫学者が，ＨＩＶ-1に対する防御には強力な記憶キラーＴ細胞の誘導が必要であると確信している．しかし，エイズワクチンが病気をひき起こす可能性があってはならない．この安全に使用できるかどうかという問題が，エイズワクチン開発の束縛となっている．キャリアウイルスワクチンは記憶キラーＴ細胞を強＜誘導することができ，安全に使用できると考えられている．それにもかかわらず，いまだこの方法による有効なエイズワクチンは生まれていない．
ここまで，免疫系が私たちを感染から守るという“よい面”に焦点を当ててきた．しかし，ときどき免疫系ぱ道を誤り”，ときには恐ろしい結果を伴うこともある．この章では，疾患の病態に免疫系が大きな役割を演じているいくつかの状況を検証しよう．
結核(tuberculosis)は正常な免疫応答による予期せぬ結果が病態となる１例である．結核は一般に患者の咳から，結核菌(.Mycobact『ium
tuberculり臨』を含んだ飛沫を吸い込むことにより感染する．この菌が肺の中に入り込むとマクロファージが立ち向かう．このマクロファージは気道を介して侵入してくる病原体を阻止するために肺に常駐している．マクロファージはまず，侵入者をファゴソーム内に取込む．ファゴソームはマクロファージの細胞内で，ほとんどの細菌を破壊することができる強力な化学物質をもつリソソームと融合する。 あいにく，結核菌の場合，マクロファージはその実力を発揮できない．なぜなら，ずる賢い結核菌はファゴソームの表面を変化させることができ，そのためリソソームとの融合が起こらなくなるからである．ファゴソーム内で菌は安全であり，増殖するのに必要な栄養素が簡単に手に入る．マクロファージは細菌に対して手厳しく立ちはだかる監視兵のはずだが，この細胞の中で結核菌が一生のほとんどを幸せにすごすとは皮肉なものである．
ついには多くの増殖した菌がマクロファージを破って出て，それを殺してしまう．そしてこれらの菌は，その周囲の他のマクロファージに感染し続ける．マクロファージが壊死によって死ぬと，リソソームの内容物が肺の組織中に放出され，炎症反応がひき起こされる．それが，他の免疫担当細胞を炎症箇所に呼び寄せ，さらなる組織傷害をひき起こすのである．
マクロファージと結核菌との戦いは，肺の中のマクロファージを超活性化させる
炎症性の“戦闘”サイトカインを生み出す．マクロファージはいったん超活性化されると，殺傷力が増大し，結核菌をよりうまく処理できるようになる．あいにく，超活性化されたマクロファージが産生する一部の化学物質は，肺の組織にさらなる損傷を与える．
マクロファージと，それが炎症箇所によび込んだ細胞は，ときにはこの戦いに勝って侵入した細菌を駆逐するか，あるいは少なくとも封じ込める．そうならない場合は綱引き合戦となり，細菌は抑え込まれるが，マクロファージも殺され続けるという慢性的な炎症状態となる．こうして肺は炎症反応により継続的に傷害を受ける．結核感染における疾患の病理とは，マクロファージが本来の役割を果たしか結果なのである．すなわち，マクロファージは侵入者を食べ．そして感染防御の助けとなるようさらなる免疫担当細胞を呼び寄せる夙 その副作用としでさまざまな傷害が起きてしまう．
敗血症(sepsis)も，免疫系が正しさを行わんとして起こる疾患である．毎年，25万入にのぼるアメリカ人が敗血症により亡くなっている．免疫応答における一つの重要な特徴とは，それが通常“局所的”なものであるということである．ヒトは，外界に接している体表面のあちこちからの多くの小さな攻撃から守られなければならない．私たちの防御システムはこれらの攻撃に対し，すばやく反撃をするよ引こなっている．この強力な局所防御の目的は，病原体が感染を“開始”する前に速やかに鎮圧し，さらに防御を確実なものにすることにある．しかし，このような強力な防御には負の側面もある．もし，侵入が局所的なものではなかったら，その防御反応は全身に影響を及ぼし，強力な局所防御が全体として生命を脅かすものになるおそれがある．敗血症とは，全身感染の結果ひき起こされる症状の総称である．
敗血症は，通常，体の防衛の最前線である物理的障壁が破られて，血流中に入った細菌によってひき起こされる．健康な人間では，敗血症が起こるためには，非常に多くの細菌が侵入しなければならない．これはたとえば，膿縦や他の先行する局所的な感染部位などから細菌が血液中に入り込んだ結果として起こる．免疫機能が低下しか患者（たとえば，がんの化学療法を受けている患者）では，ずっと少ない数の細菌で敗血症が起こる．
グラム陰性，グラム陽性どちらの細菌も敗血症を起こすが，昔から疑われてきたのは大腸菌のような細胞璧の成分としてＬＰＳ（リポ多糖）をもつグラム陰性菌である．これらグラム陰性菌はＬＰＳを周囲にまき散らす，そしてこのＬＰＳは，マクロファージやＮＫ（ナチュラルキラー）細胞を活性化する強力な危険シグナル分子である．これら２種類の細胞ぱ協力して正のフィードバックで働き，互いに活性化状態を増強する．普通は，この正のフィードバックは免疫応答を増幅し，それによって自然免疫系は局所的な感染に対し迅速かつ強力に対応することができる．しかし，細菌が血流により運ばれてあらゆる組織に入ってしまう全身感染では，この増幅しか応答が手に負えなくなることがある．活性化されたマクロファージにより分泌されたＴＮＦ（腫縦壊死因子）は血管を“漏れやすぐするため，血液成分が血管から出て周りの組織に入る．極端な場合には，全身の血管全体からの漏札による血液量の減少が，ショック（敗血症性ショック）や心不全のもとになる血圧の低下を起こす．このように，ふだんは強く迅速に防御応答を行う正のフィードバックが，全身感染口対して過剰口応答したとき口，敗血症や敗血症性ショックが起こってしまうことがある。
アメリカ合衆国ではおよそ1/4の大が，日常的に|吸い込んだり食べたりするありふれた環境中の抗原（アレルゲン）に対するアレルギーをもっている．花粉症と喘息は最も一般的な呼吸器のアレルギー疾患である．花粉症は植物の花粉に由来するタンパク質によってひき起こされる．これらのアレルゲンは，通常，１年の特定の時期に外気中に存在する．これに対し，喘息を起こすアレルゲンはほとんど室内でみられる．チリダニ，ゴキブリ，げっ歯動物，室内ペットは，アレルギーをひき起こすタンパク質のおもな発生源である．私たちが呼吸している空気中のアレルゲンによるアレルギーに加え，口にしている食べ物もアレルギーをひき起こすことがある．
アレルギーをもたない人の免疫系は，これらのアレルゲンに対して弱くしか反応せず，おもにｌｇＧクラスの抗体を産生する．これとはまったく異なり，アレルギー性の大では大量の垣Ｅ抗体がっくられる．実際，アレルギー性の大たちの血中IgE抗体の濃度は，アレルギー性でない大たちに比べて1000～10,000倍も高い．アレルギーに匚-一般には無害な環境抗原に応答して19E抗体が過剰産生されてしまうことで起こる．
第３章で，垣Ｅ抗体と肥満細胞（マスト細胞）とよばれる白血球との関係を説明した．肥満細胞の脱顆粒は多くのアレルギー反応における中心的な出来事なので，簡単に復習しよう．アレルギー性の大がはじめてアレルゲン（たとえば花粉）にさらされたとき，そのアレルゲンを認識する大量のｌｇＥ抗体がっくられる．肥満細胞は表面にｌｇＥ抗体のＦＣ領域と結合できるレセプターをもっているので，最初の抗原曝露後，肥満細胞は表面に大量の抗原特異的なｌｇＥ抗体をもつことになる．アレルゲンは繰返し構造をもった小さなタンパク質であり，多くのｌｇＥ抗体が隣接して結合することができる．このため，２回目あるいはその後にアレルゲンにさらされると，アレルゲンは肥満細胞表面の毎Ｅ分子を架橋することができ，肥満細胞のＦＣレセプターを引き寄せて集合させる．このＦＣレセプターのクラスター化か，肥満細胞に“脱顆粒≒すなわち普段は肥満細胞内に安全にためられている顆粒をその場の組織中に放出するよう指令を下す（図12.2).肥満細胞の顆粒は，ヒスタミンや他の強力な化学物質，酵素を含んでおり，アレルギー性の大たちにお馴染みの症状をひき起こす．
興味深いことに，ｌｇＥ抗体は血液中でわずか１日ほどの寿命であるにもかかわらず，ひとたび肥満細胞に結合すると数週間の寿命をもつようになる．これは，アレルゲンに曝露された後も，肥満細胞が凵よらくの問ぱ武装された状態でとどまり，脱顆粒ができることを意味している．
アレルギー反応は一般に二つの相をもつ．すなわち，即時応答と遅延応答である．アレルゲンに対する即時応答には，組織に駐在している肥満細胞の他に好塩基球(basophil)も関与している．好塩基球は顆粒をもつ別の白血球であり，アレルゲンに反応した肥満細胞が出すシグナルによって血中から動員される．肥満細胞のように，好塩基球はｌｇＥ抗体に対するレセプターをもっており，これらレセプターの架橋は好塩基球の脱顆粒をひき起こすことができる．
肥満細胞と好塩基球はアレルゲンに対する即時応答に関与しているが，第三の顆粒をもつ白血球である好酸球(eosinophil)は慢性アレルギー反応（たとえば喘息）で重要な役割を果たしている．アレルゲンの攻撃が起こる前は，組織中あるいは血流中には比較的少量の好酸球しか存在していない．しかし，ひとたびアレルギー反応が始まると，ヘルパーＴ細胞はIL-5のような骨髄から多くの好酸球を動員できるサイトカインを分泌する．好酸球は免疫応答のバランスを崩し，アレルギー反応が起こりやすくなってしまう．好酸球は骨髄から動員されなくてはならないのでその分時間がかかり，そのアレルギー応答は，迅速に応答できる肥満細胞や好塩基球と比較して遅れることになる．
もちろん，肥満細胞，好塩基球，好酸球は単にアレルギー体質の人を困らせるために生まれたものではない．“指令を受けで脱顆粒を行う能力をもつこれらの細胞は，専門的食細胞により食べられるには大きすぎる寄生虫に対する防衛を担当している． この場合,
IgE抗体は，これらの細胞に対する“道案内役”として働き，彼らの武器を敵に向けさせる．たとえば,
IgE抗体が結合した寄生虫の皮膚（外被）に破壊的な化学物質を直接放出することによって，好酸球はこの巨大な生物を破壊することができるのである。
寄生虫感染に対する免疫防御では，寄生虫特異的ｌｇＥ抗体がっくられること，そして，肥満細胞，好塩基球，好酸球が顆粒で武装されていることがわかった．このシステムのよくできている点は，武装とはいっても，これらの武装した細胞が彼らのｌｇＥレセプターをクラスター化できる寄生虫と遭遇しなければ何も起きないという点である．このため，普通の人たちでは，無秩序な脱顆粒が全身でアレルギー反応の大混乱をひき起こすことはない．むしろ，ｌｇＥによる“誘導”システムは，これらの細胞と寄生虫との距離をゼロにすることで，周囲の組織へのダメージを小さくしている．
アレルギー反応において電Ｅ抗体が悪者なのは明らかである，しかし，ある人の体内でアレルゲンに対するｌｇＥあるいはｌｇＧ抗体をつくるかとうかを決めているのは何なのだろうか．第６章では，ヘルパーＴ細胞が，その置かれた環境によって，さまざまなサイトカインセット（たとえばThl,
Th2, Thl7)の分泌を促されるように“指導”されると説明した．そして，これらの丁細胞が産生しかサイトカインは，Ｂ細胞のIgA,
IgG, IgE抗体産生のクラススイッチに影響を及ぼす．たとえば,
Thl細胞が存在する胚中心はｌｇＧ抗体をつくるＢ細胞を生み出す．なぜなら,
Thl細胞がｌｇＧクラススイッチを誘導するIFN-yを分泌するからである．逆心IL-4やIL-5を分泌するTh2細胞が存在している胚中心でクラススイッチが行われると，Ｂ細胞はｌｇＥを産生するようになる傾向にある．このようにアレルゲンに対して，19Gあるいは19Eどちらの抗体をつくるかという決定は，主としてアレルゲンを迎え撃つ二次リンパ器官に存在するヘルパー丁細胞の種類に依存するらしい．事実，アレルギー性の人たちのヘルパーＴ細胞は，アレルギー性でない人だちと比較して，かなり強いTh2型への偏向が示されている．
なるほど，アレルギー性の人では，アレルゲン特異的ヘルパーＴ細胞がTh2型に偏りがちなため,
IgE抗体がっくられているようだ．では，どうしてそうなるのだろうか．この質問に対する答えはよくわかっていないが，多くの免疫学者は，Th2細胞への偏向は幼年期に決まり，場合によっては出生前に決まることもあると考えている．どうしてそうなるのかを説明しよう．
胎児は遺伝物質の半分を母親から，半分を父親から受継ぐ．その結果，胎児は母親の免疫系では寛容になっていないたくさんの父親由来の抗原を発現している．母親にとっては一種の“移植片”そのものなのである．母親と胎児の間にある胎盤で，母親のキラーＴ細胞やＮＫ細胞が父親由来の抗原を発現している細胞を攻撃しないように対策が講じられなければならない.
Thl細胞はＴＮＦとIL-2を産生する．ＴＮＦはＮＫ細胞の活性化を助け，IL-2はＮＫ細胞とキラーＴ細胞の増殖をひき起こす．そこで，胎児の生存のためには，母親のヘルパーＴ艙|胞がTh1サイトカインセットから遠ざかる方向に偏るほうが有利である．実際，胎盤中の細胞は，母親のヘルパーＴ細胞かTh2細胞になるように影響を与よるIレ4を比較的多量につくり出している．人事なことは，胎盤の分泌するこれらのサイトカインは，胎児のヘルパーＴ細胞にも強い影響力をもつということである．結果として，ほとんどの人間はTh2サイトカインの方に強く偏ったヘルパーＴ俥【胞とともに生まれる．
明らかにこのTh2側への偏りは一生続くものではなく，やがて多くの人たちはよりバランスのとれたかたちでTh1，Th2細胞の両方をもつようになる．おそらくヘルパーＴ細胞のバランスを確立する一つの出来事は，幼児期の微生物（たとえばウイルスや細菌）感染であり，これは通常Th1応答をひき起こす．実際，早い時期の微生物感染が免疫応答の“再プログラミング”に重要であり，それによってアレルゲンに対してもTh↓応答が起こるようになるのかもしれないと考えられている．免疫学者たちは，微生物感染が幼児のアレルゲン（たとえばチリダニの夕ンパク質）との出会いと時を同じくして起こり，彼らの免疫応答を“偏向”させてTh1型に変えれば，アレルゲンに対するヘルパーＴ細胞応答もTh1型の側に偏向するだろうと考えている．いったんこの偏向が起こると，フィードバック機構はTh1応答を固定する傾向があり，アレルゲンに対するTh1応答を記憶している記憶Ｔ細胞がっくられる.
Thl側に偏りのかかった多数の記憶細胞がいったんつくり出されると，この偏りをひっくり返すことは難しい．環境中のアレルゲンに対して正常な応答を確立するうえで，早い時期に感染性疾患に罹患することが非常に重要であると考えられている．
衛生仮説(hygiene hypothesis)とよばれるのはこういった考え方で，子供の頃の微生物感染や早い時期のアレルゲンへの曝露が，私たちの免疫系を環境アレルゲンに対するTh1細胞産生に向けさせることにおいて重要なのではないかということである．実際，西欧諸国では衛生状態がよくなったため幼児期の感染は減り，また，人生の早いうちにアレルゲンにさらされることもほん･どなくなった．その反面，環境アレルゲンに対するアレルギーの発生率が劇的に増えている．衛生仮説を裏付ける明確なデータが，伝統的な農家の家族に関する研究から得られている．田園地方の農家で育った子供たちの喘息や花粉症の罹患率は，農家ではない家で育った子供たちと比べて著しく低かったのである．この結果は，彼らの母親が妊娠時に複数の動物，動物の餌（干し草や穀物）と接していた場合に，さらに顕著であった．興味深いことに動物やその餌に触れる時期が重要なように思われる．最大限の防御効果は，人生の最初の数年を農家で育つ子供たちにおいて認められる．これに関してふれておきたいことは，人間の免疫系に関するかぎり，農家での生活は匐卜日常的な”わけではないということである．人類の歴史においては，ごく最近まで私たちの祖先の多くは家畜とともに生きてきた．そして免疫系は，少なくともアレルギーという点においては，そのような状況で最適に機能するよう進化してきたのである．
制御性Ｔ細胞の関与も考えられている．制御性Ｔ卻|胞が環境アレルゲンに対してｌｇＥ抗体がつくられずに済むように手助けをしている可能性もある．組織巾のＴ細胞は制御性Ｔ細胞になるように誘導されることがある(iTreg
ffl胞）．ある人が常に環境アレルゲンにさらされていたら，その人のＣＤ４＋Ｔ細胞のいくらかが制御性Ｔ細胞になるように誘導されるかもしれない．そして，アレルゲンに対する免疫応答が抑制される可能性がある．実際,
iTreg細胞はIL-10やＴＧＦ-βを産生する．これらのサイトカインは，抗体産生の方向性をｌｇＥから遠ざけｌｇＧやIgAに向かうよう偏向させることがわかっている．さらに，アレルギー性ではない人では，一般的な環境アレルゲンに特異的なＣＤ４・
Ｔ 細胞のうちの多数を制御性Ｔ細胞が占めている．アレルゲン特異的制御性Ｔ細胞の誘導が私たちをアレルギー反応から守ってくれるという考えはわかりやすいが，この仮説を検証するためにはまだ多くの研究が必要である．
環境因子（早期の感染性疾患や，環境アレルゲンなど）に加えて，遺伝も明らかにアレルギーのかかりやすさに大きな役割を果たしている．遺伝性のアレルギーを
アトピー(atopy)という．たとえば，一卵性双生児の１人がアトピー性だともう１人もアトピー性となる可能性は約50％である．ある特定のアレルゲンに対してアトピー性の人は，ある特定のＭＨＣクラス皿遺伝子を受継いでいる可能性がアトピー性でない大より高いことがわかっている．ここで考えられることは，アトピー性の人のＭＨＣ分子はアレルゲンを提示するのに特に効果的なのかもしれないということである．さらに一部のアトピー性の大は変異型のｌｇＥレセプターをつくることが知られている．これらの変異型レセプターは架橋されると異常に強いシグナルを送って，肥満舗|胞による高レベルのIL-4の分泌を促進する．その結果，ｌｇＥ抗体が産生されやすくなると考えられている.Iレ4の遺伝子のプロモーター領域にも変異が見つかっており，これらの変異がアトピー性の大がっくり出すIL-4を増やすのかもしれない．あいにくアトピーへのなりやすさに関わる遺伝子の同定は難しい．というのも，それがたくさんあり，しかも個人によって異なっているようだからである．
現在わかっていることをまとめてみよう．アレルギーとは免疫調節の欠陥である．アレルゲン特異的なヘルパーＴ細㈲がTh2サイトカインセットへと強《分極化され.その結果，アレルゲン特異的な19E抗体が産生されてアレルギーとなる．それぞれの個人が受継いだ遺伝子がその人をアトピー匚なりやすく，あるいはなり匚,《《する．ま訌微生物感染のような禪境因子にさらされることが，遺伝自刎こアトピーになりやすい人京アレルギー体質になるかどうかに影響を及ぼす可能性もある．
治療法というわけではないが，副腎皮質ステロイドを用いた処置は，ヘルパーＴ細胞によるサイトカイン産生をおさえてアレルギー症状を緩和する．その結果，ほとんどのＢ細胞は必要な補助が得られないため活性化されず，つくられる抗体量の総和は減少する．しかし，ステロイドはアレルギーだけに作用するわけではなく，すべての種類の活性化Ｂ細胞数を減少させる．したがって，長期間のステロイド服用は感染症の罹患率を増大させる結果となる．
近年，免疫学者はｌｇＥ抗体のＦＣ領域と結合して，これらｌｇＥ抗体が肥満細胞に結合するのを遮断する抗体（オマリズマブ）を開発した．人間で試しかところ，これらの遮断抗体はアレルギー症状を緩和し，喘息発作の重症度も低下させた．この治療法は，今ではアメリカ合衆国で使用が許可されており，安全で有効，特に重症例では有効であることが明らかとなっている．
これまで，唯一アレルギーの治療に成功しているのは，“特異的免疫療法”という方法である＊1.この処置は，維持濃度に達するまで漸次アレルゲン抽出物の投与量を増やして注射していくものである．注射を数年続けると，一部の患者は抽出物中のアレルゲン（あるいは複数のアレルゲン）に寛容になる．どういうわけか，この注射がアレルゲン特異的Ｂ細胞の抗体クラスを電Ｅから他のクラスヘスイッチさせるのだ．実際，特異的免疫療法の間口投与されたアレルゲンに対する特異的ｌｇＧ抗体の割合は垣Ｅ抗体の10～100倍にも増えることがある．この免疫応答の偏向に至るメカニズムはあまりよくわかっていないが，最新の考えは，アレルゲン抽出物の反復注射がiTreg細胞を生み出し，それがｌｇＥ抗体産生を抑制するサイトカインを産生するのではないかということである．この考えは，ハチに頻繁に刺され，ハチの毒素を繰返し受けている養蜂業者がひどいアレルギー反応を起こすことがないという事実によって裏付けられる．そして，これらの人たちでは,
iTreg細胞によってつくられるIレ10のレベルが上昇している．
生物は自已に対する免疫応答が起こらないようにするため，一つ一つのＢ細胞やＴ細胞が自己寛容について厳重にチェックされるという完全無欠のシステムに膨大な生物学的エネルギーを費やす代わりに多層システムを発達させた．多層システムとは，おのおのの層がそれぞれ自己反応性の細胞を除去するメカニズムをもつが，上の層での寛容誘導をすり抜けた細胞をさらに下の層で捕えるというシステムである．このシステムは非常にうまく機能するが，時には過ちがあり，外来侵入者から私たちを守るのではなく，免疫系の武器が自分自身に跳ね返ってくることがある．自己免疫疾患は，自己寛容維持機構の破綻が病態をひき起こすの匚十分なほど深刻なときに生じる．およそ５％のアメリカ人が何らかの種類の自己免疫疾患を患っている．
ある種の自己免疫疾患は遺伝的な欠陥から起こる．たとえば，多くの自己免疫疾患は，自己反応性リンパ球が繰返し刺激を受け引曼性的な疾患である．正常な人間では，繰返し刺激を受けた活性化Ｔ細胞は，活性化誘導細胞死によって排除される，慢性的に活性化されたＴ細胞は，細胞表面のＦａsタンパク質が反応すると細胞死を起こすようになっている.
FasあるいはFasLタンパク質に遺伝的欠陥のある人では，この自己免疫を防止する一つのシステムが失われ，Ｔ細胞が自己抗原で慢性的に刺激されても死滅することがない．これにより起こる疾患，自己免疫性リンパ増殖症候群(autoimmune
lymphoproliferative syndrome; ＡＬＰＳ）やカナール・スミス症候群(Canale-Smith
syndrome)では，病理的な結果として，リンパ節の大きな腫脹，自己抗原と反応する抗体の産生，二次リンパ器官におけるＴ細胞の大量蓄積が起こる．
こうした自己免疫疾患は遺伝的な欠陥から起こるが，自己免疫疾患のほとんどは，遺伝的に正常な人間の寛容誘導システムのどこかの段階で，自己反応性細胞の排除に失敗したときに起こる．実際，自己免疫糺皀とは，ＢＣＲ（Ｂ細胞レセプター）やＴＣＲ（丁細胞レセプター）がきわめて多様で，本質的にはどんな侵人者をも認識できるということの代償であるといえるかもしれない．
最近の考えでは，自己免疫疾患が起きるためには少なくとも三つの条件が満たされなくてはならないとされる．第一に標的となる自己抗原を効率よく提示するＭＨＣ分子を発現していなければならない．このことは，親から受継いだＭＨＣ分子が，自己免疫疾患の罹患しやすさを決めるのに主要な役割を果たすことを意味している．たとえばアメリカ大のうち，若年性糖尿病を患っているのはわずか0.2
%ほどであるが，二つの特別なタイプのＭＨＣクラスＨ分子を受継いだアメリカ合衆国の白人では，この若乍吐糖尿病になる可能性がおよそ20倍も上昇する．
自己免疫の第二の要件は，患者は自己抗原を認識するレセプターをもっかＴ細胞やＢ細胞をつくらなければならないということである.
TCRもＢＣＲも組合わせ戦略でつくられるため，ある個人の細胞が発現するレセプターのレパートリーは他の人のものとは異なっており，またリンパ球が死んで入れ替わることで時間とともに変化する．一卵性双生児により発現されたTCR,
BCRでさえ異なっている．それゆえ，ある個人が特定の自己抗原を認識するレセプターをもつリンパ球をつくるのは，ほとんど偶然の所産である．
このように 自己免疫疾患が生じるためには，その大が自己抗原を提示しうるＭＨＣ分子をもつとともに 自己抗原を認識できるレセプターをもったリンパ球がなければならない．しかし これで十分ではない．自己反応性リンパ球を排除するため匚設計された寛容機構が破綻をひき起こすような環境因子がなければならない．何年も前から，医師は自己免疫疾患かしげじよ細菌やウイルス感染に続いて起こることに気づいていたし，免疫学者は微生物による攻撃が自己免疫疾患の引き金を引く環境因子の一つだと信じている．しかし，ウイルスや細菌の感染がすべてではないことは明らかである．なぜなら，多くの人間にはこれらの感染が自己免疫をもたらすことはないからだ．遺伝素因（受継いだＭＨＣ分子の型など）と潜在的自己反応性レセプターをもつリンパ球の二つの条件が重なったとき，微生物感染が自己免疫疾患を導ぐ最後の一押し回こなっているのではないかと考えられている．
なぜ感染が自己寛容の破綻をひき起こすのかを説明する最近の仮説は分子擬態(molecular
mimicry)とよばれている．この考えは多くの免疫学者の支持を得ている．
リンパ球はそれぞれ特定の抗原を認識するＢＣＲあるいはＴＣＲをもっている．しかし，この対応抗原は決して単一の抗原ではない．一つのＭＨＣ分子は，長さ，結合部位などの一般的な性状が同じような多数のペプチドを提示することができる．それと同じように，一つのＴＣＲあるいはＢＣＲも通常いくつかの異なる抗原を認識して交差反応を起こすことができる．一般に，あるＴＣＲあるいはＢＣＲは，これらの抗原のうち一つあるいは二三のものに高い親和性をもち，他の抗原には比較的低い親和性をもっている．
微生物の侵入の間に，微生物抗原を認識するレセプターをもつリンパ球が活性化される．分子擬態仮説では，これらのレセプターがときには自己抗原も認識してしまい，その結果，その自己抗原に対する自己免疫反応が起こるのではないかと説明する．微生物感染の前の段階では，これらの潜在的自己反応性リンパ球の活性化は起こらないと思われる．その理由の一つは，レセプターの親和性が低すぎるため自己抗原に対する活性化が起こらないからであり，もう一つの理由は，ナイーブリンパ球の循環パターンが限定されているため，活性化が起こるような状況で自己抗原と出会うことがないからである．しかし，微生物抗原と交差反応していったん活性化されると，これらの自己反応性リンパ球は実際に傷害性を発揮するようになる．このシナリオでは，侵入微生物が活性化のための自己抗原の替え玉（擬態）となる．たとえば，レンサ球菌咽頭感染症では，リウマチ熱が合併症となることがあるが，これは，レンサ球菌の抗原を認識するヘルパーＴ細胞のレセプターが，心臓の僧帽弁を形成する組織に存在するタンパク質と交差反応するときに起こるのである．これらの交差反応性のヘルパーＴ細胞によって，心臓弁にひどい傷害を与える炎症応答がひき起こされる．
自己免疫疾患の引き金を単一の環境因子に帰するのが難しい理由の一つは，自己抗原を認識するＴＣＲが，通常複数の環境抗原とも交差反応するからだ．したがって，ウイルスや隷|菌感染はある種の自己免疫疾患に関与しているかもしれないが，どのような微生物であってもそれだけでは自己免疫疾患の原因にはなりえない．
ヒト自己免疫疾患の動物モデルは，どのような免疫担当細胞や因子が関与しているか，どの自己抗原が免疫反応の標的なのか，また，どのような微生物抗原が疾患の引き金を引く分子擬態に関係しているのかを理解するのに有用だ．これらのモデルは，自己免疫疾患にかかりやすい個体を交配して得られた動物や，これらの疾患にかかりやすくなるよう遺伝子が改変された動物である．それで乱動物モデルは，ヒトの疾患とは重要な部分で凵よしば異なっている．そのため，動物モデルでは有望だった多くの自己免疫疾患の治療法がヒトでは役に立だないのである．
分子擬態は，自己抗原に見向きもしなかったリンパ球の活性化に一役買っているかもしれないが，発症には，それ以上のことが必要である．擬態抗原によって活性化された自己反応性Ｔ細胞は，組織中に入ると危機的な状態に陥る．“反応しない”ことによるアポトーシスを避けるために，Ｔ細胞は継続的に活性化されなければならない．適切な補助刺激が受けとれない環境で自己抗原と遭遇すると，アナジー化に陥るか，除去されてしまうことになるからである．
覚えていると思うが，通常，獲得免疫系に働けという“許可”を与えるのは自然免疫系である．この許可の一部には，自然免疫担当細胞から分泌されたＩＦＮつやＴＮＦのような炎症性サイトカインよる抗原提示細胞の活性化が含まれている．活性化されると，マクロファージなどの抗原提示細胞は，感染に対応するために組織に入ってきたＴ細胞を再刺激するのに必要なＭＨＣと補助刺激分子を発現する．リンパ球が組織内に入ったとき，自然免疫系がすでに感染防御の戦いを始めている場合は，問題なく再刺激を受けることができる．しかし，自然免疫系は自己抗原を危険なものとは認識しない．このため，自己抗原を認識するリンパ球にとっては，生存に必要な補助刺激が見つからない組織は居心地の悪い場所でしかないのである．
結局，微生物が自己反応性Ｔ細胞を活性化するためには，擬態だけでは十分ではない．自己抗原を発現している同し組織内で，炎症反応も起こっていなくてはならないのだ．そうでないと，自己反応性Ｔ細胞は血液から出て組織に入らないだろうし，たとえ入っても生き残れないだろう．この自己免疫攻撃の場所における炎症の必要性は，たとえば，喉におけるレンサ球菌感染がめったにリウマチ熱をひき起こすことがない理由の説明になると思われる．
自己免疫疾患の発症に関して最もありそうなシナリオは次のようである．遺伝的な素因をもつ人証微生物の攻撃を受ける．そして，その微生物のもつ抗原氈 自己抗原と交差反応するレセプターをもっだＴ細胞を活性化する．同時に，この自己抗原が発現されている組織内で炎症反応が起こる．この炎症反応は，微生物そのものによるものでもよいし，あるいは他の無閤係な感染や外傷によって起こってもよい．ともか《，この炎症反応の結果として，抗原提示細胞が活性化され，傷害組織から自己抗原を拾い上げで．それを自己反応性Ｔ細胞を再活性化するために用いる，これに加えて，炎症応答匚より産生され九サイトカインが，組織正常細胞上のＭＨＣクラスエの発現を増加させ，正常な細胞を自己反応性キラー丁痢胞による破壊の標的にしてしまうのである。
自己免疫疾患は，通常，臓器特異的疾患と全身性疾患の二つのグループに分けられる．自己免疫応答が標的としている自己抗原と，分子擬態に関係している環境抗原に特に注意を払いながら二つのグループの例を見てみよう．
インスリン依存性糖尿病（1型糖尿病; insulin-dependent
diabetes mellitus)は臓器特異的自己免疫疾患の例である．この疾患では，自己免疫攻撃の標的は膵臓のインスリン産生性β細胞である．自己反応性Ｂ細胞によりっくられた抗体は，１型糖尿病の病態に寄与する慢性的な炎症に関与しているようだが，最近では，β細胞を最初に攻撃するのはキラーＴ細胞（ＣＴＬ）と信じられている．
１型糖尿病へのかかりやすさを決める遺伝的な因子が存在するのは明らかである．それというのも，一卵性双生児が２人ともこの自己免疫疾患になる可能性がおよそ50％にも及ぶからだ．たとえば,
CTLA4遺伝子のある特定の型をもっている人たちの１型糖尿病のリスクは高い．この変異をもった患者では,
CTLA-4があまりつくられないため，β細胞抗原を認識する自己反応性Ｔ細胞の活性化を抑制できないのだろうと考えられている．
これまでのところ，β細胞への最初の攻撃の引き金を引く環境因子の有力候補は見つかっていない．しかし，免疫学者の多くは，少なくとも一部の１型糖尿病では，潜在的自己反応性キラーＴ細胞を制御している内在型制御性Ｔ細胞(nTreg細胞）が適切に機能していないと信じている．おそらく，他の自己免疫疾患でも|司じであろう．あいにく，これらの制御性Ｔ細胞がどのように自己反応性キラーＴ細胞を抑制しているのかはわかっていない．
糖尿病は，膵臓中のインスリン産生細胞の破壊が通常，最初の症状が現れる何年も前に始まることから，ときにぱ静かな殺し屋”とよばれる．普通，症状が現れるまでに，患者のβ細胞の90％以上が破壊されてしまっている．幸いなことに，β細胞抗原に対する抗体は病気のごく初期につくられる．それゆえ，抗体を調べることによって，糖尿病患者の親族が糖尿病の初期にあるのかどうかの検査を行うことが可能である．そして，初期介入によって治療することもできる．これは重要なことだ．早期に糖尿病を発症した兄弟姉妹かおり，免疫系がβ細胞のタンパク質を認識する抗体をつくっていたら，今後５年以内にほぼ100%糖尿病を発症するからである．
重症筋無力症(myasthenia gravis)は，重要な神経伝達物質であるアセチルコリンに対するレセプターに自己反応性抗体が結合する場合に起こる自己免疫疾患である．通常アセチルコリンにより神経から筋へと運ばれる神経シグナルを抗体が阻止するため，筋の脱力と麻痺が起こる．ポリオウイルスタンパク質の一つの領域のアミノ酸配列がアセチルコリンレセプターの一部と似ていることがわかっており，ポリオの感染が分子擬態によってアセチルコリンレセプターと交差反応するレセプターをもつリンパ球を活性化する可能性があると考えられている．
多発性硬化症(multiple sclerosis)は，自己反応性Ｔ細胞により起こされると考えられている中枢神経系の炎症性疾患である．脳神経細胞が電気シグナルを効率的に送るためにはミェリン鞘が必要だが，多発匪硬化症では，慢性的な炎症がミェリン鞘を破壊し，その緋果，視覚などの感覚の入力の欠損や麻拜が起こる．Ｔ細胞が分泌したサイトカインにより呼び寄せられたマクロファージが，この炎症を起こすのに主要な役割を果たしていると考えられている．どのようにしてＴ細胞が脳内に入ってこの疾患を起こすのかという疑問が出てくるが，結局のところ，活性化された丁細胞か血液脳関門を通過できることが判明した．自己反応性Ｔ細胞は，血液脳関門を通り抜けて脳内に入るのである．これらＴ細胞は，おそらく，ミェリン鞘の主構成成分であるミェリン塩基性タンパク質を標的としている．多発性硬化症患者から分離されたＴ細胞は，ミェリン塩基性タンパク質から得られたペプチドや単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ;
herpes simplex virus戸2あるいはＥＢウイルス(EBV;
Epstein-Barr virus:単核症を起こすウイルスド3由来のペプチドを認識することができる．そこでありそうなシナリオは次のようなものである．まず，遺伝的な要囚をもつ人が，ＨＳＶやＥＢＶに感染すると，その人たちはこれらのウイルス由来のタンパク質を認識できるＴ細胞を産生する．これらの活性化Ｔ細胞の一部は，ミェリン塩基性タンパク質と交差反応するレセプターをもっており，いったん，これらの活性化丁細胞が血液脳関門を越えると，ミェリン鞘への攻撃がひき起こされ，それが多発性硬化症の原因となる．
もちろん，単核症やヘルペス患者すべてが多発性硬化症になるわけではない．したがって，微生物による分子擬態ですべてが説明されるわけではない．事実，ほとんどの自己免疫疾患でそうであるように多発性硬化症でも，明らかに強い遺伝的な要因がある．すなわち，一卵性双生児がこの疾患を共有する確率は，二卵性双生児の場合のおよそ10倍である．そして，多発性硬化症患者の二卵性双生児は，一般的な人より約20倍以上多発性硬化症になりやすい．また，比較的低い多発性硬化症罹患率の“抵抗性”民族（たとえばヒスパニック系，アジア系，そしてアメリカ先住民）がいるが，これは，おそらく，それぞれの民族の遺伝的背景によるものであろう．しかし，多発性硬化症の罹患率の上昇を起こす遺伝子はある特異的なＭＨＣクラス11遺伝子だけである．
慢性
関節リウマチ(rheumatoid arthritis)は，関節の慢性的な炎症を特徴とする全身性の自己免疫疾患である．この自己免疫反応の標的の一つはおそらく軟骨タンパク質であり＊4，関節炎患者からのＴ細胞は軟骨のタンパク質と結核菌がコードするタンパク質の両方を認識することができる．さらに，結核菌を注射したマウスは関節に炎症を起こすが，これは，一部の患者で結核菌感染が慢性関節リウマチ発症の引き金となっていることを証明したとはいえないまでも示唆はしている.
ｌｇＧ抗体のＦｃ領域を認識して結合するｌｇＭ抗体が慢性関節リウマチ患者の関節から見つかっている．これらの抗体は,
IgM-IgG抗体複合体を形成することが可能で，それが関節に入ったマクロファージを活性化し，炎症反応を悪化させている．実際，慢性関節リウマチに伴う炎症は，おもに自己反応性ヘルパーＴ細胞に導かれて関節に入ったマクロファージによって産生されたＴＮＦによってひき起こされる．リウマチ治療にはＴＮＦを“無害”にすることができるいくつかの薬が使われている．一つは,
TNFに結合する抗体でＴＮＦの機能を阻害する＊5.もう一つは，ＴＮＦに対する偽のレセプターである．これらの“遮断療法”は，リウマチ患者が苦しんでいる症状の緩和に非常に効果的である．
最後は，全身性エリテマトーデス（紅斑性狼if
f; systematic lupus erythemato-sus, SLE)で，これは，アメリカ合衆国内でおよそ25万人が罹患している全身性自己免疫疾患であり，そのおよそ90％が女性である．この疾患は，額と頬の紅斑（この病気の名が示ず赤い狼”の様相を呈する），肺の炎症，関節炎，腎臓障害，脱毛，麻痺，けいれんなど多様な症状を呈する．全身性エリテマトーデスは，ＢおよびＴ細胞両者の寛容の破綻により起こされ,
DNA, DNA一タンパク質複合体や，RNA一タンパク質複合体など広い範囲の自己抗原を認識するｌｇＧ抗体が産生される．これらの自己抗体は，鈩過装置をもった器官（たとえば腎臓，関節，脳）を目詰まりさせる自己抗原一抗体複合体を形成し，慢性炎症をひき起こす．
二卵性双生児の両方が全身性エリテマトーデスにかかる確率はおよそ２％だが，一卵性双生児では，この可能性がおよそ10倍に上昇する．これは，この疾患に強い遺伝的な要因があることを示している．多数のＭＨＣおよび非ＭＨＣ遺伝子が同定されており，そのそれぞれの遺伝子が，少しずつ全身性エリテマトーデスにかかる可能性を大きくしているらしい．特定の微生物の感染が全身性エリテマトーデスの発症に関係している証拠はないが,
FasあるいはFasLタンパク質の機能的遺伝子を欠くマウスは，全身性エリテマ|･－デス様の症状を呈する．この事実から，免疫学者たちは，この病気は活性化誘導アポトーシスの欠損の結果ではないだろうかと推測している．おそらく，慢性的な活性化で死ぬはずのリンパ球が生き残って炎症を起こしているのであろう．また,
RNAやＤＮＡに対して感受性が増大するような変異をもつ荀11様レセプターをもつ人が全身性エリテマトーデスにかかりやすいことを示すいくつかの証拠も存在する．