腸内細菌叢のダイナミックな第二の変遷は，離乳食が開始される時期である。離乳食の開始とともに偏獣嫌気性菌であるClostridium
coccoides groupのような嫌気性菌やEscherichia
coliなどのEnterobacteriaceae (腸内細菌科）の菌数が増加し，Bifidobacteriumの占める割合が次第に小さくなることが知られている。
さらに，学童期になると，日印面面cteriumの割合はもっと減少し，I陸嫌気性菌としてBacteroidは匹ヽ通性嫌気性菌として良ａＰ八ylococcusなども増加する2）。こうして、成人の腸内細菌叢の構成に近づいていく。その後は，加齢とともに，Bifidoactertumはさらに減少し，Enterobacteriaceaeが増加を続けることになる几
乳児期早期の腸内細菌叢は，ソースが母乳／人工乳と環境中の細菌くらいしかないので，ダイナミックな変化は起こらないであろうが，生後６か月を過ぎると離乳食が開始され，多種多様の食事中の細菌ならびに，乳児もさかんに周囲のおもちゃなどのものを舐めまわすので，環境中の細菌の曝露は自ずと増す。腸内細菌叢はバラエティーに富み，かつてBigidobacterium主体のものから，Clostridium
coccoides groupヽEnterobacteriaceaeなどが多くなっていくのはごく必然の成り行きといえよう。この日印dobacterium主体の構成から徐々に離れていく現象がかつでの論説のように「好ましくないもの」と一概に決めつけることはできず，何らかの意味があることと筆者は考える。おそらく，多様な細菌に曝露されることにより，腸管免疫は，共生可能な菌群を選択し，病原菌の無秩序な増殖を許さぬようコントロールできるようになるのであろう。分娩様式，乳児期早期の栄養方法が異なることにより，腸内細菌叢の構成には多少なりとも盖が出てくるというのが現在までの多くの報告が示すところである。
幼児期を過ぎてなおもこの差が保持されて，成人の腸内細菌叢の構成にまで影響を及ぼすかについては，明確なデータはないが，腸内細菌叢が食事内容の影響を受けることは歴然とした事実なので，おそらく考えにくいであろう。子宮内で低酸素や低栄養などの好ましくない影響にあった旱産児や低出生体重児が乳児期早期の栄養方法により，成人病，生活習慣病になりやすいというＤｏＨａＤ@evelopmental
Origins of Health and Disease : 胎児プログラミング）仮説4）を考慮すると，乳児期早期の腸内細菌叢がその後の人生に対し，遺伝子発現に変化（エピジェネティックな変化）を与える可能性も示唆される。離乳期以降の腸内細菌叢はバリエーションに富んでいるので，一定したエピジェネティックな影響は及ぼしにくいと思われる。乳児期前半の腸内細菌叢がその後の人生の疾患罹患率に影響を及ぼすかについては，慎重なエビデンスの集積が必要であり，簡単に結論を下すべきではなかろう。
食事は腸内細菌叢の構成種を決定する重要因子のひとつである。実際，食習慣によってビトの腸内細菌叢パターンは３つのエンテロタイプ(Bacteroides型，Prevotella型，Ruminococcus型）に分類できる可能性が示唆されている几Bacteroides型に分類されるヒトは，炭水化物摂取量が少なく，タンパク質や脂肪分を多く摂取し，Prevotel↓ａ型に分類されるヒトは炭水化物や食物繊維を多く摂取している傾向にあることが報告されている。ヒト腸内においては，Bacte川〇面s属と戸revotella属の細菌はトレードオフの関係にあることが刧られている。また，Ruminococcus型に分類されるヒトが多い日本人などでは，中間的な食習慣を持つ傾向にあり，Bacteroi面夕属と日听dobacterium属が優勢である。こ二では，食事の腸内細菌叢を調節する効果について概説する。
人体に対してさまざまな生理的意義（例；血糖上昇抑制，脂質代謝改善，便通改善，満腹感の向上など）を発現する難消化性食事成分としては，Trowe↓↓らによって定義されたDietary
fiber （ヒトの消化酵素により加水分解されない植物の多糖類やリグニン）だけでなく，キチンやキトサンなどの甲殻類などの動物出来成分，オリゴ瘧，瘧アルコール，希少糖，レジスタントスターチ，難消化性デキストリンなどのさまざまな動植物陸食品から分離された食物繊維，合成および修飾多糖類などがある（表心川尸）呪日本食物繊維学会では，「ヒトの小腸内で消化・吸収されにくく，消化管を介して健康の維持に役立つ生理作用を発現する食物成分」を「ルミナコイド」という新しい用語を提唱している。「ルミナコイド(Luminacoid)」の語源は，消化管腔内のという意味の“luminal”，調和という意味の“accord”，質という意味の“oid”を合成した造語である呪近年，ルミナコイドに分類される食品成分は腸内細菌叢のバランスを是正し，ヒトの健康増進および疾病予防・回復に寄与するプレバイオティクス機能が報告されている呪ここでは，食品中に含まれる主要成分（レジスタントスターチ，食物繊維，難消化腟オリゴ梔，食事性脂質，食事性タンパク質）が腸内細菌叢に与える影響を概説する。
トウモロコシ，小麦，大麦などを原料とした全粒粉製品（シリアル，フレークなど）は，食物繊維，ビタミン，ミネラル，タンパク質を豊富に含み，健康志向食品として広く認識されている。全粒粉を豊富に含む食品の摂取は，肥満，２型糖尿病，心血管系疾患などの生活習悁病リスクを軽減することが示唆されている5）~恆全粒粉は食物繊維，レジスタントスターチ（難消化性でんぷん）やオリゴ糖などの発酵性炭水化物を豊富に含むことから，腸内細菌叢のバランス改善を介してさまざまな保健効果を発揮している可能性が考えられている。 トウモロコシ全粒粉シリアルの腸内細菌叢に与える影響を調べるために，氾人の健康なボランティア（年齢；20〜51歳，ＢＭＩ値；20〜30kg/m气男性11人，女性21人）を対象にした無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験が行われている。朝食時にトウモロコシ全粒粉シリアル(48g/剛を３週間摂取すると，糞便中における珀一刀面面ｄ匹沁川属細菌の存在量が増加することが報告されている8）。一方，トウモロコシ全粒粉シリアルの摂取終了から３週間後には，月ifidobacterium属細菌は介入前の存在量に戻るという。同様に，小麦全粒粉シリアルのヒト腸内細菌叢への影響についても無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験が行われている（年齢；20〜42歳，ＢＭＩｲ直；20〜30kg/m气男性15人､女性16人）9）｡朝食時に小麦全粒粉シリアル(48g/剛を３週間摂取した被験者は，小麦ふすま（小麦の表皮部分のみ）シリアルを摂取した時と比較して，糞便中の月汀idobacterium属細菌およびLactobacillus属/Enter叱叱-ｃｕｓ属の存在量の増加が報告されている。さらに，全粒粉大麦フレークおよび玄米フレークの４週間摂取(60g/囗）が腸内細菌叢および宿主代謝に与える影響を調べるために，28人の健康なボランティア（平均年齢;
25.9±5.4歳，平均ＢＭＩ値; 25.1±4.5kg/m气女性17人，男性11人）を対象に無作為化クロスオーバー試験が行われている气その結果，全粒粉大麦フレークの摂取については，石印dobacterium属に加えて，Blautia属やDialister属，Eubact匹沁ｍ
rectale，尺oseburia faecis，尺oseburia加把訂加ａ冶などの腸内恒常性維持に重要な役割を果たしている常在細菌の増加が確認されている。なお，トウモロコシ全粒粉シリアルや小麦全粒粉シリアルを３週間摂取するだけでは，血清中バイオマーカー（血糖，インスリン，コレステロール，トリグリセリドなど）や糞便中短鎖脂肪酸濃度などには有意な変化は認められていないが，全粒粉大麦フレークや玄米フレークの４週間摂取では血中のIL-6レベルや耐糖能が改善する傾向が報告されている。また，３型レジスタントスターチ(RS
3)または非でんぷん多糖類を多く含む食事が腸内細菌叢に与える影響を評価するために，14人の肥満男性ボランティア（平均年齢；54歳，平均ＢＭＩ値;
39.4kg/m2)を対象に無作為化クロスオーバー試験が行われている11）。非でんぷん多糖類を含む食事と比較すると，ＲＳ３を摂取した被験者の大腸内において，尺uminococcus
bromiiやEubacter山詞 rectaleの増加が認められている。別の研究グループにおいては，２型レジスタントスターチ(RS
2)を含む食事を摂取したビトにおいても，R.
bromiiやE. rectaleが増加することが報告されている弋£．ｎ?ｄＪｅは大腸で主要な酪酸産生菌であることから，RS摂取に伴う酪酸濃度の増加に寄与していると考えられる。また，尺。bromi凵ま酢酸，エタノール，水素を産生する細菌として知られている。また，４型レジスタントスターチ(RS4)を含む食事では，召ifidobacteri-um
adolescentisやParabacteroides distasonisなどが増加するとの報告もあり，レジスタントスターチの種類が腸内細菌叢のバランスに影響を与えることが示唆される。
グルコース，ソルビトール，クェン酸を人工的に重合させた水溶性食物繊維であるポリテキストロースは，天然の食物繊維と同様にヒトの消化酵素では分解されず，便通を含めた腸内環境を改善する効果が報告されているｏポリテキストロースや可溶性トウモロコシ繊維がビト腸内細菌叢の組成に与える影響を評価するために，健康な成人男性(n=20人，平均食物繊維摂取量;
I4g/囗）を無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験が行われている。ポリテキストロース（21g/囗）または可溶性トウモロコシ繊維(21g/剛を含むスナックバーの摂取によって，抗炎症能や酪酸産生能を持つ有用細菌であるFae-calibacterium
j.］rausmにaが増加することが報告されている13）。他のポリテキストロースの摂取効果に関するプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験においても，F.
praus一雨£ｚaや尺八酊ｅ訂加ａ治などのヒト大腸における重要な酪酸産生細菌を増加させることが示されている。。
難消化壯オリゴ牆は，腸内の有用細菌の増殖，粘膜免疫系調節，短鎖脂肪酸（例；酢酸，プロピオン酸，酪酸）や乳酸の産生などを介して腸内環境を是正することで，ヒトの健康増進および疾病改善に寄与する食品成分である。とくに，イヌリン型フルクタンスやガラクトオリゴ糖はプレバイオティクス研究がさかんに行われている15）。イヌリン型フルクタンは，召acteroides属，月頃dobacterium属，Lactobacillus属の増殖を促進する1‰ただし，イヌリンの利用特性は菌種ごとに大きく異なる。たとえば，多糖類代謝機能に富んだBacteroides属においても，召.
caccaeは迅速にイヌリンを発酵するのに対して，召。訥政治otaomicronはイヌリン分解能が低い1气イヌリンのプレバイオティクス効果を検証することを目的とした健常者を対象にしたプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験では，イヌリン摂取は召印dobacterium属を増加させることが報告されている。なお，イヌリンは原料となる植物の違いにより糖化単位の重合度にばらつきがある。プレバイオティクス研究でよく利用されるチコリ由来のイヌリンの重合度は23〜60であるが，グローブアーティチョーク（別名チョウセンアザミ）からは重合度50〜103の超長鎖イヌリンが抽出される。この超長鎖イヌリンの摂取もヒト腸内細菌叢に影響を与え，日印加面ｃ-terium属や乳酸菌(Enterococcus属，Lactobacillus属）に加えて，λt叩面加詞属の増加が報告されている18）。また，日印dobacterium属はβ−ガラクトシドを分解するβ−ガラクトシダーゼ活性が高い細菌であることから，ガラクトオリゴ糖の摂取はヒト生体内で月ifidobacterium属細菌の増殖を特異的に増加させることも報告されている。アラビノキシロオリゴ糖を含むパンを消費する健康な成人を対象としたプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験では，Eubacterium属，Faecalibacterium屆，尺oseburia属などの酪酸産生菌の増殖の促進や，糞便中の酪酸濃度の増加も報告されている。
食餌誘導性肥満モデル動物を用いた腸内細菌叢の研究は多く行われており，脂肪摂取量の増加は腸内細菌叢を大きく変化させる。ただし，通常研究で使用される高脂肪食は炭水化物やタンパク質の割合の減少が，腸内細菌叢の組成に影響を与えている可能性もある。このようななか，食事性脂質成分の違いが，腸内細菌叢や生体機能に大きな影響を与えることが報告されている气動物性脂質（ラード含有食）または魚由来脂質（魚油含有食）を与えたマウスを比較すると，食事性脂質量は同量であるにも関わらず，ラード含有食を摂取したマウスの方が圧倒的な体重増加が認められる。さらに，腸内細菌叢も大きく異なり，ラード含有食ではBacteroides膕や極/叩垣yａ屆が増加し，腸管バリア機能に障害を与えていることが示唆されている。実際，ラード含有食を摂取したマウスでは，血中の腸内細菌成分（エンドトキシン）が流入し，全身性の微小炎症が発生し，白色脂肪組織における炎症細胞の増加や脂肪細胞の肥大化も確認されている。一方､魚油含有食の摂取は，腸管バリア機能の増強を含めた生体機能に有用な効果を発現する細菌(Akkermansia muciniphila，召沢加面cterium属，Lactobacillus属など）の増殖を促進する。
また，食事性脂質は胆汁酸の分泌を剌激し，腸内細菌に対する抗菌活性の高いデオキシコール酸などの二次胆汁酸などの腸内胆汁酸組成への影響を介して，間接的に腸内細菌叢のバランスに影響を与える可能性がある。実際，動物性脂質を多く含む食事を数日間摂取したヒトではヽ糞便中のデオキシコール酸濃度および胆汁耐性細菌(Alistipes属，召加-phila属，Bacteroides属）の増加，植物性多糖類の代謝に関わる尺ｏｓ蔀『詒属，召ｕ-bacterium属，Ｒｕｍ加ococcus属などの減少が報告されている气また，一次胆汁酸のひとつであるコール酸を含有する食餌を10日間与えたラットにおいて，糞便中のデオキシコール酸濃度の増加や高脂肪食誘発性の腸内細菌叢（Ａ加的culum属，Blautia属，Escherichia属の増加）への変化が報告されている气このように，食事性脂質の質と量は腸内細菌叢に直接的あるいは間接的に影響を与えているが，ビト腸内細菌叢の組成や機能の調節に重要な食事性脂質の因子（ｲ列；脂肪酸組成，不飽和度）が今後解明されていくと考えられる。
高タンパク質／低炭水化物の食事（以下，高タンパク質食）は，肥満者の体重減少の食事療法アプローチのひとつである。この高タンパク質食を４週間摂取しかヒトの腸内においては，主要な酪酸産生細菌である尺osebu八ａ属や召ｕ面叶匹沁附属加減少し，糞便中の酪酸濃度の低下が認められている。また，食物繊維の摂取量の削減によって，抗炎症作用を有する植物細胞壁由来のフェルラ酸の細菌代謝産物の著しい減少が確認されている。さらに，高タンパク質食を摂取したビトにおいては，腸内細菌によるタンパク質発酵（分岐鎖脂肪酸の産生）が促進し，発がん物質であるニトロソ化合物の糞便中濃度も顕著に上昇する。つまり，長期的な減量食の摂取は大腸疾患のリスクが上昇する可能性を示唆している。アメリカで行われた疫学的調査によると，50〜65歳のヒトにおいて，動物腟タンパク質の高い摂取量は全死因死亡率・がん死亡率の増加と関連することが報告されている。ただし，摂取するタンパク質の多くが植物由来である場合は，タンパク質摂取量が全死亡率やがん死亡率のリスクに関連することはないという。つまり，タンパク質源の違いが食事性タンパク質から変換される代謝産物（ｲ列；脂肪酸，窒素含有化合物など）や腸内細菌叢に影響を与えていると考えられる26）。
近年，タンパク質源の違いが腸内細菌叢に与える影響について，動物モデルでの検討が進められている。赤肉（牛肉および豚肉），白肉（鶏肉および魚），非肉タンパク質（カゼインおよび大豆）を給餌したラット聞では，腸内細菌叢が大きく異なる呪赤肉給餌食ではRuminococcaceae科（ｲ列;
Oscillibacter属）の増加，白肉給餌群ではLactobacゴllaceae抖（例;
Lactobac雨心属）の増加，非肉タンパク質ではLachnospiraceae科（例；尺oseburia属）やPrevotellaceae科（例；圉Z叩revotella属）の増加が特徴的である。また，抗肥満作用のある牛乳に含まれるカゼインや乳濟タンパク質は，石沢面面cterium属やLactobacillus属の増加を促進する28）~3≒なお，カゼインや乳清タンパク質は分岐鎖アミノ酸（ｲ列；バリン，ロイシン，イソロイシンなど）を多く含有していることも抗肥満作用の要因と考えられている售また，分岐鎖アミノ酸が大腸内のAkkermansia
muciniphilaおよび月頃dobacterium属の増加を促進することも，抗肥満効果と関連している可能性がある。
健常状態では，主に大腸における偏性嫌気性菌群を主体とする腸内細菌叢の恆贄肬が維持されている。食事とこれに由来する栄養は最も重要な因子として認識されている。
腸内細菌叢を構成する最優勢の細菌群は，主にFirmicutes門，Bacteroidetes門，Actinobacteria門，およびProteobacteria門の４門である。 これらの菌群の菌数バランスが個人ごとに安定に保たれていることを示唆する興味深い研究結果が示されている1）。すなわち，Matsukiらは，健常な日本人成人ボランティア６人（Ａ〜F）から，連続した８か月間にひと月にＩ回，新鮮便を回収し，定量的ＰＣＲ法を用いて，ビフィズス菌(Actinobacteria門，日本人では腸内最優勢嫌気性菌群の一種）の菌種ごとの数を調べた（図6-4)。ヒト腸内から検出される主なビフィズス菌種として，石印加面ｃびｒ甬ｍａ加lescentisヽB.
angulatumヽ且版八dｕｍ，石｡豚ｅｗ，B. catenulatum，召］ong-um
(2亜種含む），および召｡pseudocatenulatumが知られている。被験者Ａでは，調査期間を通じて５種のビフィズス菌種(B.
adolescentis，B. longumヽ石｡catenula-ｍｍ，日｡bifidumおよび召｡breve)が検出され，調査期間中の若干の数の増減はあるものの，検出された５菌種間の菌数レベルはほぼ安定していた。被験者Ｂ，Ｃ，Ｄの３人においても，個人ごとに検出されるビフィズス菌種やその組み合わせは異なるものの，被験者Ａと同様に，各ビフィズス菌種が菌数レベルを維持した状態で検出された。被験者Ｅでは試験期間を通じてほぼ１種類(B.
longum)しか検出されず，菌数も他の被験者に比べてはるかに低かった。また，本調査の開始前に抗菌薬を服用していた被験者Ｆでは，調査開始から２か月間はビフィズス菌は検出限界未満であったが，その後月.
catenula-ｍｍおよび召｡酳四ｅが定着し，次いでB.
longumがこれらに加わる，という推移が示された。これらの結果は，健常成人におけるビフィズス菌種の構成が長期間安定に維持されていることを示している。あくまでもビフィズス菌種のバランスの恒常性を示す結果であるが，他の菌群との関連性に興味が持たれる。
イタリアの小児科医のDe Filippoらは，アフリカ・ブルキナファソの農村の小児と医師本人の居住するイタリア市街地（フローレンス）に居住する小児の腸内細菌叢を比較したところ，主要な菌群の構成に大きな差異があることを見出した2）。すなわち，特有の雑穀類（キビやソルガムなど）や豆類（ササゲ），および食物繊維を多量に含む複合炭水化物が食事の中心であるアフリカの小児では，PrevotellaやXylanibacterといった菌群が主体であった。これらの菌群は食物繊維を消化するのにより適した代謝系を有していることが推察されている。一方で，より高タンパク・高脂肪の食事が主体のイタリア市街地に居住する小児では，Prevotella以外のBacteroidetesやFirmicutesといった門に属する菌群が主体であった。さらに，同研究グループは，同じブルキナファソの都市化レベルの異なる３地域の住民の腸内細菌叢，腸内有機酸濃度および腸内細菌叢機能遺伝子を総合的に比較解析したところ，都市化のレベルに応じた腸内細菌叢構成や代謝能の差異を示唆する結果を報告している呪著者らは，これらの地域間の食生活の都市化（現地オリジナルのベジタリアン⇒肉食やミルクの導入）を主要な影響因子と考察している。この研究では，ブルキナファソ農村部の住民から，通常はアリやブタの腸内から分離される町叩ｏ回ma
succinifaciens (特殊な有機酸産生能を有する）やSuccinivibrio
(ウシの胃やタンザニアの狩猟採集民の腸内から分離される）などの特徴的な菌群が分離されたと報告している。逆に，高タンパク・高脂肪で低食物繊維の食事の摂取と，/堕肩印es(Bacteroidetes門），扠/叩ねila
(Proteobacteria門）およびSutterella (Proteobacteria門）などの検出頻度が相関することを示している。たとえば，頂汲ﾂね漉は，タウリンを資化して硫化水素を産生すること，Sutterellaは胆汁酸耐性で炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などさまざまな疾患に関連する腸内細菌叢異常に関連すること，などが知られている。
Yatsunenkoらは，アメリカの成人とマラウィ（アフリカ）住民の腸内細菌叢の差異を特徴づける菌群として，戸revotellaを示している。マラウィ住民の食生活はトウモロコシ粉を原料とする菜食が主体であること，網羅的な遺伝子解析から，腸内細菌由来の多様な誚分解酵素やウレアーゼ遺伝子がマラウィ住民の腸内細菌叢機能を特徴づけるものと報告した恆さらに同研究グループは，複数組のマラウィの双子（ｲ建康な双子とクワシオルコル症候群の双子）について，吝ペアから便を採取し，これを無菌マウスの腸内に移植したoこれらのマウスに一定期間マラウィ食（栄養不良）を摂取させたのちに高栄養食を摂取させて一定期間飼育し，その後再度マラウィ食に戻しか恆その結果，マラウィ食はマウスの体重減少をもたらしたが，興味深いことに，同国に多い重症の原因不明の栄養失調であるクワシオルコル症候群の児の便微生物群を移植されたマウスでは，高栄養食摂取期間でも栄養失調は改善しなかった（図6-5)。この検討からクワシオルコル症候群の発症因子のひとつにBilophila
wadsworthiaという細菌があげられた。B. wadswor一泊治は虫垂炎や肝膿瘍患者における菌血症起因菌であることや，高脂肪食実験モデルにおいて腸炎を促進すること，などが報告されている。
パプアニューギニア高地の住民は，サツマイモなど食物繊維に富行食事内容であり，逆にタンパク質摂取量が少ないにもかかわらず，筋骨隆々とした体格であることは以前から注目されていた。梅綺らのグループでは，パプアニューギニア高地に住か人々の腸内細菌叢から，遊離窒素からアンモニアなどの窒素化合物を産生する機能を有するいわゆる「窒素固定菌」を分離した6）。窒素固定細菌としてマメ抖植物の根粒細菌などがよく知られているが，遊離の窒素を取り込む能力と，これをアンモニアなどに変換する酵素とを併せ持っている。梅崎らは，パプアニューギニア人のみならず，日本入健常男性の腸内にも窒素固定能を有する細菌が常在することを示唆する結果を報告している≒さらに，パプアニューギニア人の中でも特にタンパク質摂取率が低い被験者では，俚へのアミノ酸の排泄量が多いことから，このような個体では，低タンパク食に対する適応として腸内細菌によるアミノ酸産生か亢進していることが考察されている。
九州大学の中山およびシンガポール大学のＬｅｅらにより主導されたAsian Microbiome
Project研究では，日本を含むアジア５か国10都市の小学児童（計303人）の腸内細菌叢が比較解析された8）。その結果，日本，中国，台湾の都市部の小児の細菌叢ではビフィズス菌やBacteroides属の占有率が高く，その他の国（インドネシア，タイなど）や地方都市の小児では，アフリカの小児のものと同様にPrevotella擴の占有率が高い，という結果であった。中山らの結果報告では，各国や居住地域における食生活の差異（主に主食となるコメの種類の違いにより摂取される難消化でんぶんの量が異なる）が腸内細菌叢の構成に影響を与えていることを考察している。
食物繊維とは，「非でんぶん性多糖類であり，難消化性炭水化物にほぼ一致する」と理解されている（第７章参照）。アメリカスタンフォード大学のSonnenburらは，腸内微生物代謝の視点から考えて，食物繊維の摂取を意識することが健康のために有効であることを主張しており，“microbiota
accessible ca出ohydrates ； MACs” （mi（⊃robiotaが栄養として利用する炭水化物）という概念を提唱している≒未消化の食物繊維が大腸まで到達すると，腸内の最優勢の嫌気性細菌群により消化されて，酢酸，プロピオン酸および酪酸などの短鎖脂肪酸を含む有機酸が産生されることが，腸内細菌叢の恒常歐を憚つうえで重要であると考えられている。有機酸は大腸上皮細胞の栄養となるばかりでなく，大腸の蠕動運動を促進する。我々の健康にも密接な関係があるとされており，がん，糖尿病，肥満などの予防効果や，免疫調節機能の促進などまで幅広い作用が報告されている（第３章p.52参照）。主要な腸内有機酸である酢酸の健常成人の大腸における濃度は↓00m
Mにも至るレベルでlo），大腸内の弱酸性環境において日和見菌（:大腸菌群やブドウ球菌群などの通性嫌気性菌群），ウェルシュ菌など毒素産生性の日和見病原菌の異常増殖を抑えたり，一方では，腸管粘膜上皮のタイトジャンクションと呼ばれる腸管上皮バリアーの統合性を維持する，といった重要な機能を発揮する。
日本食には量，質ともに豊富な食物繊維が含まれている。「日本人の食事摂取基準」における食物繊維の一日の目標摂取量は，成人男性では20〜2縋以上，女性で17〜1館以上と記載されている11）。また，食物繊維の摂取不足と生活習慣病や死亡率との関連が指摘されていることから，食物繊維の理想的な目標量は成人では24g/日以上とも記載されている。しかるに，厚生労働省の平成24年度調査結果では，男女Ｏ歳以上）ともに食物繊維摂取量は基準を下回っている（男性:14.7
g /日，女性:14.↓g/日）呪海外，たとえばアメリカの食事ガイドラインでも，食物繊維を含む食事の重要性が示唆されている。
ヒトはたかだか17種類の多糖分解酵素を保有しているのみであるが，腸内細菌群は，実に多様な多糖分解能を有することが刧られている14)。たとえば，日本人の腸内細菌叢の遺伝子解析から，海藻類を分解する酵素遺伝子が検出されることが報告されている。
Ｃａｎｉは「代謝性内毒素血症」という概念を提唱している16）。すなわち，何らかの原因で腸内細菌叢に異常が生じ，もともと腸内で低菌数レベルで生息している大腸菌類（腸内細菌科の菌群）などの数が増えるとともに，本来，腸内細菌群の生体内侵襲を防いでいる腸管上皮バリアの統合性が崩れ，腸内細菌自体やその構成成分である内毒素などが腸管内から生体内に侵入してしまう。腸内細菌などの異物が体に入ると，これを除去する生体防御反応が惹起される。元来，腸内常在性の大腸菌類の病原性は低いが，微弱なレベルではあっても菌血症が慢性ｲ匕することで，さまざまな疾患（肥満，糖尿病，肝障害など）の誘因となり，病気の進行を助長してしまう，という考え方である。Akkermansia
mu-ｃ加iphilaなどの酪酸産生菌は，産生した酪酸を介して腸管バリア機構を強化して，腸内細菌の体内侵襲を防いでいる（図6-6)。
山城らのグループは，２型糖尿病患者の便中の腸内細菌叢と人間ドックを受診した健常者の腸内細菌叢を比較し，嫌気性の最優勢細菌群の数が２型糖尿病患者で少ないという結果を得ている1≒さらに，腸内の酢酸およびプロピオン酸の濃度が糖尿病患者では有意に低かった。酢酸やプロピオン酸は，腸管環境を弱酸性に保ち，酪酸と同様に腸管バリア機構を強化したり，腸管における抗菌物質の産生を促進する。この研究では，糖尿病患者の28％に菌血症が認められた。対照群における菌血症の発症率は４％であった。菌血症が認められた健常者２名は胃酸分泌阻害薬(prot皿pump
inhibitor ； PPT）を服用していた。この結果をもとに実施された研究において，PPT服用は腸内細菌による菌血症を助長することが判明した几これらの研究で血液中に検出された菌種は，グラム陰性の大腸菌類ではなく，腸内鏝優勢の嫌気性グラム陽性細菌であった。「代謝性内毒素血症」の原因となるグラム陰性菌のみならず，腸内細菌一般が微弱な数ながら体内侵襲することで，病態の進行を進めてしまう可能性が示唆された。
以上のことから，健常固体の腸内細菌叢の構造は安定的に維持されるが，食事や栄養がその恒常性を保つうえで最も重要であることが示唆される。これを土台とした，今後の腸内細菌叢と健康に関する研究のポイントを价ﾋﾟ=犬。=:=のように考える。
英語圈研究者は，しばしば“robust evidence"
(再現性のある明確な証拠）という表現を使用する。腸内細菌叢研究においても，より精度高く実施され，結果の再現性に基づく研究結果の蓄積が求められる。臨床研究においては，プラセボ対照二重盲検試験などの精度の高いヒト試験を実施して有意な結果を得ることが求められる。発疱頻度が高くなく，発疱まで期間を要するような疾患に関しては，疾患の発症にリンクする発疱関連因子（バイオマーカー）を効果的に用いることも有効である。バイオマーカーとしては，宿主因子と微生物因子（腸内細菌叢を構成する特徴的な微生物やその代謝産物や構成成分など）が挙げられる。
近年，［未病］の考え方が浸透している。未病とは，「発病には至らないものの軽い症状がある状態」を指す。ほとんど生活に支障を来さないが検査値は異常で，放置するといずれ発症に至るという状態である。通常，プロバイオティクスやプレバイオティクスは，食品やサプリメントとして摂取され，その本質的な効果は「未痼」の予防や状態改善にあると言ってよい。したがって，この観点に基づくプロ（プレ）バイオティクスの有効性を示す証拠を得ることが肝心である。
プロバイオティクス菌種の多くは乳酸菌やビフィズス菌である。これらの菌群は発酵により乳酸や酢酸などの有機酸を産生する。内在性の鐓優勢嫌気性菌群はこれらの有機酸
産生することで，下部腸管の環境を弱酸性に保っている。腸内細菌叢が乱れ万状態で嫌気性菌群による有機酸の産生か減弱すると，健康維持の不具合につながることは他章（第２章p.26参照）で説明されている通りである。食品やサプリメントとして摂取されたプロバイオティクス菌株のほとんどは，常在菌の有するコロナイゼーションレジスタンス （ＣＲ）により［通過菌］として腸管内に定着しないで便中に排除される。さまざまなストレスにより腸内細菌叢の恆常歐が著しく乱れた状態では腸内のＣＲ能が減弱し，摂取したプロバイオティクス菌が一過的に定着したり増殖することにより腸内細菌叢の乱れを補完するように働くことを示す証拠が得られている。健常人においても，継続的なプロバイオティクスの摂取による腸管環境改善作用が期待される。さまざまな薬剤に対する効きやすさに個人差があることはよく知られている。プロバイオティクスにおいても，反応性のよいレスポンダーと，なかなか効果の認められないノンレスポンダー，すなわち反応性に個人差かおることが考えられる气ＣＲをかいくぐり，安定的に腸管に定着することにより，その機能を発揮するプロバイオティクス菌株の開発は，安全性の担保のうえで魅力的である。
腸内細菌やプロバイオティクスの作用は必ずしも生菌でなくとも発揮される可能性がある。たとえば，グラム陰性菌の内毒素は少々の加熱では失活しない。グラム陽性菌プロバイオティクスの免疫賦活作用は，死菌体でも構造が維持される分厚い細胞壁（ペプチドグリカンの立体的な層状構造）に依存することを示す報告がある气腸管の上皮や粘液分子への接晉陸が強い菌種や菌株は，特有の接着分子（アドヘシンと総称されている）を介して我々宿主の細胞に接着するが，死菌であっても接着分子が失佶していなければ，これを介する生理作用を発揮する可能性がある。乳酸桿菌やビフィズス菌の中にも繊毛構造を持つものがあり，繊毛を介する当該株の有効性を示唆する結果も報告されている。
プロバイオティクスについて，どのくらいの生菌を摂取したらよいのか，という質問かおる。摂取菌数はその効果にものを言うことは間違いなく，また，その密度（一定の飲料の量当たりの生菌数）は，保健作用の強度に影響するものと考えられる。しかしながら，現状では，適切な摂取菌数に関する情報は不十分と言わざるを得ない。プロバイオティクスの用量依存性に関する適切な情報の提供が求められる。また，プロバイオティクス飲料は，培養菌液に誚やフレーバーを添加したもので，製造過程で死菌となったものも含まれており，適切な摂取菌量や摂取期間については，生菌のみならず死菌を含めた観点から検証することにより，さらに有効なプロバイオティクスの効果発現につながる可能性がある。
Clostridioides dif.ｱ記面を原因とする抗菌薬関連下痢症に対する便微生物移植（ＦＭＴ）がヒト臨床試験によって著効を示したことから，内在性腸内細菌の潜在的な有効性が一挙に注目されるに至った。現時点では，便微生物の全体を移植する方法が採用されており，有効な菌株のみの組み合わせなどの方法は確立されていない。さまざまな疾患の治療や予防に有効な，選抜された腸内微生物種をカクテルとして用いることが期待される。
プロバイオティクスは生菌であり，食品製造のための基原材料として安全性の担保が必要である。この点で，食経験情報は大事な判定基準となる。乳製品や漬物などの発酵食品から分離される乳酸菌の安全性については，一般的に抵抗性なく受け入れられている。さらに，プロバイオティクス菌株の多くを占める乳酸桿菌，ビフィズス菌，および腸球菌の一部については，安全性に関する研究実績が豊富なことも事実である。しかしながら，腸内常在性細菌に由来する新規なプロバイオティクス菌株については，食経験情報に乏しいことから，厳密な安全性の検証と評価が必要となる。アメリカの国立補完統合衛生センター(National
Center for Complementary and Intergrative
Health ； NCCIH)の 「相補（補完）・代替療法との向き合い方」の各種の施術・療法の一つとして「経ロプロバイオティクス」が記載されている2气すなわち，各菌株に特有の科学的証拠に基づく効能の必要性はもとより，安全性について次のように記載されている。すなわち，「健常者にとってプロバイオティクスは安全であるが，重病の患者。手術歴のある患者，重症の幼児，免疫システムが弱っている患者などでは副作用の懸念がある」というものである。
『“健康長寿"に腸内細菌叢が関与するのか？』というのは腸内細菌叢研究者にしばしば問いかけられる質問である。健康を害するさまざまな腸内細菌叢因子を明らかにして，これを除去する，とは確実な答えの一つであろう。我々の生涯を通じた腸内共生微生物群との理想的な相利共生関係を求めて，万人に共通する答え，あるいはテーラーメード的な解決法を見出すために，さらなる綿密な学術研究の蓄積が必要である。