糖尿病は代表的な代謝性疾患の１つであり，そのまま放置すると重篤な慢性合併症を引き起こし，患者の生活の質を低下させ，命にもかかわる．糖尿病はインスリンが分泌されなくなったり，分泌されるが効かなくなってしまうことにより，血糖値が上昇してしまう病気である．
これまでに糖尿病治療薬として数多くの種類の医薬品が開発されており，（1）インスリン製剤，（2）スルホニル尿素（スルホニルウレア，SU）薬，（3）速効型インスリン分泌促進薬（グリニド系），（4）ビグアナイド（ビグアニド）薬.
(5) a-グルコシダーゼ阻害薬，（6）チアゾリジン誘導体，（7）ＤＰＰ-4阻害薬，（8）SG口2阻害薬，（9）グリミン薬，（10）ＧＬＰ-1受容体作動薬がある.
(1)のインスリン製剤と（10）の経口以外のＧＬＰ-1受容体作動薬は本章では取り上げない．
スルホニル尿素（スルホニルウレア，SU）薬は，名前のとおり，構造中にスルホニル尿素構造を有する．
速効型インスリン分泌促進薬（グリニド系）はスルホニル尿素構造をもたないが,SU薬と同じ作用機序であり，速効型で作用する．
基本骨格としてビグアナイド骨格を有する．ビグアナイド骨格は，グアニジン骨格が重なった構造である．
α−グルコシダーゼ阻害薬は糖誘導帯で、多糖構造やイミノ糖（環構造中の酸素原子が窒素原子に置き換わったもの）などがある。
チアゾリジン誘導体はピオグリタゾンのみで，チアゾリジンジオン環を有している．
ＤＰＰ-４（ジペプチジル・ペプチダーゼー4）は，インクレチンからジペプチドを切り出す酵素で，阻害薬にはジペプチド類似の構造を含むものもあるが，それ以外のものもあり，すべてに共通の構造を見出すことはできない．
SGLT２阻害薬は，共通してグルコースと同じ糖構造をもち，１位（アノマー位）に芳香環を有しているのが特徴である．
グリミン薬は，構造中にビグアナイド骨格を有しているのが特徴である．
経口GLP-１受容体作動薬は，持続型ＧＬＰ-1受容体作動薬であるセマグルチドに吸収促進剤であるSNAC（サルカプロザートナトリウム）を添加し，経口投与が可能になった医薬品である．
糖尿病とは血糖値の高い状態が続く代謝性疾患であり，唯一の血糖降下ホルモンであるインスリンが分泌されなくなる，または分泌されるのに効かなくなる状態である．糖尿病が起こる原因とインスリンとの関係を表15-1に示す．
また，糖尿病には１型と２型があり，以下のように区別される．
１型（インスリン依存性）：インスリンが絶対的に欠乏したために起こる糖尿病であり，インスリンを補給する必要がある．全体のおよそ5％.
2型（インスリン抵抗性）：分泌されるインスリンの量は必ずしも少なくないのに何らかの原因で標的臓器である筋肉や肝臓で十分に作用しなかったり，分泌量が低下するために起こる.
95%以上がこのタイプ．原因は「過食」，「運動不足」，「ストレス」，「肥満」などが考えられている．
糖尿病は初期の段階は無症状だが，高血糖状態で放置すると重篤な合併症（糖尿病網膜症，糖尿病腎症，糖尿病神経障害，虚血性心疾患，脳梗塞など）を引き起こす。
１型糖尿病と２型糖尿病では，発症の成因と病態が異なっている．
１型糖尿病は．遺伝因子に加えて環境因子が影響して自己免疫に異常が起こり，膵β細胞が破壊されてインスリン分泌が起こらなくなることで発症する．
２型糖尿病は，インスリンの分泌障害やインスリンの作用に対する抵抗性のいずれか，もしくは両方が生じることによって発症する．これらは遺伝因子が関与しているほか，抵抗性に関しては環境因子が大きく関与している．
糖尿病治療薬は様々な作用機序に基づいた多くの種類の医薬品が開発されている。
糖尿病治療薬は
@インスリン製剤
Aスルホニル尿素（スルホニルウレア，sｕ）薬
B速効型インスリン分泌促進薬（グリニド系）
Cビグアナイド（ビグアニド）薬
Dα−グルコシダーゼ阻害薬
Eチアゾリジン誘導体
FＤＰＰ-4阻害薬
GSGLT2阻害薬
Hグリミン薬
IGLP-1受容体作動薬
があげられる．
最も古い経口薬で，元々は抗菌薬として開発されたスルホンアミド系薬物が副作用として血糖降下作用を示したことから開発された，分子内にスルホニル尿素構造をもつ医薬品である．
本来のインスリン分泌反応は以下のとおりである．まず膵β細胞がグルコースを取り込み，ミトコンドリアでＡＴＰに変換されることでＡＴＰが上昇し,
ATP感受性Ｋ゛チャネルが閉じ，脱分極が起こる．それにより電位依存性Ca2+チャネルが開口してCaz細胞内に流入し,
Ca2+の濃度が上昇することでインスリンが分泌される．
スルホニル尿素（スルホニルウレア. su)薬は，膵β細胞膜上に存在するSU受容体(SUR1:sulfonylurea
receptor 1）に結合し，糖代謝系を介さずにＡＴＰ感受性Ｋ゛チャネルを閉鎖し，血糖非依存的に内因性のインスリン分泌を促進する。
スルホニル尿素（スルホニルウレア，SU）薬は，名前のとおり，スルホニル尿素構造をもつのが特徴である．第一世代から第三世代まであり，側鎖の構造が長くなっていくのが特徴的である（図15-3).スルホニル尿素薬のステムは「グリー（gli-）」である．
スルホニル尿素構造のスルホニル基とカルボニル基に挟まれている窒素原子に付いた水素は，Ｈ゛（プロトン）として塩基と反応する．これは生じた共役塩基がスルホニル基とカルボニル基によって安定化されるためである。
スルホニル尿素薬と異なり，スルホニル尿素骨格をもたないが，スルホニル尿素薬と同様，SUR1に結合する．結合はスルホニル尿素薬に比べ，はるかに弱いが，インスリン分泌促進作用が急激であり，血糖降下作用発現が速い．また，受容体結合が弱いため，血液中から速やかに消失する．
速効型インスリン分泌促進薬（グリニド系）はミチグリニド，ナテグリニド，レパグリニドの３種類である（図15-5).これらはすべて不斉炭素を有しており，光学活性体として市販されている．ミチグリニドとナテグリニドに関しては，スルホニル尿素薬との構造類似性をみることができる．速効型インスリン分泌促進薬のステムは「−グリー(-gli-)」である．
スルホニル尿素薬のグリクラジドと速効型インスリン分泌促進薬のミチグリニドは，それぞれ芳香環，アミド構造，疎水性基（二環性の部分）が対応しており，構造の類似性がみられる．そのため，ミチグリニドはSUR1に作用できると考えられ，また，両者の構造の違い（窒素原子の有無やそれぞれの位置関係の違い）が，結合力の違いとなってあらわれていると考えられる。
ビグアナイド（ビグアニド）薬の歴史は古く，中世のヨーロッパでフレンチライラックに血糖降下作用があることが見出されていた．その抽出物であるグアニジンに血糖降下作用があったが，毒性が強く医薬品として用いられなかった.
1950年代になり，グアニジン誘導体としてビグアナイド（ビグアニド）薬が開発された．
ビグアナイド（ビグアニド）薬の作用は，ＡＭＰ依存性キナーゼを活性化し，肝臓での糖新生抑制，骨格筋や脂肪組織での糖取り込みを亢進する．そのため，インスリン分泌を促進せずに血糖降下作用を示す．
ビグアナイド（ビグアニド）薬は，名前のとおり，ビグアナイド骨格を有している．ビグアナイド骨格はグアニジン骨格が重なった独特な構造をしている（図15-7).ビグアナイド（ビグアニド）薬はメトホルミンとブホルミンの２種類がある（グアニジン骨格については3-3-5参照）ビグアナイド薬のステムは「−ホルミン(-formin)」である．
1973年にアミノ糖産生菌の培養液中からα−グルコシダーゼ阻害作用を示すアカルボースが単離された．その後，新たなα−グルコシダーゼ阻害薬の開発が行われ，ボグリホースやミグリトールが開発された．
生体内では二糖類はα−グルコシダーゼによって単糖類に分解されて吸収されるが，α−グルコシダーゼ阻害薬はα−グルコシダーゼを阻害することで二糖類の分解を抑え，糖の吸収を遅延させる効果がある．α−グルコシダーゼ阻害薬は，糖の吸収を完全に抑えるのではなく，血糖値の急激な上昇を抑える．
基本構造として糖構造を有している．アカルボースのような多糖構造（糖構造が連なったもの）と，ボグリホースやミグリトールのような単糖で，６員環内の酸素原子が炭素原子や窒素原子に置き換わったものがある（図15-8).
a-グリコシダーゼ阻害薬のステムは，速効型インスリン分泌促進薬と同じ「−グリー(-gli-)」である．
チアゾリジン誘導体は脂質低下薬であるクロフィブラート（第16章参照）の構造変換により見出された化合物で，ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体7
(PPAR-y)を活性化し，脂質代謝にかかわる様々な遺伝子群の発現を調節してインスリン抵抗性を改善する医薬品である．
チアゾリジン誘導体は核内転写因子であるPPARつ/を活性化させて，脂肪細胞における遊離脂肪酸の取り込みを促進する．また，前駆脂肪細胞からの分化を促進して成熟脂肪細胞を増加させ，インスリン抵抗性を改善するアディポネクチンを産生するとともに，インスリン抵抗性を惹起するTNF-aの分泌を減少させる．その結果，筋肉や脂肪細胞での糖の取り込みを促進する．また肝臓での糖新生を抑え，糖の取り込みを促進する．
チアゾリジン誘導体は日本ではピオグリタゾンのみが認可されている．チアゾリジン誘導体は，チアゾリジンジオン環を有しており，チアゾリジンジオン環はカルボン酸のバイオアイソスターでもある（図15-9).チアゾリジン誘導体のステムは「−グリタゾン(-glitazone)」である．
DPP-4阻害薬は近年開発された新しい糖尿病治療薬で，インスリン分泌量を増加させるホルモンであるインクレチンを分解する酵素ＤＰＰ-4を阻害する．いくつかの薬が開発されているが，DPP-4への結合様式が異なるため，すべての薬に対して構造の共通性を見出すことはできない．
ＤＰＰ-4は，インクレチンであるＧＬＰ-1およびＧＩＰを分解する．インクレチンはインスリン分泌を促進するホルモンの総称で，生理的条件下でのインスリン分泌の約50％を担うとされており，DPP-4阻害薬はインクレチンの作用を増強させることで，インスリン分泌を促進する．
ＤＰＰ-4阻害薬はＤＰＰ-4への結合様式によって,３つのカテゴリーに分類することができる。それぞれのクラスにおいて共通の構造がみられるものもある.
DPP-4阻害薬のステムはトグリプチン(-gliptin)」である．
これらのなかでクラス１に属するビルダグリプチンとサキサグリプチンに含まれるアダマンタン骨格は医薬品ではあまりみられない構造である．
SGＬＴ2阻害薬は，糖尿病治療薬のなかで一番新しく，これまでにない作用機序をもつ医薬品である．グルコースの再吸収を抑制し，血糖値を低下させる．
SGLT2は腎近位尿細管に存在するグルコースを再吸収するためのトランスポーターであり，糸球体ろ過された約90％のグルコースを再吸収する.
SGLT2を阻害することで，糖の再吸収を抑え，尿中に糖を排泄するため，血糖値を下げることができる.
SGLT2阻害薬は構造の共通性が高く，糖部分はグルコースと同じであり，１位（アノマー位）に芳香環が直結しているのが特徴である．さらに炭素１つを挟んでもう１つの芳香環と結合している．糖の構造で唯一異なるのがルセオグリフロジンで，環内の酸素原子が硫黄原子に置き換わっている．トホグリフロジンは，基本的な構造は同じだが，糖の１位がスピロ構造（2つの環が１つの炭素で結合している）になっている（図15-11).糖部分はすべてグルコースと同じ立体配置で光学活性であり，さらにエンパグリフロジンには芳香環の側鎖に不斉点がある．またトホグリフロジンは糖の１位のスピロ中心が不斉点となっている.sＧ口2阻害薬のステムは定かではないが，トグリフロジン(-gliflozin)」が共通している．
グリミン薬は，新しい作用機序を有する糖尿病治療薬で，イメグリミンが販売されている．グルコース濃度依存的なインスリン分泌を促す作用とインスリン抵抗性改善作用により，血糖降下作用を発揮する。
グリミン薬はグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促す膵作用と，肝臓・骨格筋での糖新生抑制および糖取り込み能改善作用を有しており，ミトコンドリアへの作用を介する作用機序と想定されている．
1, 3, 5-トリアジンが母核で，１位と４位に水素が付いたジヒドロトリアジン構造となっており，分子内に不斉点を有している．構造的には一見するとわかりにくいが，図15-12に示したように分子内にビグアナイド骨格（メトホルミンの構造，図15-7参照）を有していることがわかる．
ＧＬＰ-1受容体作動薬は，正式名称をグルカゴン様ペプチドー1といい，インクレチンの一種である．グルカゴンは29個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで.
GLP-1もグルカゴンと同様のペプチドホルモンである.
GLP-1受容体作動薬は，DPP-4による分解を受けにくいように構造を改変したＧＬＰ-1アナログであり，リラグルチド，デュラグルチド，エキセナチド，リキシセナチド，セマグルチドが開発されている．
ＧＬＰ-1受容体作動薬は，ＧＬＰ-1受容体に結合し，グルコース濃度依存的にインスリンを分泌させる．血糖値が高い場合にはグルカゴン分泌を抑制する．
GLP-1受容体作動薬は前述のとおり，分子量の大きいペプチド構造であるため，消化管での透過性が低く，また，胃の分解酵素により分解されてしまうことから経口投与は困難であった．そのため，ＧＬＰ-1受容体作動薬の投与方法は皮下注射に限定されていたが.
GLP-1受容体作動薬の１つであるセマグルチドに対し，吸収促進剤であるSNAC（サルカプロザートナトリウム）を添加することで，経口投与可能な錠剤が開発された（本書では基本的にペプチド製剤は取り上げていないが，ペプチド薬として非常に数少ない経口投与可能な医薬品であることからここで取り上げた）．
ＧＬＰ-1受容体作動薬であるセマグルチドは，ヒトＧＬＰ-1と94％のアミノ酸配列の相同性を有するアナログで，先に開発されていた１日１回投与のリラグルチドの構造をさらに変換し，リラグルチドよりも持続性の高い医薬品として開発された．その構造変換は，まず，ＤＰＰ-4などの代謝酵素に対する安定性のさらなる向上を目的として，アルブミンとの結合力を向上させるために，26位のリシンにスペーサーおよびC18脂肪酸が導入された．さらに,
DPP-4の切断部位である８位アミノ酸をアラニンから2−アミノイソ酪酸に置換することで，より持続時問が向上し，週１回投与と非常に持続時間の長い医薬品となった．
さらに吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）を製剤に含有することにより，経口投与が可能となった．セマグルチドは胃内でおもに吸収されるが，その際にSNACが局所的にpH緩衝剤としてはたらき，セマグルチドの分解を抑えること，また，ＳＮＡＣが長鎖脂肪鎖を有したアニオン構造であり，脂質膜を流動化させること，さらにセマグルチドの自己会合を間接的に弱めてモノマー化を促進することにより吸収を促進していると考えられている．