薬物の眼内移行濃度測定の意義ぱ各眼組織内への分布，吸収，代謝，排泄などを知ることによって適切な薬剤を選択し，適切な投与方法を選択することで，より適正な治療計画を立てることにある．一般に薬物による臨床効果は標的とする組織や炎症部位に到達した薬物濃度と薬物に対する反応性が薬効の強さを表していると考えられている．したがって，組織内薬物濃度が効力を発揮するレベルにまで到達し，かつ必要な時間持続するように用法・用量を設定することが大切である．単に用量のみだけでなく薬物濃度の経時的変化を考慮しながら投与方法を設定することが何よりも重要な基本的事項である．本稿では今や，眼感染症の治療薬の主体であるフルオロキノロン点眼薬の眼内移行動態について，これまでのわれわれのデータを中心に解説する．
一般的には結膜嚢内に点眼された点眼薬の移行経路は大きく２つに分けることができる．一つは涙点から鼻涙管へ排出される経路であり．もう一つは角膜や結膜を通過して眼内に移行する経路である．点眼された薬物は結膜嚢内で涙液と最初に接触し，混合するために点眼液中の濃度に比べ，2〜3倍に希釈され，そのほとんどが涙液の流れとともに眼外に排出される．結膜嚢内に残留したものは角膜上皮，結膜上皮および強膜などの前眼部組織へ急速に分布した後，眼内への移行が始まる．眼表面は角膜上皮，結膜上皮およびそれらの表面を覆う涙液膜から構成されており，外部からの異物，細菌．ウイルスなどの病原体の侵入を物理・化学的，免疫学的に防御しているが，薬物に対しても同様にバリアとして機能している．薬物の眼内分布の良否は眼表面の状態に大きく依存している．
結膜嚢内に点眼された薬物の眼内移行には２つの経路が考えられており，一つは角膜を介する経路であり，もう一方は結膜を介して眼内に移行する経路である．そのうち，角膜上皮を浸透して房水，虹彩・毛様体，硝子体などに分布する経路が主流であると考えられている．前房中に入った薬物の後房への移行は後房から前房に流出される房水の流れのために硝子体への移行はかなり制限されている．一方，球結膜から吸収された薬物は角膜輪部から前強膜へ移行するものと円蓋部から強膜，眼球後部，周辺組織へと分布するものがある．また，その一部が円蓋部から眼球内部(網膜絡膜)へ移行するとも考えられるが，一般的には結膜と強膜を介する眼内移行は少ないと考えられている。
強膜，結膜，および角膜に薬物の透過性にどの程度，差があるのかをin
vitroの実験系で調べた成績がある.Ｈｕａｎｇら2)はマンニトールの結膜透過性は角膜に比べて50倍以上高く，角膜を透過しにくいデキストランが結膜を容易に透過することを報告している．また，Hamalainenら3)はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)オリゴマーの透過性をウサギ角膜，結膜それに強膜組織を用いて比較検討し，強膜の透過性は結膜の約半分，角膜の約20倍高いことを明らかにしている．このように非生体眼での実験の結果では結膜や強膜の薬物透過性は角膜に比べて高いことが明らかになっている．ところが，動物実験の結果では結膜嚢内に投与された薬物は外眼部(結膜，角膜，強膜)，前眼部(房水,虹彩・毛様体)へは良好であるが，内眼部(硝子体，網脈絡膜)への移行はごくわずかであり，一般的には結膜と強膜を介する眼内移行は角膜ルートに比べて少ないと考えられている．その原因として，おそらく，周辺部組織であるぶどう膜組織や角膜輪部組織などからの血流によって全身に排出されるからであろうと考えられている．
角膜組織において，一般に水溶性薬物は細胞間隙間を通過し，脂溶性薬物は細胞膜を通過するため，角膜上皮のような密に配列している場合は，水溶性薬物に比べて脂溶性薬物の方が通過しやすい．しかし，上皮が障害を受けた場合はそのバリア機能は大きく低下し，薬物の眼内移行動態は正常時に比べて大きく異なる．角膜実質は大部分が水であり，薬物が実質を通過するには水溶性の高い方が通過しやすくなる．角膜内皮は単層であるため上皮ほど薬物透過のバリアとしての働きは大きくない．結膜組織では構造上，血管系やリンパ系が存在しており，薬物の吸収は一般に良好であり，結膜を透過した薬物の一部は血液中に入り全身に移行するが，結膜を通過した薬物は容易に強膜を通過することができる．
点眼された薬剤の眼内移行に影響する因子には薬剤惻因子，生体側因子がある．
@結膜嚢内残留濃度に対する点眼薬の濃度，量の影響
フルオロキノロン点眼液の濃度，量の違いが点眼後の結膜嚢内薬剤残留濃度にどれはどの影響を与えるか知ることは薬物療法を行ううえで重要である．点眼薬の結膜嚢内残留濃度は点眼薬の濃度に大きく依存するが，１回に点眼される量はあまり大きな影響はないものと考えられる．剤形による影響は一般に，眼軟膏での眼内移行動態は粘性が向上するために，角膜との接触時間が延長され，その結果，点眼液に比べて眼内移行陸が向上すると考えられる.
A薬物の角膜透過性には疎水性と水に対する溶解度のバランスが重要
点眼された薬物の前房水内への主な移行ルートは角膜であるため，眼内移行濃度を高めるためには角膜透過性の良い薬剤が求められる．角膜の上皮および内皮は疎水性，実質は親水性を示す｢サンドイッチ構造｣をした三層構造からなっているために薬物が良好な角膜透過性を示すには薬物の物理化学的性質として親水性と疎水性の両性質を有することが必要である.
B眼内移行に及ぼす点眼法の相違(単回と頻回)
筆者らは0.3％ＯＦＬＸ点眼液1回1滴を家兎眼に点眼し，球結膜，外眼筋，角膜，強膜，虹彩・毛様体，硝子体，水晶体，網脈絡膜，視神経，および房水中のＯＦＬＸ移行濃度を測定した結果，角膜，球結膜，眼筋，強膜，虹彩・毛様体，および房水への移行の濃度はみられたが，その他の組織には移行はみられなかった．また，５分ごと５回点眼では１回点眼群で移行を示した眼組織以外に硝子体中への移行もみられた．また，最も眼組織内ＯＦＬＸ濃度の高い組織は球結膜の34.98μｇ/ｇであった．結膜嚢内に投与された薬物は，単回投与では外眼部(結膜，角膜，強膜)，前眼部(房水，虹彩・毛様体)へは良好であるが，内眼部(硝子体，網脈絡膜)への移行はごくわずかである．頻回点眼することで，内眼部(硝子体，網脈絡膜)への移行濃度が高まることを確認している。
点眼された薬物の結膜嚢内残留濃度および眼房水内移行濃度は涙液の量と質によって，大きく異なることが確認されている．また，角膜では角膜障害がある場合とそうでない場合では薬物の眼内移行は大きく異なる．筆者らは点眼された薬物の正常角膜眼と損傷角膜眼での眼房水内移行濃度を比較検討し，正常角膜眼に比べて，損傷角膜眼では0.3%
NFLX点眼液では27.6倍, 0.3% OFLX点眼液では5.7倍,
0.5%ＬＶＦＸ点眼液では3.6倍高くなることを確認している5).実際の臨床応用にあたっては薬物の角膜透過性は角膜祖織の状態に大きく依存するため，この点を十分に考慮すべきと考える．また，フルオロキノロン点眼薬はメラニン親和性を有するためにメラニン色素を含むぶどう膜組織(虹彩・毛様体，脈絡膜)や網膜色素細胞では薬物の長期間の蓄積傾向がみられる6).このメラニン親和性が薬物の強膜から網脈絡膜内移行を証明するものであり，同時に，硝子体内へのバリアの一因となっているものと考えられる．このために点眼された薬物が結膜から強膜を通過して硝子体内に浸透する量は制限されるものと考えられる．
眼内に移行する薬剤の多くは角膜を透過して房水内に入るため，房水内の薬剤濃度は，点眼薬の眼内移行動態を最もよく反映していると考えられる．点眼薬の眼内移行性の良否を決定する指標として，房水内薬剤濃度の最高値(AQCmax)がある。
ニュージーランド成熟白色家兎(ＮＺＷ)に各種抗菌点眼薬を50μ//回を結膜嚢内に15分ごとに計３回点眼し，点眼終了後10,
30, 60,120, 240分経過時点で前房水を採取し，これを試料として房水内薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー法(ＨＰＬＣ)で測定し，薬物眼内動態の解析には，得られた各薬剤の房水内移行濃度値をone
compartment ｍｏｄｅ１に外挿し，5種点眼薬の眼内動態(ＰＫ)の各パラメータを実際に算出している(表1).
AQCmax (μｇ/ｍ/)の最も高い点眼薬はモキシフロキサシン(ＭＦＬＸ)(9.04)
>レボフロキサシン(LVFX) (2.65) >ガチフロキサシン(GFLX)
(1.26) >オフロキサシン(ＯＦＬＸ)(0.87)＞トスフロキサシン汀FLX)
(0.42)の順であった(図3). MFLXが最も高いAQCmaxを示した原因としては本剤が中性領域での水に対する溶解度が高いこと，また，本剤の角膜透過性が他剤に比べて優れていることがあげられる．現にＭＦＬＸは分子構造上,親水性(親水基)と高い疎水性(疎水基)を併せ持つ，バランスのとれた薬剤である。
AQCmaxが最も高いＭＦＬＸは角膜，虹彩・毛様体，および硝子体において，他剤に比べて明らかに高く,
AQCmaxが最も低いＴＦＬＸはその逆で，どの組織においても，最も移行濃度は低値を示すことが明らかである7).このような結果から，薬剤のAQCmaxと他の眼組織内移行性がよく相関することがわかる．また，各薬剤の組織内移行濃度は角膜＞虹彩・毛様体＞眼房水＞硝子体の順に高くなることも，予測することが可能である．家兎で得た眼内移行動態の成績を直接，そのままビト眼に当てはめることはできないが，各点眼薬の眼内移行性の良否を客観的に評価することは可能である．
結膜嚢内に点眼された薬物は球結膜から強膜を介して，網脈絡膜内に移行する経路がある．眼球内に移行する濃度は各点眼薬の特性と点眼方法(点眼回数など)に大きく依存すると考える．