抗炎症薬は炎症を抑える医薬品で，ステロイド剤．非ステロイド荊に分類される．この章では非ステロイド剤の抗炎症薬について説明する(ステロイド剤については第11章で説明)．非ステロイド剤の抗炎症薬はNSAIDs
(non-steroidal anti-inflammatory drugs) とよばれ．化学的な性質から酸性抗炎ずIll薬(酸性NSAIDs).選択的COX-21;|げl薬則l性抗炎症薬(中性NSAIDs).コキシブ系NSAIDs).塩簾性抗炎症薬(塩从性NSAII)s).解熱鎮痛薬の４つに分類される．
酸性抗炎症薬は，坊本骨格として芳香環とカルボン酸を有する構造をもち．アスピリンなどの芳香環にカルボン酸が【1111結した安息香駿肬 芳呑環から１炭素挟んでカルボン酸をもっアリール酢酸型や，オキシカム系のようなエノール構造と環状のスルホンアミド基をもっ特殊なものもある．シクロオキシゲナーゼ（
ＣＯＸ）を阻占することで作川を示す。
ＣＯＸのアイソザイムのうち，ＣＯＸ-2を選択的に阻害するセレコキシブのみが臨床で用いられている．セレコキシブは酸性を示さない．
塩基性を示す抗炎症薬で３種類知られているが，構造の共通性は低い．
非ピリン系（アニリン系）とピリン系（ピラゾロン系）の２種類がある．名前のとおり，アニリン構造とピラゾロン骨格を母核とする．
様々な刺激によって生じる組織障害に対して修復するための防御反応である．炎症を起こした部位では
ケミカルメディエーター（プロスタグランジン，ロイコトリエン，ヒスタミンなど）やサイトカイン（インターロイキンなど）の放出が起こる．その結果，各種血管反応や細胞反応，原因物質の不活性化などが起こる．これらによって発赤，熱感，疼痛，腫脹という四大兆候がみられる．また，疼痛や腫脹による機能障害を加えて五大兆候とする場合もある．
炎症は局所での炎症反応とともに，全身反応として発熱，全身倦怠感，食欲不振，行動減少，リンパ節腫脹，白血球増加などがみられる．
炎症はまず，外傷や熱傷，化学的刺激や細菌・ウイルス感染，アレルギーなどの障害因子によって組織が障害され，ヒスタミンやブラジキニン，プロスタグランジンなどの炎症メディエーターが生成される．それによって，血管拡張や血管透過性の亢進が起こり，血流増加や白血球の動員，血漿成分の滲出が生じる．このときに発赤や熱感，疼痛や腫脹などの炎症の四大兆候がみられる．しかし，これらによって代謝亢進，障害因子の除去，炎症巣の吸収などが起こり，組織が修復・再生されて回復していく。
細胞膜が何らかの刺激を受けると，細胞膜に存在する
ホスホリパーゼA2が活性化され，その作用によって細胞膜のリン脂質からアラキドン酸が遊離する．このアラキドン酸からシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ），またはリポキシゲナーゼにより，炎症症状に関係するプロスタグランジンやロイコトリエンを生成する．酸性抗炎症薬はＣＯＸを阻害し，炎症症状を引き起こすプロスタグランジンの生成を抑制する．
プロスタグランジン類，トロンボキサンA2，ロイコトリエン類などの生合成経路は，アラキドン酸を頂点にして幾筋もの滝のように展開することから，アラキドン酸カスケード(arachidonate
cascade)とよばれる。
塩基性抗炎症薬のＣＯＸ阻害作用は極めて弱いかほとんど認められず，酸性抗炎症薬と異なる作用機序と考えられるが，詳細は不明である．
また，解熱鎮痛薬についても作用機序の詳細ははっきりしておらず，非ピリン系のアセトアミノフェンは，中枢のＣＯＸに作用することで解熱・鎮痛効果を発揮すると考えられている．ピリン系の解熱鎮痛薬は視床下部の体温調節中枢に作用し，末梢血管の血流量の増加と発汗により，体表からの熱放射を増大させることで解熱作用を示す．
抗炎症薬はステロイド性と非ステロイド性（NSAIDS）に大別され，非ステロイド性は酸性抗炎症薬と塩基性抗炎症薬，選択的ＣＯＸ-2阻害薬，解熱鎮痛薬に分類される．酸性抗炎症薬はさらにその構造によってサリチル酸系，アリール酢酸系などのように分類されている。
構造中に酸性を示す官能基を有する抗炎症薬の総称である.
(1)サリチル酸系，（2）アリール酢酸系，（3）アントラニル酸系（フェナム酸系），（4）アリールプロピオン酸系，（5）オキシカム系（エノール酸系）が知られている．
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することで，プロスタグランジンなどの生成を抑え，解熱鎮痛効果を示す．
サリチル酸は柳から単離されたサリシンを加水分解して得られるサリチルアルコールをさらに酸化することによって合成されたが，苦みと胃障害のために敬遠され，サリチル酸のフェノール性水酸基をアセチル化したアスピリンが開発された．アスピリンは，100年以上にわたって臨床使用されている．ステムは「−サルー（-sal-）」である．
・作 用
アスピリンはCOχの活性部位にあるセリンのヒドロキシ基をアセチル化することにより，不可逆的にＣＯＸ活性を阻害する（共有結合により酵素を阻害する）.
・構造上の特徴
サリチル酸である2−ヒドロキシ安息香酸を基本構造としてもつ．アス 。Ｃ０２日
ピリンはサリチル酸のヒドロキシ基がアセチル化されたアセチルサリチル DＯＨ酸である．サリチルアミドはカルボキシ基がアミド基になったもので，エ ．バ諤擂皀香酸）テンザミドはカルボキシ基がアミド基，ヒドロキシ基がエーテル基になっ
たものである。
アリール酢酸とは，芳香環に酢酸構造（−ＣＨ２Ｃ００Ｈ）を有する抗炎症薬の総称である（アリールとは芳香環全般を指す).
(1)インドール酢酸系，（2）フェニル酢酸系，（3）それ以外のアリール酢酸系に分類される．
〔〔1〕J八co2h
アリール酢酸構造
（1）インドール酢酸系
インドール酢酸系の代表的な抗炎症薬はインドメタシンで，強力なＣＯＸ阻害作用を有し，解熱，鎮痛，抗炎症作用はアスピリンの20〜30倍強力である．ただし，消化器系に対する副作用が強い．インドール骨格をもつもののステムは「−メタシン(-metacin)」である.
・作 用
ＣＯＸを阻害する.
・構造上の特徴
インドール環をアリール基としてもつインドール酢酸骨格を基本構造とする．インドール環の窒素原子からベンゼン環を含む側鎖が結合している．インドール環の窒素およびインドール環窒素原子に結合しているカルボニル基は必須ではなく，二重結合でも抗炎症作用を示す．また，インドメタシンファルネシルおよびアセメタシン，プログルメタシンはプロドラッグであり，副作用である胃腸障害を軽減するために開発された．また，スリンダクはスルホキシド基を有するため不斉点が存在するが，ラセミ体で市販されている。
（2）フェニル酢酸系
フェニル酢酸系はインドメタシンより強い抗炎症作用を有する.ＣＯＸ阻害薬としてはたらくのみでなく，リポキシゲナーゼ代謝物の生成も減少させる．代表的なものとして，ジクロフェナクとアンフェナクがある．ステムは「−アク(-ac)」である.
・作 用
ＣＯＸを阻害する.
・構造上の特徴
ベンゼン環をアリール基としてもつフェニル酢酸骨格を基本構造として，酢酸基のａ位にアミノ基と側鎖にもう１つのベンゼン環を有している。
（3）その他
前述のインドール酢酸系，フェニル酢酸系のどちらにも属さないアリール酢酸構造を有する抗炎症薬である．エトドラクは選択的ＣＯＸ-2阻害作用が強く，モフェソラクはＣＯＸ-1選択性が強い．ステムはフェニル酢酸系と同じ「−アク（-ａｃ）」である.
・作 用
ＣＯＸを阻害する.
・構造上の特徴
エトドラクはインドール環，モフェゾラクはイソキサゾール環をアリール基としてもち，エトドラクは酢酸構造ではなくもう１炭素多いプロピオン酸構造である．またエトドラクは不斉炭素を有するが，ラセミ体で市販されている。
古くから用いられている解熱，鎮痛，抗炎症薬でフェナム酸が知られている．鎮痛作用が強いステムは「−フェナム酸(-fenamic
acid)」である.
・作 用
ＣＯＸを阻害する.
・構造上の特徴
アントラニル酸はベンゼン環にカルボン酸とアミノ基を有する化合物である．アントラニル酸系抗炎症薬は，アミノ基にもう１つのベンゼン環が結合しており，アリール酢酸系のジクロフェナクと構造が類似している。
古くから用いられている解熱，鎮痛，抗炎症薬で，鎮痛作用が強い．イブプロフェンやロキソプロフェンが代表的なものとしてあげられる．ステムは「−プロフェン(-profen)」である.
・作 用
ＣＯＸを阻害する.
・構造上の特徴
アリールプロピオン酸の名前のとおり，基本構造は芳香環と炭素３つのプロピオン酸が結合した形だが，実際は，フェニル酢酸の構造と類似している．基本構造に加えて芳香環に側鎖（炭素鎖や芳香環）が結合している．アリールプロピオン酸系はすべて不斉炭素を有しているが，ナプロキセンを除きすべてラセミ体で市販されている。
ロキソプロフェンはプロドラッグで，自身の胃粘膜刺激作用は弱い．吸収されて側鎖のケトンが還元され，０Ｈ体に変換された活性代謝物が解熱・鎮痛・抗炎症作用を示す．なお，還元反応は立体選択的に進行するので，活性代謝物は光学活性体となる。
オキサプロジンはプロピオン酸構造を有しているため，アリールプロピオン酸系に分類されるが，構造的には10-4-4に示したアリール酢酸系（その他）のエトドラクやモフェソラクなどと類似の構造に分類できる．また，ナブメトンはプロドラッグであり，肝臓で活性代謝物である6−メトキシー2−ナフチル酢酸に変換されて薬効を示す.6−メトキシ2−ナフチル酢酸はメチル基がないため，厳密にアリールプロピオン酸系には分類されないが，構造類似性で考えるとアリールプロピオン酸系である．
強力な解熱・鎮痛・抗炎症作用があり，インドメタシンとほぽ同等のＣＯＸ阻害作用がある．
ステムは「−イカム(-icam)」である.
・作 用
ＣＯＸを阻害する.
・構造上の特徴
既出の酸性抗炎症薬とは異なり，カルボキシ基 （も冫
をもたず，分子内にスルホンアミド基とエノール ○ズｈルて
を有する環状構造でさらにアミド基を挟んで複 OH
Ｏ 句（スルホン↓ヨドエノール）
素環を有している．アンピロキシカムはピロキシ オキシカム（エノール酸） 構造 構造
カムのプロドラッグである．オキシカム系のなかでメロキシカムのみがＣＯＸ-1よりもCOX-2に対して強い阻害活性を示し，これはチアゾール環に結合したメチル基が関与していると考えられている（図10-10）（ＣＯＸ-2選択性については10-5-4参照）．
・なぜエノール酸？
通常，エノールは酸性を示さないが，このオキシカムの場合，側鎖アミド基のカルボニル基の影響で共役塩基が安定化されるため，酸性を示す。
ＣＯＸ-1は多くの組織に常時発現しているが，ＣＯＸ-2は炎症刺激により局所に誘導されプロスタグランジンを生成して炎症の発現に関与する．セレコキシブは，ＣＯＸ-1に比べてＣＯＸ-2を約10倍選択的に阻害することにより，局所に生成するプロスタグランジンを抑制し，抗炎症，鎮痛作用を示す．従来の非ステロイド系抗炎症薬でみられる胃腸障害，腎障害，血液障害などの副作用が少ないのが特徴である．また，セレコキシブは酸性を示さないため，中性抗炎症薬ともよばれる．ステムは「−コキシブ（-ＣＯＸｉｂ）」である．
CＯＸ-2を選択的に阻害する
ピラゾール環に２つの芳香環を有した構造をしている．実はモフェゾラクの構造とよく似ているが，モフェソラクはＣＯＸ-1選択性が高い．この違いは，セレコキシブの芳香環に置換しているスルホンアミド基が大きく影響している。
ＣＯＸ-1とＣＯＸ-2は約60％のアミノ酸配列の相同性をもっており．特に活性部位は非常によく似ている．しかし，一般にＣＯＸ-2の活性部位は，ＣＯＸ-1よりもポケットの内側で17%,開口部で14％広いといわれている．このことからもわかるように選択的ＣＯＸ-2阻害薬のほうが立体的にかさ高く（大きく），セレコキシブではスルホンアミド基が重要である。また前述のメロキシカムについても，メチル基が付くことで立体的に大きくなり，ＣＯＸ-1に入りにくいためだと考えられる．
塩基性抗炎症薬は分子内に塩基性を示す官能基（おもにアミン）を有しているのが特徴だが，構造の共通性はあまりみられない．塩基性抗炎症薬の作用機序は酸性抗炎症薬ほど明らかでなく，ＣＯＸ阻害作用は極めて弱いかほとんど認められない．
詳細は不明である．
これらの医薬品には構造の共通性はあまりみられない。
非ピリン系（アニリン系）とピリン系（ピラゾロン系）の２種類がある．名前のとおり，アニリン構造とピラゾロン骨格を母核とする．これらはともに解熱・鎮痛作用を示すものの，抗炎症作用をほとんど示さない．
非ピリン系はアセトアミノフェンのみで，アスピリンに匹敵する解熱・鎮痛作用を有するが，抗炎症作用は極めて弱い．アスピリンが使えない小児のインフルエンザや水痘での発熱時に第１選択薬として用いられる.
・作 用
中枢でのＣＯＸ阻害作用により，解熱・鎮痛効果を示すと考えられている．また，近年になり，ＣＯＸの２段階目の反応であるペルオキシダーゼ反応を阻害することが明らかとなってきている.
・構造上の特徴
アニリン構造を母核としてもつが，フェノール性水酸基ももつので，正確にはアミノフェノール系である．構造はシンプルで，アミノフェノールのアミノ基をアセチル化したものである。
ピリン系はピラゾロン骨格を有し，比較的強い解熱作用があるが，鎮痛作用は弱く，抗炎症作用はほとんどない．主として感冒の解熱に用いられてきたが，胃腸障害，頭痛，倦怠感，腎障害などの副作用がみられる．ときに過敏症，ショックを起こすことがある.
・作 用
ピリン系の解熱鎮痛薬は視床下部の体温調節中枢に作用し，末梢血管の血流量の増加と発汗により，体表からの熱放射を増大させることで解熱作用を示す.
・構造上の特徴
ピラゾロン骨格を母核として側鎖が導入されているが，構造の共通性は高く，イソプロピルアンチピリンとスルピリンでは側鎖の一部が異なっているだけである。