肥満は，個体のエネルギー収支の均衡が破綻し，摂取エネルギーが消費エネルギーを上回り，体内に脂肪が過剰に蓄積した状態である。肥満は，原因によって単純性肥満（原発性肥満）と症价陸肥満（二次性肥満）に分類される。症倫歐肥満とは，遺伝哇肥満，内分泌性肥満（例；糖尿病，クッシング症候群，甲状腺機能低下症などの合併症），視床下部性肥満，抗精神病薬や副腎皮質ホルモン薬などの薬物による薬册往肥満など，他の病気や薬の服用が原因で起こる。一方，単紺歐肥満の原因は，摂食行動（過食，偏食，食事回数，食事のタイミングな拍，運動不足，代謝陸因子，ホルモンバランスの異常，ストレスなどが複合的に影響している。肥満は，循環器系疾患（高血圧，心血管疾患，動脈硬化症な拍，内分泌・代謝系疾患（２型糖尿病，高脂血症など），消化器系疾患（非アルコール性脂肪陸肝炎，肝硬変，肝がんなど）といったさますまな生活習慣病の危険因子である。このようななか，腸内細菌叢が宿主のエネルギー代謝システムに大きな影響を与える環境因子であり，肥満およびメタボリックシンドロームの病態形成に深く関与していることが明らかとなっている。
2006年にワシントン大学の研究グループによって，レプチンの遺伝子変異を原因とする遺伝的肥満マウス（ob/obマウス）と同腹の正常マウスの腸内細菌叢の比較メタゲノム解析の結果が発表されて以降，腸内細菌叢と肥満の関係性を探索する研究が盛んに行われている呪正常マウスの腸内細菌叢と比較すると，肥満マウスではFirmicutes門の細菌が増加し，Bacteroidetes門の細菌が減少するｏ その結果，Firmicutes門／Bacteroidetes門（F/Ｂ）比が肥満型腸内細菌叢の評価指標として使われている。ヒトの場合においても，痩せたヒト（２人）と比較して，肥満者（12人）ではBacteroidetes門の相対的比率が減少傾向にある呪さらに，12人の肥満者に対して脂質制限あるいは糖質制限による食事療法を実施した場合，食事の種類によらず体重減少およびBacteroidetes門の存在量の増加が認められている恆また，無菌の正常マウスを用いた腸内細菌叢（盲腸内容物）の移植実験を行うと，肥満マウスの腸内細菌叢を移植したマウスの方が体重および体脂肪の増加率がより高くなる3）4）。肥満マウスの腸内マイクロバイオームは，でんぷんノショ糖代謝，ガラクトース代謝，ブタン代謝，難消化性多糖類の分解に関わる遺伝子の豊富さが特徴である。そのため，肥満型腸内細菌叢を保菌するマウスでは，食餌に含まれる食物繊維の分解が進み，通常では便として排出されるものまでエネルギー基質として利用できる短鎖脂肪酸（酢酸，プロピオン酸，酪酸）などに分解され，食物からのエネルギー回収率が高まる。一方で，腸内で産生した短鎖脂肪酸は特定の受容体に作用して，代謝調節にも関わる（本章p.99参照）。すなわち，短鎖脂肪酸は宿主のエネルギー代謝調節には重要であるが，過剰に存在すると肥満因子となることを意味する。つまり，肥満型腸内細菌叢は難消化性多糖類（食物繊維）の分解能が高く，食物からのエネルギー回収率が増大することで，体重増加および体脂肪の蓄積を招いていることが明らかにされている。ただし，ヒトの場合，肥満者が食物繊維を大量に摂取していることは少なく，糖質および脂質の摂取量が多い食生活をしていることが肥満の第一要因と考えられる。
各国で肥満と腸内細菌叢の関連性を調査する大規模なコホート研究が行われている。たとえば，18歳から30歳の中国人における痩せ型のヒト（平均ＢＭＩ値20.2±1.3kg/m2，79人）と肥満型のビト（平均ＢＭＩ値36.78±4.46kg/m2，72人）の腸内細菌叢の比較解析が行われている5’。痩せ型のヒトに特徴的な細菌としては，Akkermansia
muciniphila、常在性召acteroり回属細菌（召｡thetaiotaomicron，月｡加把討加ａ治，B.
uniform一台ヽB. xylaxiisolv四s，B. ovatus)，Faecalibacterium}りrausnitziiが挙げられる。亢muciniphilaは腸管粘液層に生息するムチン分解細菌であり，腸管バリア機能の増強や脂肪過多症の抑制に寄与することが知られている6）。また，ヒト腸内帑在細菌の主要構成種であるFaecalibacteriumﾌ:､rausnitがfは抗炎症機能を有しており，腸管の恒常性維持に重要な役割を果たしている恆一方，肥満者に特徴的な細菌としては，Coprococcus comesヽDorea
IonがcatenaヽDorea formicigenerans，Fusobacterium
ulcer-ａｎｓヽFusobacterium varium，Lachnospiraceae科の未培養細菌，尺uminococcus torquesヽＲｕ用加ococcus
gnavus を挙げている。F. variumやR. torquesは腸管炎症との関連性が示唆されている8）‰
ヒトの腸内細菌叢は遺伝素因や生活環境の両方の影響を受けることから，その比較には注意が必要である。
2009年にワシントン大学の同研究グループから，アメリカのミズーリ州で行われた双生児の成人女性（21歳〜32歳）を対象にした大規模な腸内細菌叢コホート研究の成果が報告されているlo）。一卵歐双生児ペア（62人），二卵性ﾇ又生児ペア（46人）およびその母親（46人）の糞便試料を用いて，16S
rＲＮＡ遺伝子ジーゲンジンク解析およびメタゲノム解析が行われている。痩せ型のビトと肥満者の腸内細菌叢について，細菌の最も上位の分類階級にあたる「門」レベルで整理すると，肥満者(BMI値≧30kg/m2)ではBacteroidetes門の細菌が大幅に少なくなり，Actinobacteria門の細菌が増加するが，Firmicutes門については有意な差は認められていない。腸内細菌叢を構成する細菌種の多様性は，痩せ型(BMI値<25kg/m2)よりも肥満の双生児の方が低い。双生児間の腸内細菌叢は，一卵性・二卵性を問わず家族単位で類似性は認められるが，各被験者に特定の細菌種が腸内に存在している。腸内細菌叢のメタゲノムデータを細菌種ではなく遺伝子の種類の視点から整理すると，被験者の腸内細菌叢では共通する遺伝子（コア・マイクロバイオーム）が多く認められるが，肥満者特有な増減が認められる遺伝子（その多くが炭水化物，脂質，アミノ酸代謝に関連するもの）が検出される。腸内細菌叢の機能的多偸陸は肥満者よりも痩せ型のヒトの方が高い。これは痩せ型のヒトで多いBacteroidetes門の細菌ゲノムの機能的多様性の高さに起因すると考えられる。つまり，正常なヒト腸内常在細菌叢が持つ機能的柔軟性を欠くことは､宿主に不利益な影響を与える要因と考えられる。
別の大規模な双生児コホート研究（一卵性双生児；↓71組，二卵性双生児;
245組）においては，判6組の双生児の経時的に集めた糞便のメタゲノムデータから，これまで見過ごされてきた宿主の遺伝的素因と特定の細菌種の存在量の関係が明らかとなっている11）。ﾇ又生児のメタゲノムデータを相加的遺伝効果（Ａ），共用環境（Ｃ），非共有環境（Ｅ）の３要因を仮定するモデル（ＡＣＥモデル）を活用して吝細菌種の遺伝率を計算すると，Firmicutes門Clos出diales目Christensenellaceae科の細菌が最も遺伝率が高いことが見出された。
Christensenellace皿科の細菌は，痩せ型(BMI
<25)のヒトで多く存在している。 Christensenellaceae科は腸内細菌叢を構成する未培養細菌群であったが，2012年にＣ吊ris
tens四回ａｍ箘晩ａがはじめて分離されている呪また，Christensenellaceae科の細菌が体重減少に関連することがマウス実験によって検証されている。これまでに，肥満者あるいは痩せ型のヒトの腸内細菌叢を無菌マウスに移植した場合，肥満者の腸内細菌叢を定着させたマウスの方が体重および脂肪蓄積量が高＜なることが知られている。そこで，Christensenellaceae科の細菌を含まない肥満者の腸内細菌叢を無菌マウスに先に定着させた後に，Ｃ．ｍ加砠ａの投与の有無がマウスの表現型に与える影響を調べたところ，Ｃ.禺加沮ａの投与は腸内のプロピオン酸や酪酸などの短鎖脂肪酸濃度を増加させ，マウスの体重増加および脂肪蓄積の増加を抑制することが確認されている。つまり，宿主の遺伝素因が一部の腸内細菌叢の構成種の定着賍に関連し，宿主の代謝に影響を与えている可能比を示している。
体内および体表に微生物が存在しない無菌マウスは，同一の給餌条件下で飼育した腸内細菌を保有する通常マウスよりも，摂食量は多いにも関わらず体脂肪の蓄積量が低い。また，高脂肪食飼料を用いた食餌誘導歐肥満モデル研究においても，腸内細菌を保有する通常マウスとは異なり，無菌マウスは肥満に対する抵抗性が認められる气つまり，腸内細菌叢の存在は，食事を介しか脂肪摂取量よりも体内の脂肪蓄積の重要な環境因子であることが示唆される。一方，腸内細菌を移植しか無菌マウス（8〜10週齢時に盲腸内容物懸濁液を投与）では，肝臓における中性脂肪（主にトリグリセリド）の蓄積量や白色脂肪組織重量が顕著に増加する犬
細菌が無菌マウスの腸内に定着すると，宿主の代謝関連遺伝子の発現パターンに変化が生じる｡無菌マウスの肥満抵抗性に関わる因子として，Fasting-induced
adipose factor (FIAF ； 別名angiopoietin-like
protein 4 ； ANGPTL4 ）やAMP-activated protein
kinase (AMPK)が挙げられる。無菌マウスの小腸では，Fiaf
mRNAの発現量が高い。 FIAFはトリグリセリドを遊離脂肪酸とグリセロールに分解するリポ蛋白リパーゼ(lipoprotein
lipase ； LPL）を阻害するタンパク質である。
FIAFは小腸・肝臓・脂肪組織で作られ，血液中を循環している。腸内細菌の移植によって，小腸のFiaf
mRNAの発現量が大幅に低下する。その結果，脂肪組織におけるLPL活性が増大し，細胞の脂肪酸の取り込みやトリグリセリドの蓄積が促される。なお，杓原遺伝子を欠損した無菌マウスでは高脂肪食の給餌により肥満が誘導される。また，無菌マウスの肝臓や腓腹筋においては，AMPKが高度に活性化している。生体内の燃料計といわれるAMPKは細胞内のエネルギー状態（ＡＭＰ/ＡＴＰ比）に応じて，末梢脂肪組織の脂肪酸酸化を促す役割を担っている｡腸内細菌の定着は､肝臓や腓腹筋におけるAMPKの活性化を抑制することで，肝臓や末梢組織の脂肪蓄積能の増加に関与している。
腸内細菌由来代謝産物は，宿主の特定の受容体を介して代謝機能調節に関与している。とくに，腸内細菌が食物繊維を発酵して産生する短鎖脂肪酸（例；酢酸，プロピオン酸，酪酸など）は，腸上皮細胞のエネルギー基質や末梢組織における脂肪合成基質としてだけでなく，Ｇタンパク質共役受容体（G
protein-coupled receptors ； GPCRs)を介したシグナル伝達を誘起し，宿主のエネルギー代謝調節に重要な役割を果たしている。短鎖脂肪酸曼容体としては，GPR41，GPR43，GPR109A，Olfactory
receptor(OLFR) 78などが同定されている17)18)。下部消化管に散在する腸管内分泌細胞の一つであるＬ細胞はGPCR41とGPCR43を発現している。 ヒトの場合は，小腸のＬ細胞はGPR41を発現し，大腸のＬ細胞はGPR43を発現している19）。腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸が作用したＬ細胞は，GPR41とGPR43に依存して，腸管ホルモンであるペプチドYY
(Peptide YY ； ＰＹＹ）やグルカゴン様ペプチド一1
(Glucagon-like peptide-1 ；GLP-1）を分泌する2c）气摂食抑制ホルモンの一つであるＰＹＹの増加によって摂食量が調節される。
ＧＬＰ-1は，インスリンの分泌促進とグルカゴンの分泌抑制により血糖値の上昇を抑えることに加えて，多岐の生理活性作用（食欲低下，脂肪肝の減少，脂肪分解，利尿促進，心機能保護，蠕動運動の低下など）を有している。実際，ＧＬＰ-1受容体作動薬（リラグルチド）を食餌誘導性肥満モデルに４週間投与すると，エネルギー摂取量の抑制，体重減量効果，耐糖能の改善，血中コレステロール濃度の減少が認められる。さらに，リラグルチド投与は腸内細菌叢のバランスにも影響し，一部のFirmicutes門の細菌(Lachnospiraceae科，Clostridiales目）の減少およびムチン分解菌であるAk-kermansia
muc加iphilaの増加などが認められる。つまり，ＧＬＰべによる抗肥満効果や生活習慣病の治療効果は､肥満型腸内細菌叢の改善にも寄与していることが示唆される。
上述した中国人を対象にした大規模なコホート研究において，肥満のバイオマーカーとなる腸内代謝物が報告されている‰肥満型細菌叢においては，芳香族アミノ酸（グルタミン酸，フェニルアラニン，チロシン，トリプトファンなど）の合成などに関わる遺伝子が増加し，分岐鎖アミノ酸（バリン，ロイシン，イソロイシン）の分解に関わる遺伝子が激減している。実際，芳香族アミノ酸や分岐鎖アミノ酸の血中濃度は，痩せ型のヒトよりも肥満者でかなり高いことが確認されている。これまでに，血中の芳香族アミノ酸や分岐鎖アミノ酸は，２型糖尿病や心血管疾患の危険因子となることが報告されている29）。肥満者における血中グルタミン酸濃度の高値は，腸内細菌によるグルタミン酸の生成・分解能に影響を受けている。肥満者の腸内においては，グルタミンからグルタミン酸を産生するDorea属や尺uminocoに回瀾の細菌が増加し，グルタミン酸をｙ−アミノ酪酸（７−aminobutyric
acid ； ＧＡＢＡ）に代謝するグルタミン酸デカルポキシラーゼを保有ずるBacteroides
thetaiotaomicronが激減している｡召｡箘ｄａ肺砲omicron
VPI-5482株（5×108 colony forming units/100μLヽ惴３回，７週間）の生菌を投与したマウスは抗肥満効果および肥満治療効果に加えて，グルタミン酸を含めた芳香族アミノ酸や分岐鎖アミノ酸の血中濃度が減少する。つまり，ヒト腸内細菌の主要構成種である召｡thetaiotao-micronは腸上皮細胞との相互作用を介して腸管恒常性の維持に寄与するだけでな＜，生体内のアミノ酸動態を調節することで肥満および生活習慣病の発疱抑制に寄与していると考えられる。
Vieira-Silvaらは，肥満に関連するヒト腸内細菌を探索するために，心血管疾患や２型糖尿病を罹患していないヒトの定量的糞便メタゲノム解析を実施している(Meta
CardisBody Mass Index Spectrum cohort ；
BMIS，ｎ＝888人）25）。 BMISコホートの被験者の多く（約42％）は，降圧薬（利尿薬，カルシウム拮抗薬，アンジオテンシン変換酵素阻害薬，アンジオテンシンTT受容体拮抗薬など），抗血栓薬（T尸セチルサリチル酸），抗消化性潰百薬（プロトンポンプ阻害薬），高脂血症治療薬（ＨＭＧ-ＣｏＡ還元阻害薬，小腸コレステロールトランスポーター阻害薬など），痛風治療薬などを日常的に服用していたことから，内服薬が腸内細菌叢のバランスに影響を与えている可能性について解析している。各薬剤の服用の有無とエンテロタイプの関偸歐を調べた結果，スタテン服用の有無が肥満者の腸内細菌叢に影響を与える可能性が見出されている。スタテンを服用していない肥満者の腸内細菌叢の特徴としては，酪酸産生能や抗炎症能などの有用機能が報告されるＦ皿一圃libact匹沁川属の減少や召ａ口eroides貪ａか厄や召ど即八加/佰属などの炎症誘発性細菌の増加が挙げられる。一方，スタテン服用者では肥満型腸内細菌叢が是正されている傾向にある。つまり，高コレステロール血症治療薬であるスタテンは，肥満者に対する腸内細菌叢の調節薬としても有用である可能性がある。
心血管疾患の発症リスク因子である高血圧白腸内細菌叢と関連佐がある。高血圧自然発疱ラットの腸内細菌叢においては，多様性の低下，Bacteroidetes門の低下，短鎖脂肪酸を産生する細菌(例；日灰加ｈｄご顫ｍ属，Ｃ叩rococcus属､凡白加加りｒ加治川〇属)の減少，夕treptococc四属およびＴｕ厂祐治ａ口四属の増加が報告されている气中国において，他の病気を発疱していない高血圧のヒトにおける腸内細菌叢の大規模なコホート調査(町人の血圧正常者，56人の前高血圧症者，99人の本態性高血圧患者)が行われている27)｡前高血圧症者および本態性高血圧患者においては，石灰面面口Ｅ加両属，石ｕ眇厂一加治紂ｏ属，Coprococc心属，Faecalibacter加川属，Oscill治ａｄ四属，尺oseburia属の細菌加減少し，眉ebsiella属やPrevotella属の細菌が増加する傾向にある。腸内細菌叢と高血圧症の関牽陸を検証するために，無菌マウスに高血圧のヒトの糞便を移植する実験が行われている。腸内細菌叢の移植から約10週間後，血圧正常者の腸内細菌叢を移植したマウスに比べて，高血圧者の腸内細菌を定着させたマウスでは心拍数および血圧の増加が再現されている。つまり，腸内細菌叢は高血圧の病原陸因子を含むことを意味する。
現在までに，腸内細菌による宿主の血圧調節に関わるメカニズムが解明されつつある (図5-3)。高血圧自然発症ラットや，強い昇圧作用を持つ生理言陸ペプチドであるアンジオテンシンTTを持続投与された高血圧モデルラットにおいては，腸内の短鎖脂肪酸濃度の減少が認められる26)。高血圧モデルラットにテトラサイクリン系抗菌薬ミノサイクリンを投与すると，腸内細菌叢，腸管バリア機能および血圧が改善する。 ミノサイクリンによる腸管バリア機能の改善は，腸内におけるÅ艨叩ｍａ埒湎ａ属やBacteroi面ｓ属の増加やその他の短鎖脂肪酸を産生する細菌の増加に起因すると考えられる。腸管透過佐亢進に伴う慢性的な微小炎症が宿主の血圧調節に影響している可能性があるｏまた，腸内で産生される短鎖脂肪酸は血管に発現する短鎖脂肪酸受容体（ＧＰＲ町，OHﾃﾞr78)を介して，宿主の血圧調節にも関与しているｏ短鎖脂肪酸濃度が適正値にある場合はGPR4↓を介して血圧は抑制されるが，短鎖脂肪酸濃度の上昇は01fr78を介して血圧の上昇を誘発する。これは，ＧＰＲ町および01fr78の短鎖脂肪酸に対する親和性の違いに起因する28）。 また，Lactobacillus
helveぴｃｕsなどの乳酸菌はアンジオテンシン変換酵素(angiotensin
ｌ converting enzyme ； ＡＣＥ）を阻害するペプチドを産生することから，乳酸菌発酵乳には血圧を下げる効果が報告されている29）30）o高血圧やその他の生活習慣病の原因ともなる塩分の過剰摂取は，ヒトおよびマウスの腸内の乳酸菌量を大幅に減少させ，高血圧を誘引することが明らかとなっている。
血液を全身に輸送するうえできわめて重要な性質である動脈の弾力性は，さまざまな要因（加齢，喫煙，生活習慣など）によって低下していく。肥満や糖尿病などで生じる慢歐炎症および高血圧は，動脈硬化のリスク因子である。とくに，冠動脈・大動脈・脳動脈などの太い動脈に発生するアテローム性動脈硬化は，心血管疾患や脳血管疾患の原因となる。血管内皮細胞の機能障害および損傷が起こると，血管内膜にＬＤＬコレステロールや脂肪からなる粥状物質が蓄積してアテローム（粥状硬化巣）を生じ，血管内腔の狭窄に至る。血流の低下は狭心症を引き起こし，プラークでできた血栓は心筋梗塞や脳梗塞の原因となる。近年，アテローム性動脈硬化症や冠動脈疾患などの心血管疾創患者や脳卒中患者においても，腸内細菌叢のバランス異常が報告されている。心疾患患者においては，召ａｄ匹oides属，Eubacterium属，Faecalibacterium屆，尺oseburia属，Rumi-nococcus属などの短鎖脂肪酸の産生や抗炎症性機能が報告される細菌が減少し，乳酸菌(.Enterococcus属，Lactobacillus属，Sびeptoc:occus属）やEnterobac↑eriaceae科（例;
E. coli，Klebsiella spp.)，Veillonellaceae科，Collinesella属などの細菌が増加する傾向にある32）~3气
現在までに，アテローム性動脈硬化症に関わる腸内細菌代謝産物が判明している。大規模な臨床コホート研究において､血中のトリメチルアミンーＮ−オキシド(trimethy↓amine-JV-oxide
； ＴＭＡＯ）の増加と心血管疾患の罹患と正の相関性を示すことが報告されている38）。腸内細菌は，赤身肉，卵，魚などに含まれるホスファチジルコリン，コリン，カルニチンを代謝してトリメチルアミン(trimethylamine
； ＴＭＡ）を産生する。腸内に生息するClostrid山詞襴，Desuび０鈿わ八〇属，Escherichia属，Eubacterium属，Proteus属などの細菌は，グリシルラジカルトリメチルアミンリアーゼ(CutC)とラジカルＳＡＭ活性化酵素(CutD)によって，コリンからＴＭＡを生成する39）40）。その後，ＴＭＡは門脈循環に吸収され､肝臓でフラビンモノオキシゲナーゼ（とくにFM03)によってＴＭＡＯに変換される。
ＴＭＡＯは，血管の炎症，単球一内皮細胞の相互作用の亢進，内皮細胞の機能不全，泡沫細胞の形成，アテローム性動脈硬化巣の形成促進，血小板反応性の促進といった心血管疾患の増悪化を寄与する生理活性分子である呪抗菌薬を投与した心血管モデルマウスでは，ＴＭＡとＴＭＡＯの減少および病態形成の抑制が示されているが､冠動脈疾患に対する抗菌薬の治療の有効性は認められていない气このようななか，腸内細菌のＴＭＡ産生に関わる酵素を選択的に阻害する物質が同定されている。バルサミコ酢，赤ワイン，エキストラバージンオリーブオイルなどに含まれるコリン類似化合物である3,3-ジメチルートブタノール(3,3-dimethyトトbutanol
； ＤＭＢ）や人工合成コリン類似化合物（例；ヨウ化メチルコリン，フツ化メチルコリン）は細菌のＴＭＡ産生を激減させる。コリン類似ｲ匕合物はコリンＴＭＡリアーゼによって代謝されると，高い反応性を持つ中間体に変換され，この反応性中間体がコリンＴＭＡリアーゼの活性中心に共有結合することで，コリンＴＭＡリアーゼは不可逆的に失活する44）。動脈硬化マウスモデルにおけるＤＭＢや人工合成コリン類似化合物の投与は，血中のＴＭＡＯレベルを大幅に低下させるだけでなく，マクロファージのコレステロール蓄積，泡沫細胞形成，アテローム性動脈硬化巣の形成を抑制する。さらに，コリン類似化合物は，高コリン食を給餌したマウスで起こる血小板凝集や血栓形成の増加を大幅に抑制する。ただし，コリン類似ｲ匕合物は血小板機能に直接的な影響を与えないことから，既存の抗血栓薬が持つ出血という副作用がない。また，コリン類似化合物の殺細菌効果はないが，腸内細菌叢に大きな影響を与えるという副次的な効果が報告されている。高コリン食を給餌されたマウスの腸内細菌叢は，通常食を与えられたマウスと比べて，召ifidobacterium属の細菌が減少し，De-ねalobact匹沁ｍ属やAdlercreutzia屆が増加する。一方，コリン類似化合物の投与は，コリン食給餌に伴う腸内細菌叢の変化を是正し，有用機能が多数報告されるAkkerman-s詒属の増加が示されている。このように腸内環境への介入は，心血管疾患や血栓性合併症リスクに対する新しい予防・治療技術の開発標的として期待される。
２型糖尿病(type 2 diabetes ；
Ｔ２Ｄ）は，遺伝素因に加えてさまざまな環境素因の複合的な影響を受けて発症するｏ近年，腸内細菌叢はＴ２Ｄの発症および病態進展の重要な環境因子である可能性が示されている。
Ｔ２Ｄ患者を特徴づける腸内細菌因子を探索するために，ヨーロッパや中国で大規模なコホート調査が行われている45）~气Ｔ２Ｄ患者の腸内細菌叢の多様性は健常者よりは低い傾向にある。ただし，Ｔ２Ｄに関連して増減する細菌群の増減については，各国ごとに違いがある*
T2Dの発症は，肥満に関連したインスリン抵抗性に起因する。そのため，中国のＴ２Ｄ患者の腸内細菌叢では，Bacteroidetes門の比率が低く，Firmicutes門の比率が高いことを特徴とする肥満型細菌叢に類似していると報告されている气 一方で，デンマークのＴ２Ｄ患者の腸内細菌叢では，Firmicutes門（例;
Blautia属）の比率が低く，Bacteroidetes門（例;
Bacteroides属，Ｐｒ四〇tella属）の比率が高いことが報告されている气つまり，腸内細菌叢の門レベルの評価はＴ２Ｄのバイオマーカーとして一般化することは難しく，Ｔ２Ｄの発症や病態進展に関与している緇菌種を特定していく必要がある。
中国人Ｔ２Ｄ患者では，ヒト腸内における主要な酪酸産生細菌(Clostridium属細菌，Eubacterium
rectaleヽFaecalibact匹沁ｍﾌﾌrausnitziu尺oseburia
intestinalis)が減少し，日和見細菌(.Bacteroides
CBCC3, ，Clostrり山ｍね証加ｗ峽川，Clostridium ramosumヽClostriぷびm
symbiosumヽEggert加臨詒酊ａ，Escherichi･ａ
coliなど)およびムチン分解菌であるAkkermansia
muciniphilaが増加する傾向にある。
一方，Ｔ２Ｄを罹患するスウェーデン人女性のＴ２Ｄ患者では，酪酸産生細菌や召acU?-roides
intestinalisなどが減少し，Lactobacillus属などの乳酸菌およびClostrid山朋属(C.
clostridioｱorme，C. ramosum)，Ruminococcus属(R.
gnavus，箟obeum)，Eubacterium rectale などの増加を報告している。
Ｔ２Ｄ患者における乳酸菌の増加は，腸内のグルコース濃度の増加に起因している可能性が示唆されている气日本人Ｔ２Ｄ患者の腸内細菌叢の特徴としては，Blautia属などの酪酸産生細菌やÅ畄7つｏ一阮ｕｍ属などの細菌が減少し，Lactobacillus
reuteriやLactobaci仇is plantarumなどの乳酸菌の増加が報告されている。
Ｔ２Ｄ患者の腸内細菌叢の機能的特徴として，グルコース代謝，フルクトース／マンノース代謝，アミノ酸の代謝，アミノ酸・イオン・単糖に関わる膜輸送関連分子やグルタチオン合成など酸化ストレス耐性に関与する遺伝子が増大する傾向にある゛9)。近年，体内に遊離する分岐鎖アミノ酸(バリン，イソロイシン，ロイシン)とインスリン抵抗性との関連性が注目され，分岐鎖アミノ酸の体内動態に関わる腸内細菌も特定されている。ヒト腸内においては，Bacteroides
vulgatusやPrevotella ｃ叩百(いずれもBacteroidetes門の細菌)が分岐鎖アミノ酸を産生し，また召utyrivibrｲｏ
crossotusやEubacterium siraeum (いずれもFirmicutes門の細菌)が分岐鎖アミノ酸の取り込みを担っている。食餌誘導性肥満マウスモデルにP.
c叩百を投与すると，血中の分岐鎖アミノ酸濃度の上昇およびインスリン抵抗性の誘導が再現できることが報告されている51)。一方いインスリン抵抗性に伴う高インスリン血症によって，体タンパク質の分解の亢進および分岐鎖アミノ酸の分解の抑制が生じることで血中分岐鎖アミノ酸濃度が上昇している可能性が論じられている5气
腸内細菌叢の構造は，人種，食生活，年齢，投薬など数多くの因子によって影響を受ける。このようななか，スウェーデン，デンマーク，中国で行われた大規模なコホート研究データのメタ解析によって，抗糖尿病薬であるメトホルミンの使用が腸内細菌叢の構造に影響を与えていることが見出されている气メトホルミンを使用しているＴ２Ｄ患者の腸内では，Escherichia
ｃ（珀，Akkermansia muc加φ垣詒，召印dobacter山肌属が増加する傾向にある53）。大腸菌（五｡回峭の増加は，メトホルミンの服用に伴う副作用としての下痢などの原因として考えられる。一方で，メトホルミンは，腸管バリア機能を強化するﾉﾘにkermansia
ｍ皿加iphilaおよび石印dobacterium属といった有用細菌の増殖を促進する。また，メトホルミン投薬前後(l.QOOmg，2回/日，３日間）の腸内細菌叢の解析が，Ｔ２Ｄと新規に診断された患者を対象に行われている5呪メトホルミンは腸内におけるBacteroides
fra,が臨の増殖を抑制し，腸内二次胆汁酸の組成を変化させる。とくに，グリコウルソデオキシコール酸の増加は，腸管におけるファルネソイドＸ受容体 (Farnesoid
X receptor ； FXR)のシグナル伝達を阻害し，高血糖の改善や脂肪組織の褐色化が促進することが報告されている。
腸内細菌メタゲノムデータを機械学習法の一つであるランダムファレスト分析を用いて解析すると，健常者とＴ２Ｄを正確に識別できることやＴ２Ｄ発症リスクが高い耐糖能障害者を識別できるという46）。今後，腸内細菌メタゲノムデータはＴ２Ｄの診断や疾患活動性も予測するバイオマーカーとして活用が期待される。ただし，Ｔ２Ｄ患者の腸内細菌叢は国や人種で異なることも留意する必要がある。
1980年，Ludwigらは非飲酒者に見られるアルコール性肝障害（肝臓の炎症や線絨化）に類似した病変に対して，非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic
steatohepatitis ；ＮＡＳＨ）という疾患概念を提唱している气その後，病因と考えられるほどの飲酒歴がない人における単純性脂肪肝，肝炎，肝線絨症，肝硬変までの肝障害を含んだ疾患群を非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎ皿-ale⊃ｏｈｏ↓ic
fatty↓iver disease ； ＮＡＦＬＤ）と総称することが提案されている56)57)。 現在，ＮＡＦＬＤは世界中で最も多ド匣性肝疾患であり，生活習慣病の肝臓での表現型（肥満の合併症）として認識されている。ＮＡＦＬＤの病態形成機序としてはヽ“Twohiけheory"が提唱されている58）（図5-6)。まず，肥満や２型糖尿病に伴うインスリン抵抗性が脂肪酸生合成の亢進および脂肪酸分解系の障害を誘発し，肝細胞に脂肪酸や中性脂肪が蓄積することで，非アルコール性脂肪肝(non-alcoholic
fatty liver ； NAFL）に至る(1st hit)。その後､活註酸素やフリーラジカルなどの酸化ストレス，脂質の過酸化，炎症性サイトカインなどが肝臓に障害を加えて，NAFLからＮＡＳＨへと進展する（2nd
hit)。また，肝臓は門脈を介して腸管と連結しているため，腸内環境因子による直接的な影響を受ける臓器でもある。
ＮＡＦＬＤの背景にある肥満者や２型糖尿病患者では腸管バリア機能が低下していることから，腸内細菌，エンドトキシンを含めた細菌菌体成分および腸内細菌代謝産物によって肝臓は大きな影響を受けている。実際，NAFL患者の腸内環境は，ＮＡＳＨの発疱および進展(肝線鎔化の促進，肝硬変，肝細胞がん)に影響しており，腸肝蚰の視点からＮＡＦＬＤの病態機序が解明されている。
NAFLのすべてがＮＡＳＨや肝硬変などに進展するわけではないｏ しかしながら，ＮＡＦＬＤ有病率は世界中で増加の一途をたどっており，ＮＡＦＬＤ患者の約20〜30％がＮＡＳＨを発症している。わが国においてもＮＡＳＨ有病率が増加していると推定されており，ＮＡＳＨの診断技術の開発および原因究明が喫緊の課題であるo 現在のところ，ＮＡＳＨの診断には肝生検を行い，肝細胞の変性，炎症，線鎔化を調べる必要がある。このようななか，ＮＡＦＬＤの病態形成に関与している腸内マイクロバイオームおよびメタボロームの解析が行われており，ＮＡＳＨ発症や病期を判定する非侵襲歐バイオマーカーが探索されている。健常者と比較すると，ＮＡＦＬＤの腸内細菌叢の多楷壯は低く，ＮＡＳＨ発症による肝障害の重症化に伴ってさらに減少する59)~61)。また，ＮＡＳＨ発症者においては腸内細菌叢のバランス異常が報告されており，Bacteroidetes門(例；召ａ口匹０旧ら属，戸０厂一戸砂･omonas属，Prevotella属など)やProteobacteria門(例;
Enterobacteriaceae科)に属する細菌群が増加する傾向にあるs9)61)~63)。 ただし，ＮＡＳＨ発疱者におけるBacteroidetes門の動態は画一的ではなく，日acteroides属や戸r匹ｏａ?ZZa属の減少が報告されることもある。Bacteroid四属および戸revotella属は食事習慣によって影響を受ける細菌群であることから，ＮＡＦＬＤと腸内細菌叢の関係性は人種／民族学的因子や地理学的要因によって異なることが示唆される。また，NASH発症者ではヒト腸内細菌叢の優勢種が多数含まれるFirmicutes門の細菌群にも違いが報告されている。
ＮＡＳＨ発症者で減少する傾向にある細菌群としては，Lachnospiraceae科(例;
Blauぴａ属、尺oseburia属，Eubacterium属)，Ruminococcaceae科(例;
Faecalibacterium属，Oscillospira属)やPeptostreptococcaceae科が報告されている。一方，NASH発症者や肝硬変患者の腸内において増加する傾向にある細菌群としては，封印asphaera属，Lachnospiraceae科巾０ｒｅａ属，Oribacterium属)，Lactc:>bacillus属，ＶｅVonellaceae科､尺ｕｍ加ococcus属､Sびeptococcus屆などが報告されている。また，NASH発症および進展に伴う腸内細菌叢のバランス異常に関連した糞便中の胆汁酸組成の変化や細菌由来代謝産物(例；エタノール，2−ブタノン，フェニルアラニン，3−フェニルプロパン酸)の産生量の増加が報告されている6°)゛63)65)66)。
宿主におけるいくつかの腸肝軸の変調はＮＡＦＬＤの病態進展に寄与している(図５−７)。１つ目は，腸上皮バリア機能の低下が挙げられる。
ＮＡＦＬＤ患者の腸管透過性は亢進しており，とくにＮＡＳＨ発症者では腸上皮バリア機能の障害が認められる6气腸管透過性が増大する要因としては，酪酸産生などを介して腸内恒常性維持に寄与する常在細菌(例；Blautia
coccoidesヽFaecalibacterium j.つraus治山八)尺oseburia加ｍ訥心など)の減少および炎症誘発性細菌(ｲ列;
Escherichia c:oZf，？ｒ匹司朗ａ(;叩州の増加といった腸内細菌叢のバランス異常が挙げられる。
NASH患者においては，肝臓におけるアルコール代謝関連酵素の発現が亢進していることや糞便および血液中のアルコール濃度が増加していることが報告されている63）68）。アルコールは酸化ストレスの増大と肝臓の炎症を悪化させるだけでなく，腸管バリア機能を低下させる。なお，ＮＡＳＨ発症者における血中のアルコール濃度の増加はエタノール産生能を保有するEnterobacteriaceae科の増加に起因することが示唆されている。２つ目は，エンドトキシンとして刧られるプラム陰性細菌のリポ多糖（1巾opolysaccharide
； LPS）の増加である。 ＮＡＦＬＤ患者においては，肝臓の線維化の進展に伴って，Bacteroidetes門やEnterobacteriaceae科などのグラム陰性細菌が増加している。腸管透過性の亢進によって､血中エンドトキシン濃度が増大し，肝臓は慢性的にLPSなどに曝露される。肝臓中の実質細胞や免疫細胞は，LPS受容体であるＴｏ１囗ike
recep↑or 4 (TLR4)を発現しており，LPS-TLR4の相互作用はNAFLDの病態進展に大きく寄与している。たとえば，肝星細胞のTLR4シグナル伝達系の活性化は，ＴＯＦぷを産生するＫｕP汀ｅr細胞の走化性を増加させるだけでなく，肝星細胞のＴＧＦ叩感受性を増強することで，肝臓の線維化を促進する呪また，TLR4シグナルにより活性化した肝星細胞は肝細胞や繚維芽細胞の増殖を古腟化するエピレグリンの産生を亢進することで，肝細胞がんの発生リスクを上昇させる气３つ目は，生体内の胆汁酸バランスの異常が挙げられる。
ＮＡＦＬＤ患者では肝臓組織，血中および尿中の胆汁酸量が増加し，とくに細胞膏巨の強い二次胆汁酸の比率が大幅に高くなっている79）。近年，肥満に伴い増加する腸内細菌（ｲ列；回ｏ討万d吊ｍ
clusterXI) が産生するデオキシコール酸 (deoxycholic
acid ； ＤＣＡ）が，ＮＡＦＬＤ関連肝細胞がんの発症リスクを増加させることが明らかとなっている73）。
ＤＣＡは肝星細胞のＤＮＡを損傷し，肝星細胞は細胞老化および炎症や発がんに関連する分泌因子の産生を亢進し，肝細胞がんの形成に寄与している。今後，ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの病態進展における腸内細菌の役割を分子レベルで解明していくことにより，腸内細菌叢を標的としたＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの新しい診断技術および治療方法の確立が期待される。
潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis ； ＵＣ）やクローン病(Crohn's
disease ； ＣＤ）などの炎症性腸疾患(inflammatory
bowel disease ；
ＩＢＤ）は，寛解と再燃を繰り返す慢性炎症陸疾患である。
ＩＢＤ発症数は世界的に増加の一途をたどっているが，ＩＢＤの根治療法は未だに確立されていない。
ＩＢＤは多因子性疾患であり，遺伝的要因および環境因子の影響によって異常に活註化しか免疫応答によって病態が形成される。
ＩＢＤ患者のゲノムワイド関連解析から，200個以上のＩＢＤ感受性遺伝子が特定され，その多くが匸ＣとＣＤの間で共有されている74）~77）。
ＩＢＤ感受性遺伝子の多くは，@病原体認知機構，A抗菌エフェクター，B上皮バリア機能，Cサイトカイン，D抗原提示機構などに関連していることから，腸内細菌と粘膜免疫系の相互作用がＩＢＤの病因として深く関与していることが示唆される。
ＩＢＤ患者における腸内細菌叢のバランス異常に関するエビデンスは確立されつつある78)79)。ＩＢＤ患者の占有率の増加が報告される腸内細菌としでは，Enterobacteriaceae科(例;
Esc九erichia属，Klebsiella属，戸ｒｏ皀ｕｓ属)，Pasteurellaceae科，Veillonellaceae科，Fusobacterium属および尺uminococcus属(Ｒ
gnavus，尺.torques)が挙げられる。さらに，ＩＢＤ患者ではCandida属やMalassezia属などの真菌および尾部を有するバクテリオファージで知られるCaudovirales目のウイルスが増加しているという報告もある80)~83)。一方，ＩＢＤ患者では，健常者において比較的存在比の高いClostridium
cluster IV (例; Faecalibacterium j.つrausniti治)やClostriぷum cluster
XlVa (例；尺oseburia属)，Bacteroides属､日沢加面cterium属､了山tterella属などの抗炎症性細菌が大幅に減少している。
Clostridium cluster IV/XIVa に属する細菌は，短鎖脂肪酸(とくに酪酸)の産生や腸上皮細胞との相互作用を介して，腸管粘膜固有層内の制御性Ｔ細胞の分化誘導という重要な役割を担っている84)85)。また，Ｆ.7つrausnitz八は腸上皮細胞のNF-/(Ｂの活性化を阻害することで炎症性サイトカインの産生を抑制したり，樹状細胞のIL-10産生を増強することで腸管炎症の抑制的制御に寄与している。
IBＤ患者の腸内細菌叢を無菌マウスに移植すると，健康者の腸内細菌叢を移植したマウスに比べて，腸管粘膜固有層におけるThl7細胞の数が増加し，制御性Ｔ細胞の数が減少する。つまり，ＩＢＤ患者の腸内細菌叢は腸管免疫系のバランスを偏向させ，腸管炎症の発症や永続化に直接的に関与していることを示唆している。
ＩＢＤ患者の腸内で多く検出されるEnterobaceteriaceae科はリポ多糖などの強いエンドトキシン活性を持つため，その多くが炎症誘発性細菌である。また，幻ebsiella
pneumoniぶ?は腸管粘膜固有層中のThl細胞数を増大させ，腸管炎症を増悪化することも報告されているmo
IBD患者におけるEnterobacteriaceae科の増殖が促進する要因として，χ｡pneumoniaeやPro-teus
mirabilisの産生するウレアーゼによる腸内アンモニア量の増加や，炎症腸上皮から産生される一酸化窒素ＮＯが管腔内で硝酸イオンへと変換され，硝酸呼吸が可能な通性嫌気性細菌が優勢となることなどが報告されている90)゛(図5-8)。ＮＯＤ２シグナル伝達を介した炎症応答と関わりが深いＸ連鎖アポトーシス阻害タンパク質(X-linked inhibitor
of apoptosis protein ; XIAP)やＮＡＤＰＨオキシダーゼ複合体などのＩＢＤ感受性遺伝子の変異が腸内細菌叢のバランス異常と関連することが示唆されている。好中球や単球などの貪食細胞の活性酸素産生酵素であるＮＡＤＰＨオキシダーゼ複合体の機能損失は，通常は活性酸素種によって殺菌できるEnterobacteriaceae科(例；抬ｃ加-richia屆，幻ebsiella属)などのカタラーゼ陽性細菌を定着させ，腸管炎症の発症や慢性化を招くと考えられる。ＣＤ患者などで報告されるＮＯＤ２バリアントでは，パネート細胞のａ−ディフェンシン産生能が低下し，粘膜バリア機能が脆弱化している9气ＩＢＤ患者では腸管粘膜関連細菌叢のバランス異常も発生しており，健常者に多い粘膜関連細菌であるAkkermannsia
ｍＥ加iphilaは減少し，腸管接着性侵入性大腸菌(Adherent-invasive
Escherichia coli; AIEC)や尺uminococcus gnavasやRuminococcus torques
などの粘膜関連細菌の存在量が増加している。なお，R．gnavus
が分泌するグルコラムナン多誚は，樹状細胞を強力に活注化してＴＮＦ一口などの炎症注サイトカインの産生を誘導することから，腸管炎症に関与している可能性が高い飛また，真菌認識センサーのひとつであるDectin-1を介しかNF一肥Ｂの活性化に関わるアダプタータンパク質ＣＡＲＤ９に変異があるＣＤ患者では，抗真菌防御応答の低下により腸管粘膜における皮膚常在真菌である舒3,lclSS巳zia
re討ｒ記砲が腸管粘膜上に定着し，自然免疫細胞に炎症注サイトカイン産生を誘導している。
ＩＢＤ患者の腸内細菌叢のバランス異常を改善することで，腸管炎症の制御ができる可能性がある。腸内細菌叢のバランス改善，腸管バリア機能の強化，免疫応答の調節などの有益な効果を期待できるプロバイオティクスの活用や便微生物移植（ＦＭＴ）は，ＩＢＤ治療のオプションとして期待されている98）~103）。プロバイオティクスの臨床応用，便微生物移植については他項に譲る（第８章参照）。一方で，ＩＢＤ患者の腸内で過剰増殖している特定細菌を標的とした治療方法も模索されている。たとえば，大腸粘膜の病変部にFu-sｏ飴口erium
variumが検出されるＵＣ患者に対しては，抗菌薬療法（アモキシシリン，テトラサイクリン，メトロニダゾール）が効果的であることが報告されているlo几また，タングステン酸塩によってEnterobacteriaceae科の硝酸還元酵素を選択的に阻害することで，腸炎誘導時のEnterobacteriaceae科の増殖および腸管炎症を抑制できることも報告されている1气また，炎症腸上皮におけるAIECの増殖促進はアミノ酸代謝（とくにセリン）が重要な役割を果たしているo実際，食事性アミノ酸の摂取量によって腸内セリン濃度を制御すると，腸炎モデルマウスにおいてＡＴＥＣの増殖および腸管炎症の増悪化を抑制できる106)。今後，腸内細菌叢を標的としたＩＢＤ治療方法を確立するためには，腸内生態系内の複雑な細菌種間のネットワーク構造に関する理解を深化させていく必要がある。
世界中で大腸がんば増加の一途をたどっている。大腸がんが急増している背景としては，高齢化や生活習慣の変化が考えられる。大腸がんば，遺价匣大腸がん（ｲ列；家族歐大腸腺腫症，リンチ症候群）と非遺怛歐大腸がんに大き＜分類される。非遺价歐大腸がんば，良性腫瘍である腺腫が段階的にがん化するもの（散発甌大腸がん）ご慢性的な腸管炎症に起因してがん化するもの（腸炎関連大腸がん），あるいは前病変を経ずに正常な粘液腺細胞ががん化するもの（ｄｅ
ｎｏｖｏがん）などが刧られている。非遺恆哇大腸がんの多くは，大腸粘膜組織におけるがん遺伝子（ｲ列;
KRAS遺伝子）やがん抑制遺伝子（ｲ列；ＡＰＣ，p53)の変異が蓄積し，加齢とともに発生率が増加することが刧られている。近年，腸内細菌叢も大腸がんの発捏や進展に寄与する重要な環境因子であることがわかってきた。大腸がん患者における正常腸上皮組織および腫瘍組織に付着する粘膜関連細菌叢を比較解析した結果，腫瘍組織部においてFusobacteria門（例;
Fusobacterium nucleatum)が高度に集積していることやFusobacteria門の存在量が多い患者では腫瘍のリンパ節転移が発生している傾向にある107)108)。現在のところ，Fusoba叶匹治所属に加えて，召ａｃ一昆ｒｏ回ら属，Bilophila属，Escherichia属，Ｐａ八万monas属，戸叮itostr印加ｃｏｃｃ四属などの数多くの腸内細菌がヒトの大腸がんの発症や進展との関連歐が示唆されている。また，大腸がんの発生部位により腫瘍組織に固着している腸内細菌が異なる。上部結腸がん患者の粘膜組織にはPrevotella属やＣ叩rococcus属が多く，下部結腸・直腸がん患者の粘膜組織にはＦ四ｏ砲口釘治所属，Ｐｏ叩八yromonas属，Ｐａｒ百川onas属などの細菌群が多く検出される1几さらに，大腸がんの多段階発がん過程における腸内細菌叢の動態が報告されている1气大腸がんの初期（腺腫あるいはステージＯ期）においてのみ存在比が高い細菌としてAtopo加治川Ｐａ叩加ｕ所とÅ叶加omyces
odonto砂口-ｃ四が同定されている。A. parvulumは腸管損傷の原因となる硫化水素を産生する腸炎起因細菌である120)。Fusoba口匹治所
ｎｕ/四階所は，大腸がんの初期段階から定着しており，大腸がんの進行に伴って増加する傾向にある。
Ｐａ百肌０凡心附記厂ａおよび戸印加一良reptococc匹見ｏｍａ出などがステージ↓〜４期にかけて顕在化する。なお，大腸がんの進行に伴いビフィズス菌や酪酸産生菌（例;
Eubacteriu川西詐四，厶ご八nospira multipara)などの有益陸の常在細菌の存在比は低下していく。また，大腸がんの初期段階において，発がん促進作用のあるデオキシコール酸などの二次胆汁酸が糞便中に多く含まれており，腸内細菌代謝産物も大腸がんの病態形成に寄与していると考えられる。大腸がんに対する治療方法は年々向上しており，腸内細菌や代謝物などの非侵襲性バイオマーカーによって大腸がんの早期発見をすることができれば，大腸がん死者数を大幅に減少させることが斯待される。
いくつかの大腸がん関連細菌（ｲ列; Bacteroid留行ａがZ治，召て泣oshia
col八戸.ｎ麗leatum，Ｐａ八万monas micra，戸印応ｓけ印tococcus
anaero灰皿）はヽ大腸がんモデルマウスの腫瘍形成を促進することが報告されている゜)セ)｡腸管炎症と関連する日。介ａか厄やE.
coliが大腸がんの病態形成に関与する病原因子として同定されている。召。貪ａポ治が分泌する亜鉛依存性メタロプロテアーゼ(日｡介agilis
enterotoxin ； ＢＦＴ)は，腸上皮細胞のＥ−カドヘリンを開裂し腸上皮バリア機能を損傷したり，β−カテニン/Wntシグナル伝達経路の活註化を介してがん細胞の増殖を促したり，NF一肥Ｂの活性化を介して炎症応答を惹起する。
さらに，腸管に腫瘍が自然鉈症するＡＰＣ大マウスにＢＦＴ産生陸召｡斤agilisを感染させた場合，大腸組織におけるTL一心やＴＧＦ-βなどの産生か増強し，腸管粘膜固有層におけるThl7細胞の分化誘導の促進を介して腫瘍数が増加することも報告されている。また，コリバクチン(宿主細胞に対する強い変異D註を持つ毒素)を産生するＥ
ｃｏ町は，膃炎関連大腸がんの病態を増悪化する。
また，大腸がん患者から高頻度に検出される凡
nucleatumの腫瘍原性に関する分子メカニズムが解明されている。腫癌部位から分離されるFusobacteriu両属の多くは細胞侵入性であり，大腸がんの病態形成における直接的な関与が示唆されきた。
F. nuclea-ｍｍの細胞表層に発現するタンパク質(FadA，Fap2)は，大腸がんの促進に直接的に関与している。FadAは腸上皮細胞のタイトジャンクション関連タンパク質であるＥ一カドヘリンと結合し，β−カテニン/Wntシグナル伝達経路を活性化し，細胞の増殖を促進する1气Fap2は，ＮＫ細胞やＴ細胞（細胞傷害性Ｔ細胞，メモリーＴ細胞，制御性Ｔ細胞）が発現する免疫チェックポイント受容体のひとつであるT-cel凵mmunoreceptor with
immunoglobulin and ITIM domains （ＴＴＧ汀）に結合し，抗腫瘍免疫応答を抑制することで大腸がんの促進に寄与する1已 また，Fap2は腫瘍細胞表面の糖鎖［］-galactose-β(1
- 3 ) -N-acety卜D-galactosamine (Gal-GalNAc)とも結合し，腫瘍細胞の増殖や生存に関与している1已さらに，グラム陰性桿菌であるF.
nucleatumは，TLR4-MyD88シグナル伝達を介してオートファジーを活性化することで抗がん剤耐性を誘導することが報告されている132)0
Fusobacterium属が固着する結腸がん組織片を用いた患者由来異種移植片マウスモデルにおいて，メトロニダゾールの投薬によって腫瘍組織内のFusobacterium属の減少および腫瘍サイズの縮小することが示されている1气抗菌薬などによる大腸がん関連性細菌の制御は，大腸がんの治療成績を向上させる可能性がある。
新しいがん治療として期待されている免疫チェックポイント阻害薬（例；抗PD-I抗体，抗ＣＴＬＡ-4抗体）を用いたがん免疫療法においても，腸内細菌叢が治療奏効の鍵を握る要素である可能性が示唆されている。抗菌薬を投与されていた非小細胞肺がんや腎細胞がんを罹患する患者においては，抗PD-1抗体療法が奏効しないことが報告されている。さらに、一部の腸内細菌(.Akkermansia
muciniphila，Enterococcus hirae，Fae-calibacterium
prausniにa，Ruminococcaceae科など）が抗ＰＤ-1抗体治療の奏効の鍵を握っている可能性が報告されている134)135)。近年，ヒトの腸内に常在する一部の細菌 （例;
Alistipes属，召ａｃａ?roides属，Eubacterium属，Ruminococcaceae科，Pa
ra bactero ides属，Paraprevotella属など）が抗腫瘍免疫応答において中心的な役割を担うIFN-y産生性ＣＤ８陽性Ｔ細胞を腸管粘膜固有層中に強く誘導し，免疫チェックポイント阻害薬による抗腫瘍効果が増強することがマウスモデルにおいて示されている136)。現在のところ，大腸がんに対する免疫チェックポイント阻害薬による治療効果は限定的であるが，抗菌薬，便微生物移植，プロバイオティクスなどを活用して腸内細菌叢を制御することによって､大腸がんに対する治療成績を大きく飛躍させることが期待される。
アレルギー性疾患には，食物アレルギー，アトピー性皮膚炎，アレルギー性鼻炎，気管支喘息，薬剤アレルギーなど多様な疾患が含まれる。近年のアレルギー性疾患の急増は，衛生環境の変化，感染症，腸内細菌，食生活の変化，大気汚染，ストレスなどの環境要因が大きく関与している。1989年，英国で行われ九大規模な疫学調査結果から，生後早期の感染疱リスクの減少とアレルギー体質の獲得が関連するという｢衛生仮説｣が提唱された。衛生仮説は，微生物成分を認識する丁011様受容体(To11-11ke
receptor ； ＴＬＲ)，獲得免疫系のバランス(Th1/Th2バランス)，制御性Ｔ細胞などの視点から科学的な検証が行われている。例えば，グラム陰性細菌の外膜成分であるリポ多糖O巾opolysaccharide
；LPS)に不応答であるTLR4変異マウスでは，食物アレルギー感受性が増加する。マクロファージなどの自然免疫細胞にLPSが作用すると，TLR4シグナル伝達系の活性化を介してTh1系サイトカイン(例;
IFN- 7)を産生し，生体内Th1/Th2バランスのThl偏向を促す。アレルギーモデル動物においては，ＴＬＲアゴニストの投与が食物アレルギーや喘息などのアレルギー応答の発疱を抑制することも報告されている138)139)。また，無菌マウスや抗菌薬を投与したマウスではTh2型免疫の偏向や血清穃E抗体の増加が認められるがヽ生後早期に腸内細菌叢を定着させることで血清I回ｲ直は正常化する140)14呪無菌マウスの肺や腸管の粘膜固有層には，Th↓/Th2
/Thl7系の炎症性サイトカインを大量に産生するinvariant
natural killer Ｔ (ｉＮＫＴ)細胞が集簇しており，アレルギー性喘息や腸管炎症の病態形成に寄与している”2)。粘膜固有層におけるiNKT細胞の集簇は，上皮細胞が産生するCXCL16産生に依存している。生後早期に腸内細菌一宿主聞の相互作用が存在すると，上皮細胞のCxcll6遺伝子のプロモーター領域のメチル化に関するエピゲノム制御(脱メチル化)を介して，腸管や肺におけるＣＸＣ凵6産生量が低下し，iNKT細胞数の正常化に伴って腸炎やアレルギー性喘息などの発疱も抑制されるoなお，粘膜固有層におけるiNKT細胞の制御は，ＴＬＲ非依存的な腸内細菌一宿主間の相互作用を介したものである。ただし，成獣期に細菌曝露してもiNKT細胞の減少やアレルギー性喘息の抑制は確認されないという。また，肺や腸管などにおける過剰な免疫応答を抑制する働きをする制御性細胞も，喘息や食物アレルギーなどのアレルギー性疾患の病態制御に重要な役割を担っている゛3)。生後早期の腸内細菌叢を抗菌薬で撹乱したマウスでは，大腸粘膜固有層の制御陛細胞加減少し，アレルギー性喘息が増悪化する144)。一方，制御性Ｔ細胞を誘導するClostridiales目細菌群を投与された無菌マウスは腸管バリア機能が改善し，食物アレルギーの発疱が抑制される145)。これら実験動物を用いた研究は，生後早期におけるさまざまな腸内細菌一宿主聞の相互作用が衛生仮説の分子基盤となっていることを示唆している。
アレルギー性疾患を罹患する人の多くは，乳幼児期にアトピー性皮膚炎や食物アレルギーなどを発疱している146)。フィンランドやデンマークで行われたコホート研究において，妊娠前後に抗菌薬投与履歴のある母親から生まれた子どもや，乳幼児期に抗菌薬投与履歴のある子どもは，喘息を発疱するリスクが増大することが示されている。一方，母乳による授乳期間が長い小児は，乳児期および学童期のアレルギー発疱が抑制される傾向にある149)。母乳は，分泌型TgA抗体やラクトフェリンなどの抗菌エフェクターを豊富に含み，さらにヒトミルクオリゴ糖によってビフィズス菌の増殖を促進するため，乳幼児期における腸内細菌叢の形成に重要な役割を果たしている。現在までに，アレルギー性疾患を発症しか乳幼児を対象としたコホート研究が多くの国で行われている。各コホート研究で報告されるアレルギー性疾患小児の腸内細菌叢の特徴は画一的なものではないが，乳幼児期の腸内細菌叢のバランス異常がアレルギー性疾患の発症と関連している。たとえば，食物アレルギー児では大腸で酢酸や酪酸などの短鎖脂肪酸を産生することで腸管恒常性維持に寄与しているBlautia属やＦａ匹alibacteriu川属の細菌が大幅に減少していることが多い150)151)。また，腸管上皮バリア機能の強化に貢献しているAkkermansia属や召唐加bacterium属などの存在量が少ないケースもある152)1气さらに，アレルギー性疾患の発症を抑制する常在細菌の存在についても明らかになりつつある。カナダで実施された乳幼児の縦断的発達の調査を目的とするコホート研究において，生後３か月までの腸内細菌叢のバランス異常が喘息発症リスクと関連することを報告されている15呪喘息発症リスクの高い乳児Ｏ歳時にアトピー性皮膚炎および喘鳴の発症)は，Ｆａｅ圃励acte-ｒ加川属，Lachnospira属，Veillonella属および尺０治詒属の細菌が激減した腸内細菌叢を特徴としている。この喘息発症リスクの高い乳児の糞便を移植した無菌マウスから生まれた仔マウスは，アレルギー性気道炎症の増悪化することが確認されている。一方，Faecalibacteriu川属，Lachnospira属，Veillonella属および尺ｏ哨詒属の４種類の細菌と喘息リスクの高い乳児糞便を接種した無菌マウスから生まれた仔マウスでは，気道炎症が改善することが報告されている。兄弟間で食物アレルギーの有無が一致しない兄弟の腸内細菌叢を比較すると，食物アレルギーを発症しない小児ではAlistipes属の存在比が高いことから，Aa乱φｅｓ属の細菌は食物成分に対する感作を抑制していることが示唆されている1已 オーストラリアのコホート研究においては，妊娠中の母親の腸内にPrevotella
cojり沍が存在し，乳児も出生後６か月後までにP.
copﾌｺﾞを保菌することで、１歳時の食物アレルギー発症が減少することが報告されている1气Ｐｒ四〇tella属を多く保菌していた母親の特徴としては，食事によって十分な繊維質および脂肪を摂取していることや，妊娠期間中の抗菌薬の服用がないことが挙げられている。なお，スウェーデンや南アフリカで行われたコホート研究においても，アレルギー性疾患を発症する子どもはProvotella属の保菌量が少ないことが報告されている。
一方，特定の細菌群の過剰増殖とアレルギー性疾患との関連性も指摘されている。たとえば，アトピー性皮膚炎を発症した子どもにおいてもEnterobacteriaceae科の過増殖が報告されている９~160)。台湾の双生児コホート研究では，アレルギー性疾患を発症した小児における尺uminococcus
gnavus の過剰増殖を報告している。アレルギー性喘息モデルマウスに尺･gnavusを経口投与しか場合，気道過敏性が増大し，喘息症状が増悪化する。R.
gnavusが定着した大腸上皮細胞は1レ25，IL-33，TSLPなどのサイトカインの分泌が亢進し，２型免疫応答(Th2細胞，ILC2，樹状細胞)を活性ｲ匕することで，肺における好酸球や肥満細胞の浸潤を促進することで喘息症状が増悪化するという。腸内細菌叢のバランス異常だけでなく，真菌(Canぷ心属，尺加加torula属，巧滷詒属など)の過剰増殖も報告されている152)153)。アレルギー性喘息モデルマウスを用いた研究により，腸内の常在真菌の過増殖がアレルギー性気道炎症を増悪化させるメカニズムが解明されている161)。抗菌薬によってBacter司直ｓ属，ＣＺｏ訂ridium属，Lactobacillus属が低下すると，腸内細菌による定着阻害効果が消失し，Candida属が過剰増殖する。
Candida属はアラキドン酸をプロスタグランジンE2
(prostaglandin E2 ； PGE2)に変換する。血中PGE2レベルの増加は，肺胞マクロファージの組成がM2型マクロファージに偏向を誘引し，アレルギー性気道炎症が増悪化する。このように､腸内環境の変化がアレルギー性喘息などの呼吸器疾患の病態形成に関連する現象(Gut-lun
axis)に近年注目が集
まっている。
関節リウマチ(rheumatoid arthritis ； ＲＡ）は遺伝的要因および環境的要因の相互の影響により発疱する多因子陸疾患である169）。ＲＡ疾患感受性遺伝子としては，ヒト白血球抗原(human
leukocyte-antigen ； ＨＬＡ）の遺伝子多型が多く報告されている。たとえば，ＲＡの最大の感受性遺伝子として知られているＨＬＡ-ＤＲＢＩ遺伝子座の一部領域 (position
70-74)のアミノ酸配列(QKRAA，QRRAA，RRRAAのいずれか）は共通しており，“shared
epitope”と呼ばれている HLA-DRB1遺伝子のshared
epi↑ｏｐｅは、ＲＡの発症に関連するだけでなく，重症度や臨床病型とも関連する170)171)。ＲＡの病態機序を解明するために，ＲＡ感受性遺伝子を持つ動物に２型コラーゲンを免疫することで炎症が惹起するコラーゲン誘発|生関節炎モデル(collagen-induced
athritis ； ＣＴＡ）や，関節炎を自然発症するＲＡモデル動物が開発されている1气ＲＡモデル動物では，炎症性Ｔリンパ球および自己反応性抗体の増加を伴う関節炎が再現される。ＲＡモデル動物を用いた研究から，IL-17を産生するThl7細胞が関節炎の病態形成に大きく関与することが明らかとなっている1气マウスの腸管粘膜固有層中のThl7細胞の分化誘導は，Firmicutes 門のCandid琵us
arthromitusに分類されるセグメント細菌(Segmented filamentous
bacteria ； SFB)などの腸内常在細菌と腸管上皮細胞との相互作用に大きく依存している17气そのため，無菌状態で飼育したＲＡモデル動物では関節炎が発症しないことから，ＲＡの病態形成機序における腸内細菌叢の役割が注目されている1气自然発症関節炎モデルであるＫ/ＢｘＮマウスにおいては，腸管粘膜にThl7細胞の分化を強く誘導するSFBを単独定着させただけで，ＲＡの病勢が悪化する176)。
SFB優勢となった腸内細菌叢は，腸管粘膜における制御性Ｔ細胞(Treg)の比率および機能が低下し，全身の自己免疫応答の素因を増加させる可能性がある1气
ＲＡ患者における常在細菌叢のバランス異常が多数報告されている178)図5-9)。わが国も含めて各国のＲＡ患者の腸内細菌叢に関するコホート調査が行われており，新規発疱ＲＡ患者（治療前）の腸内細菌叢においては，健常者で優勢種として存在するBacteroi一面s属，Lachnospiraceae科やRuminococcaceae科の細菌が減少し，Bacteroidetes門に屆するPrevotella
copriの顕在化が報告されている179)180)。最近のメタゲノム研究の結果からは，ＲＡ患者においてはP.
copri以外にもPrevotella屆の複数菌種（Ｐ.
ａｍ一雨f､P. denticola､P. marshii､Ｐ.血会ｎs､Ｒ
corporis)の増加が見出されている｡また，Scherらは，Ｒ
ｃｏｊり沍とＲＡ疾患感受性遺伝子ＨＬＡ-ＤＲＢ１のshared
epitopeとの関連性も評価しており，shared epitope陰性群においてP.
copriの存在比がとくに高いことが見出されている179)。動物実験においても，HLA-DRB1アリル（ＲＡ感受性遺伝子HLA-DRB1
゛04 : 01，shared epitopeあり；ＲＡ耐性遺伝子ＨＬＡ-ＤＲＢド04
: 02，shared epitopeなし）の違いが腸内細菌叢および腸管粘膜免疫系に影響を与えることが報告されている18气また，ＲＡ患者の腸内環境においてはCollinesella属（例;
C. aer-ofaciens)やEggerthella属（例；召｡/四詒）が増加するという報告事例もある183)。一方，ＲＡ患者は歯周病を合併することが多く，ＲＡの病態形成と歯周病の関連性が示唆される18呪とくに，歯周病の原因菌であるPorphyromonasがｎがｍ治はタンパク質をシトルリン化するペプチジルアルギニンデイミナーゼを持つため，ＲＡにきわめて高い特異性を示す抗シトルリン化タンパク抗体の産生に寄与している可能性がある’85）。また，Ｐ.ポｎポｖａ冶を持続投与したＲＡモデルマウスでは，腸内細菌叢のバランスが変化し，腸管免疫系がThl7免疫系に偏向することで，ＲＡの病態が増悪化することが報告されている186）。なお，ＲＡ患者の血清中には，P.
c叩ｒ八ＲＡ患者の約32％）やP. ginがvalis
(RA患者の約25％）に対するlgA抗体またはlgG抗体の存在が確認されている18气ただし，Bacteroides
fratか臨やE. coliなどの他の腸内細菌に対する抗体量は少ないという。
ＲＡの病態形成における7⊃copriの関与についても科学的エビデンスが蓄積しつつある。無菌状態のＳＫＧマウス(Thl7細胞依存性関節炎の発症）にＲＡ患者のＰ.ｃ叩ｒfが優勢となった腸内細菌叢を投与すると，健常者の腸内細菌叢を移植したマウスと比較して，有意に関節炎の病態が増悪化する18呪さらに，7⊃.ｃｏ７］ｒiを単独定着させたＳＫＧマウスにおいても，腸内常在菌細菌である召｡斤ａが臨を単独定着させたマウスと比較して，Thl/Thl7免疫系の増強および関節炎の増悪化が認められる。また，ＲＡ患者の末梢単核球のＨＬＡ-ＤＲに結合するペプチドの中から，Ｐ.（J叩沍が産生する27
kDa タンパク質（Pc-p27)由来のペプチド（ＫＲＩＩＬＩＬＴＶＬＬＡＭＬＧＱＶＡＹ）が発見されている187)
Pc-p27由来ペプチド断片は，多くの新規ＲＡ発症者（約42％）のＴ細胞を活性化し，Th1系サイトカイン(IFN-
7)の産生を誘導する。また，ＲＡ患者におけるj⊃｡こ叩沍の存在比の増加は，腸管炎症が要因となっている可能性がある。
Ｐ. ｃ叩百は腸炎起因細菌であることに加えて，炎症応答によって発生した活註酸素種に対する耐性（スーパーオキシド還元酵素遺伝子やホスホアデノシンホスホ硫酸還元酵素遺伝子を保有）を持つため，腸管炎症が戸.ｃｏＰ八の顕在化に寄与していると考えられる179)。一方，ＲＡモデルマウスにPrevotella佰対比０yａを経口投与すると，関節炎の発生率の低下および発疱の遅延が報告されている188）。つまり，Ｐr匹otella属の細菌はＲＡの発疱あるいは抑制に寄与する機能を保有するものが混在していることを意味する。なお，Ｐ.佰sticolaはヒト腸内に常在細菌であることから，ＲＡ治療用のプロバイオティクスとしての活用が期待されている。
腸内環境は，関節リウマチ薬の治療効果における個人差の要因となっている可能陸がある。
Prevotella属が優勢であるＲＡ患者の腸内マイクロバイオームの特徴として，テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）生合成などのプリン代謝関連遺伝子の減少が認められる179)。関節リウマチ治療の第一選択薬であるメトトレキサート（ＭＴＸ）はジヒドロ葉酸 (dihydrofolate
； ＤＨＦ）還元酵素に作用し，テトラヒドロ葉酸の合成を阻害匸リンパ球などの細胞増殖を抑制する。つまり，腸内にＤＨＦ還元酵素が少ないPrevotella属優勢のＲＡ患者ではＭＴＸに対する反応性が良いのに対して，召ａけ匹ｏ旧留属などＤＨＦ還元酵素を多く含むＲＡ患者ではＭＴＸによる治療効果が低下することが考えられる。一方，いくつかの抗リウマチ薬については，免疫応答の調節持歐だけでなく腸内細菌叢の是正効果が報告されている189)。
ＭＴＸによる投薬治療を受けたＲＡ患者は，腸管炎症の増加と関連するEnterobacteriales目の細菌が減少する190）。スルファサラジンの投薬治療を受けたＲＡ患者についても，グラム陰性細菌（例；召ａ口匹ｏ旧留属やE.
coliなど）が減少する1≒また，TNF-aを標的とした生物学的製剤であるエタネルセプトを投薬されたRA患者においても，腸内細菌叢の是正が確認されている1气抗リウマチ薬による治療を受けたＲＡ患者においては，新規ＲＡ発症患者で顕在化するP.
cop厂fが健常者と同程度にまで減少しており，腸内細菌叢の変化も臨床効果に寄与している可能性がある９）。近年の塩基配列解読技術や情報解析技術の進展はめまぐるしく，腸内細菌齎晴報を活用した個別化医療を実現し，効果的なＲＡ治療戦略の確立も期待される。
多発歐硬化症(multiple sclerosis ； MS）は，中枢神経系の神経軸索を囲むミェリン鞘に対する自己免疫応答により生じる非外傷性神経疾患である。MSの発症に関わる遺伝的要因と環境要因（例；喫煙，ビタミン不足，ウイルス感染など）は多数報告されているｓ）。大規模なゲノムワイド関連研究によって，MS疾患感受性に関連する200以上の異なるＤＮＡ変異体が特定されてきた1气しかし，近年のMS患者の増加を遺伝的要因だけで説明することは難しい。このようななか，さまざまな要因によって変化する腸内細菌叢がMS発症に大きく関与している可能性が示されている。MS患者（90％以上が再燃寛解型MS）と健常者の腸内細菌叢の比較を報告してきた10例のコホート調査結果（アメリカ；６例，ドイツ；２例､イタリア；Ｉ例，日本；１例）についてのシステマティック・レビューが実施され，MS患者に特有な腸内細菌叢の特徴がまとめられている1气健常者とMS患者間に腸内細菌叢のａ多楡皀（各個人から検出される細菌種の数）やβ多様性（異なる検体閧での構成種の違い）についても明確な差異が認められていない。ただし，日本で行われた研究においては，寛解期のMS患者間の腸内細菌叢の差異は健常者聞よりも大きく，MS患者における腸内細菌叢のバランス異常を報告している19≒健常者と比較して，日本人MS患者において19種類の細菌種が減少し，２種類の細菌種(.Streptococcus
ther-ｍ叩hilusヽEggerthella lenta)が増加していることが見出されている。日本人MS患者において減少している細菌としては，Bacteroides属（召｡stercoris，召.ｃ叩TOCO-詒ヽ日｡coprophilusなどに近縁な細菌），Clostriぷum
cluster IV (Clostridium lep-ｍｍヽFaecalibacterium
prausnitziiヽMegamonas funびor misなど），口ｏs加ぷ-um
cluster XlVa （Ａｎａ匹０肩印es hadrus，Coprococcus
ｃ琵公，Ｃｏｊりrococcus comes，Eubacterium
rectale^ Rum加ococcus ob四朋，尺osebria加把訂加ａ心など），ﾌﾆXｒ匹司朗a
c;叩百およびSutterella wadswoだhensisが挙げられている。上述したシステマティック・レビューにおいては，MS患者ではBacteroides属（召｡介ａが一臨ヽB.
copr叩hilus)，Faecalibacterium prausn法治､Ｆｒ匹司創yａ属の細菌が減少し，メタン生成古細菌刧司ねanobrevibacter属とムチン分解菌Akkermansia
rnuc加φ加-yａが増加することが示されている。
近年，腸内細菌が腸管粘膜におけるＣＤ４陽性細胞の各サブセット（例;
Thl細胞，Thl7細胞，制御性Ｔ細胞）の分化誘導に大きく寄与していることが明らかとなっている。MS病態形成においても，自己反応性のＴ細胞（Thl細胞，Thl7細胞）の増加と制御性Ｔ細胞の減少および機能障害という免疫系の不均衡が大きく関与している196）。現在までに，MSモデル動物を用いて，腸内細菌と粘膜免疫系の相互作用の視点からMSの病態形成メカニズムが紐解かれ，腸内細菌叢のバランス異常がMSの発症に関与するという科学的エビデンスが蓄積しつつある。MSモデル動物としては，ミェリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質由来(myelin
oligodendrocyte glycoprotein ； ＭＯＧ）ペプチドを近交系マウス (C57BL/6マウス）に免疫することによって誘導する，自己免疫性脳脊髄炎 (experimental
autoimmune encephalomyelitis : EAE)が広く用いられる。また，再発寛解型MS症状を自然発症する動物モデルとして，ＭＯＧペプチド特異的Ｔ細胞受容体を発現させた遺伝子改変実験用マウス(SJL/Jトランスジェニックマウス）などが開発されている。これらMSモデルマウスは，抗菌薬による腸内細菌の除去あるいは無菌環境下で飼育した場合には，中枢神経組織への細胞浸潤およびＥＡＥの発症が著しく抑制されることから，ＥＡＥの発症に腸内細菌が関与する可能性が示されている19~199)。まず，MS病態形成因子として，Thl/Thl7偏向と腸内細菌叢のバランス異常の関連性について報告されている200）201）。腸内細菌の非存在下では，EAEの病態形成に関わるThl細胞(IFN-y産生ＣＤ４陽性細胞）およびThl7細胞(IL17産生ＣＤ４陽性細胞）が減少する198)199)。MS患者の腸内で増加傾向にあるAcinetobacter
calcoaceticusとAkkermansia mu-ｃ加iphilaはIFN-yを産生するTh1細胞の分化を促すことが報告されている20气また，Thl7繙胞の分化を強力に誘導するセグメント細菌(Candidatus
Arthromitus)だけを定着させたノトバイオートマウス（特定の微生物株や細菌叢を定着させたマウス）にＭＯＧペプチドを免疫した場合，通常飼育マウスと同様にＥＡＥの病態が増悪化することが報告されている198）。一方，MS自然発疱型モデルにおいては，セグメント細菌だけの定着ではＥＡＥを発症しないという197）。すなわち，MS発症には腸内細菌によるThl7細胞の誘導以外の潜在的要因があることを示している。
無菌マウスを用いたヒト腸内細菌叢の移植実験において，健常者の腸内細菌叢を移植した対照群と比べて，MS患者由来の腸内細菌を定着させたマウスではＥＡＥの病態は増悪化を示ず203）。MS患者の腸内細菌叢を移植したマウスにおいては，Thl/Thl7免疫系の偏向というよりも，抗炎症性サイトカインであるIL-10を産生する制御性Ｔ細胞の減少がEAE病態を増悪化している可能性が示されている゛。実際，MS患者においては，召acteroi-des
fragilism)，Clostridium cluster IV （例;
Faecalibacterium prausnitzii),95)205) やClostr汨汨禺
cluster XlVa （例；尺osebria加把stinalis)m＼
Parabacteroides distasonism)などの制御性Ｔ細胞の誘導に関連する細菌種の減少が報告されている。制御性Ｔ細胞の分化誘導には，腸内細菌が産生するプロピオン酸や酪酸などの短鎖脂肪酸が重要な役割を担っている85）。健常者と比較すると，MS疾患タイプ（再発寛解型，１次進行型，２次進行型）によらず，MS患者の糞便および血清中のプロピオン酸濃度が著しく低いこと，血中の制御性Ｔ細胞数は少ないこと，血中のThl7細胞数が多いことが報告されている206）。プロピオン酸ナトリウム500mgを含んだカプセルを１日２回服用を14日間継続する臨床研究が実施されており，血中の制御性Ｔ細胞が健常者で約25％，MS患者で約30％増加することが報告されている。MS患者においては，14日間のプロピオン酸投与によって血中のThl細胞やThl7細胞の減少も認められている。長期間Ｏ年以上）の経ロプロピオン酸補充療法を受けたMS患者では，制御性Ｔ細胞の機能回復（例；ミトコンドリア機能，IL-10産生能），再燃や病態進展の抑制，大脳灰白質の体積増加が確認されている。
中枢神経系の炎症応答や神経変性の調節に関与しているミクロクリアとアストロサイトという２種類の非神経細胞の活性は，腸内細菌由来代謝産物によって制御されている。一部の腸内細菌（例;
Lactobacillus reuteri)はトリプトファナーゼを保有しており，食事成分のトリプトファンを代謝することで，Indoxy卜3-sulfate
(I3S)，Indole-3-propionic acidヽIndole-3-aldehydeなどの芳香族炭化水素受容体（ａryl hydrocarbon
receptor ； AhR)のリガンド（特定の受容体に特異的に結合する物質）を産生する209）。腸内で産生されたＡｈＲリガンドは中枢神経内に到達し，ミクロクリアやアストロサイトのＡｈＲに結合して，サイトカインシグナル伝達抑制因子(suppressor
of cytokine signaling 2 ； SOCS2）の発現を誘導し，炎症のマスターレギュレーターであるNF一肥Ｂの活性化を抑制する。また，ＡｈＲリサンドによって活性化したミクロクリアはTGF-aを産生する。アストロサイトに発現する受容体Ｅ由Ｂ口こTGF-aが結合すると，抗炎症性サイトカインIL-10の産生亢進およびＮＦ-ＫＢの唐陛化抑制が生じる。 トリプトファン代謝物の枯渇はミクロクリアのNF-だＢの活性化を促し，炎症応答や神経変性に関わる物質（Ｃｄ２，IL-↓β，IL-23a，Ｎｏs2など）およびＶＥＯＦ-βの発現が増強される。アストロサイトに発現する受容体FLT-1/VEGFR一口こＶＥＧＦ-βが結合すると，炎痼誘発註分子(Ccl2，IL-1β，IL-
6 ，IL-23a，Nos2，ＴＮＦなど）の産生か増大し，EAEの病態悪化に至る。なお，MSの第一選択療法であるＩ型インターフェロンのIFN-βの投与も，アストロサイトのＡｈＲの発現を増強することでＥＡＥの発疱を抑制している。今後，多因子陸疾患であるMS患者の腸内細菌研究の成果から，プロバイオティクスや低分子化合物を活用した治療方法が確立されることが期待される。
筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral
sclerosis ； ALS）は，遺伝素因と未知の環境要因によって運動ニューロンが障害される神経変性疾患である。1993年，家族性ALS患者の原因遺伝子の一つとしてスーパーオキシド・ ジスムターゼ(superoxidedismutase
1 ； SODI）を同定している21C)。その後，各国のＡＬＳ患者においてさまざまなSOD1遺伝子の点突然変異が報告されている。さらに，家族性ALSについてはALS2，C90RF72，TDP43，FUS，SQSTM1，TUBA4A，ＶＡＰＢなどの遺伝子にも異常が続々と発見されている。これらALS原因遺伝子の突然変異をマウスに導入することで，ALSに類似した病態を再現できる。
ALSマウスモデルにおいては，腸管生理の変調や腸内細菌叢のバランス異常が報告されている211)。ヒトのG93A-SOD1の点突然変異を遺伝子導入したSOD1G93Aトランスジェニックマウス（ＳＯＤ卜Tgマウス）では，小腸のパネート細胞の機能異常（例；ディフェンシン５αの産生低下），腸管バリア機能の低下，腸管における微小慢性炎症，酪酸産生細菌（召utyrivibrio
fibrisolvens)の減少が認められる211)。 ＳＯＤ卜Tgマウスに２％酪酸塩を含む水を自由飲水にて持続投与すると，腸内細菌叢の是正および腸上皮バリア機能の強化が促され，ALS病態発症の遅延効果（平均約40日）が確認されている21气近年，腸内細菌叢がALSの病態進展に関わる環境因子であることが示されている213）.ＳＯＤ卜Tgマウス（40日齢以降）の腸内細菌を除菌するために４種類の抗菌薬（アンピシリン；1
g/Lヽネオマイシン；1 g/L､バンコマイシン;
0.5g/Lヽメトロニダゾール；1 g/L）を持続投与した場合やＳＯＤ卜Tg無菌マウスでは，脊髄中の運動ニューロンの細胞死の増加，脳萎縮や神経変性の進行，運動機能低下などALS病態が進展する。また，115日齢のSODl-Tg無菌マウスに腸内細菌を定着させたとしても，ALS病態の悪化は抑制できない。つまり，腸内細菌叢が初期段階でALSの病態形成に影響を与えていることを示唆している。さらに，ＳＯＤ卜Tgマウスと野生型同腹仔マウスの腸内細菌叢を比較し，ALSの病態進展に影響を与えている可能性が高い11菌種{Akkermansia
muc加iphila，Ｃ叩robacillus ｃ証四if or misヽＲｓ四面昭把心詒夕ヽEggerthella
lentaヽLactoba-cillus ｍｕｒ加ｕｓ，Lactobacillus
gasser八Parabacte ro ides goldsteiniiヽParabac一把roidesぷstasonis，Prevotella
melaninogenicaヽ尺uminococcus£orquesヽSubdoligranulum
variabile)をスクリーニングしている。 抗菌薬で前処理したＳＯＤ卜Tgマウスに各細菌種を持続投与し，各細菌種がALSの病態形成に与える影響を検証している。その結果，L.
gasseri，P. distasonis，P. melan加ogenicaおよび尺。torquesはALSの病態を進行させ，とくに尺二orquesは複数の運動脳領域における神経変性をもたらすことが確認されている。一方，ＳＯＤ卜Tgマウスで加齢依存的に減少していくA
muciniphilaは，脊髄の運動ニューロンの増加，脳萎縮の軽減，運動機能の回復を促すという。A
muc加iphilaが産生する二コチンアミドは，脊髄の運動ニューロンの生存を保護作用を有している。実際，健常対象者（29人）と比較すると，ヒトALS患者（37人）では二コチンアミドの産生細菌の減少および血清や脳脊髄液における二コチンアミド濃度が著しい低下が確認されている。
自閉スペクトラム症(autism spectrum disorder
； ＡＳＤ）は，社会的コミュニケーションや社会的相互作用の障害，反復／常同行動を特徴とする神経発達障害のひとつである。多くの双生児研究から，ＡＳＤの発症には遺伝的要因が大きく関与していることが示唆されている。 しかしながら，ＡＳＤ患者からは多様な遺伝子の遺伝性変異や孤発哇変異が見つかっており，遺伝的な原因を特定することは困難である。現在では，遺伝的要因だけでなく，免疫系の調節異常，炎症，環境因子など出生後のさまざまな因子が相乗的に作用することで，ＡＳＤの発症および病態が進展していると考えられている。ＡＳＤ患者は消化器症状（腹痛，便秘，下痢など）を呈することが多く，腸内環境がＡＳＤの発症に関与していることが疑われてきた。また，抗菌薬やプロバイオティクスの投与がＡＳＤの症状を緩和するという報告もあり，ＡＳＤと腸内細菌叢の関連性について注目されている21气現在までに，健常対象者とＡＳＤ患者の腸内細菌叢の比較解析が多く行われている。
ＡＳＤ患者では，Akkermansia属，召acteroides属，Bifidobacterium属，Enterococcus属，Parabacter司直ｓ属などの存在量が少な＜，Faecalibacterium属やLactobacillus属が多いことが特徴として挙げられる21≒また，ＡＳＤ患者において神経毒産生能を保有するClostr汨汨m
histoひHicumの増加を報告している研究例もある216≒出生児のASD発症率を増加させる環境因子のひとつである妊娠中の農薬曝露は，腸管における病原性Ｏｏｓ良治ｕｍ属細菌（例；Ｃ．加加linum，C.
perfringens)の定着性と関連するという議論もある217）。除草剤として広く利用されているＮ-（ホスホノメチル）グリシンは，腸内の有用細菌（例；召∽加bacterium属，Enterococcus属）の減少および有害なClostor汨汨川属細菌の定着を促進し，ＡＳＤの発症リスクを増加させるという説が提唱されている21s）21呪ただし，腸管内に病原性Clostrid加肌属細菌が顕在化する菌交代現象 （通常は存在比の低い常在微生物が異常に増殖する現象）を引き起こす要因は，帝王切開や広域スペクトラム抗菌薬の長期投与なども考えられることから，農薬曝露とＡＳＤ発症の関連性についてはさらなる科学的エビデンスの集積が必要である。
ＡＳＤ患者は，健常者と比較すると偏食が強い傾向にある。食物摂取の偏りは，脳機能に必要不可欠な成分であるミネラルなどの不足も懸念される。また，ＡＳＤ患者の腸内細菌叢のバランス異常や多様性の低下の要因は偏食であり，ＡＳＤ発症が腸内細菌叢の変化を誘発している可能性も考えられてきた。このようななか，ＡＳＤ患者の腸内細菌叢を正常無菌マウスに移植する実験が行われ，腸内細菌叢がＡＳＤ発韲の原因であることが示された2呪健常児あるいはＡＳＤ児の腸内細菌叢を正常無菌マウス（雌雄両方）に移植し，それらのマウスを交配して生まれた仔マウスの行動テストや各種生体試料（糞便，血清，脳）の分析を行っている。その結果，ＡＳＤ患者出来の腸内細菌叢を移植したマウスを親とする仔マウス（ｏＡＳＤマウスと呼ぶことにする）においてのみ､ＡＳＤ様の行動障害（ｲ列；反復行動の増加､社交性の低下､歩行数の減少など）を再現できることが示されている（図シ下土腸内細菌叢については，健常児由来の腸内細菌叢を定着させたマウスと比較すると，ｏＡＳＤマウスでは召acteroides属（例；日.
ovatus)やＰａｒａ面叶eroi面s属（例；代用匹d皿）などが激減し，Lachnospiraceae科に分類されるＲs四加昭把臨白夕の存在比の増加が確認されている。また，ｏＡＳＤマウスにおける腸内細菌叢の変化は腸内における食事成分やアミノ酸の代謝などにも影響し，糞便内容物および血清中に含まれる低分子代謝産物に大きな違いが生じている。ｏＡＳＤマウスでは，中枢神経系における主要な抑牡壯神経伝達物質として作用する5−アミノ吉草酸（ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト）やタウリン（グリシン受容体アゴニスト）が激減しており，チミンの異化代謝により生じる3−アミノイソ酪酸（グリシン受容体アンタゴニスト）や大豆イソフラボン成分であるゲニステインやダイゼインが増大していることが見出されている。現在，発達過程における神経の興奮／抑制(Excitatory/Inhibitory
； E/I) バランスの不均衡は神経発達障害を引き起こす要因と考えられている2呪つまり，ＡＳＤ児においては，腸内細菌由来代謝物が脳内のＥ/Iバランスが興奮性にシフトし，脳機能に影響を与えていることが示唆される。自閉症マウスモデル（ＢＴＢＲマウス）やｏＡＳＤマウスを用いて，5−アミノ吉草酸やタウリンのＡＳＤ様行動に与える影響を検証している。出生前および離乳前（４週齢）のマウスへの5−アミノ吉草酸やタウリンの投与は，脳内のニューロンの興奮性を低下させ，ＡＳＤ様症状（例；反復行動，不安行動など）を軽減することを確認している。ただし5−アミノ吉草酸やタウリンを離乳期以降に投与しても，マウスの行動異常を抑制することはできないという。現在のところＡＳＤに有効な治療方法は限られているが，プロバイオティクス・プレバイオティクス・便微生物移植法・食事療法などを活用することで，腸脳相関を標的としたＡＳＤ治療方法の確立が期待される。