ヒトの腸管には他の身体部位をはるかに凌駕する細菌数（一人あたり40兆個）と多様性 （数百種類）を有する腸内細菌叢が形成されている。近年，新たな解析手法の普及により腸内細菌叢の構成と機能の解明が格段に進み，今や生命科学の主要な研究領域の一つとなっている。特に腸内細菌叢と健康の関連は，腸管感染症などの腸管疾患はもとより，肥満，アレルギー，がん，精神・神経疾患など，あらゆる疾病について腸内細菌叢との関与を示唆する研究結果が日々報告されている。
その腸内細菌叢構成細菌であるビフィズス菌や乳酸桿菌は，プロバイオティクスとして長く乳製品や生菌整腸剤として供されてきた。プロバイオティクスとは「適量を摂取することにより宿主の健康に有益な作用をもたらす生きた微生物」である恆上述の技術革新により，その有益作用には整腸（下痢や便秘症状の改善など）ｲ乍用に留まらず，腸管疾患の症状軽減，アレルギーの予防，さらには精神・神経疾患の改善，発がん予防作用まで多岐にわたることが明らかにされてきた。
そのような背景から，「特定保健用食品」や「機能性表示食品」としてさまざまな機能を謳うプロバイオティクス関連食品・サプリメントが数多く上市されている。一方，プロバイオティクスの医療用医薬品である生菌整腸剤は，その認可医薬品数や適用例も残念ながら数十年前からほとんど変化がみられない。本章前半部では，改めて医療用医薬品としてのプロバイオティクス製品である生菌整腸剤と，乳製品等に含まれるプロバイオティクスの特徴を比較するとともに，プロバイオティクスの有益作用メカニズムや有益作用に影響を与える因子について最新の知見を含め概説したい。
ヒトの腸管にはおよそ1,000種類もの細菌が複雑な腸内細菌叢を形成し，これらの細菌は競合や共生関係を保ち，腸管内の恒常性維持に寄与している3)。この腸内細菌叢が何らかの原因によりバランスを崩し異常を来すと下痢や便秘などの諸症状が現れることから，腸内に有益な微生物を補い腸内細菌叢のバランスを是正する目的で，臨床現場では乳酸桿菌やビフィズス菌を主成分とする生菌整腸剤が長く使用されてきた（表フづ）。この有益な微生物を補い腸内細菌叢のバランスを是正するという考えは，20世紀初頭，メチニコフ （白ie
Metchniko汀）による，［乳酸菌発酵乳や乳酸菌の継続的な摂取は腸内腐敗を除去して長寿に至る］というプロバイオティクスの概念に端を発する4）。プロバイオティクス(probiotics)は抗菌薬(antibiotics卜こ対比される言葉で，共生を意味するプロバイオーシス(probiosis)を語源としている。現在，「適量を摂取することにより宿主の健康に有益な作用をもたらす生きた微生物」という定義が広く受け入れられているが2），近年ではその作用は消化管に留まらず，全身性，また神経伝達にまで及ぶことが示唆されている。プロバイオティクスがその機能を示すためには，@安全性が十分に保証されていること，Aヒト由来である，B胃液や胆汁に耐えて腸内に到達できること，C腸内で増殖できること，D経口摂取でき有効な菌数が維持されていること，などが求められている。
プロバイオティクスの代表的な細菌種として乳酸桿菌，ビフィズス菌が挙げられるが，この両者は異なる特徴を有している（表フー２）。乳酸桿菌は通性嫌気性細菌であり，主に小腸や女性生殖器（膣，子宮頸管，子宮）に常在しているのに対し，ビフィズス菌は酸素存在下では生育できない偏性嫌気性細菌であり，主に大腸に常在している。また，乳酸桿菌は主な代謝産物として乳酸を産生するのに対し，ビフィズス菌は酢酸を産生する。医療用医薬品として用いられている生菌整腸剤の主成分には，乳酸桿菌やビフィズス菌のほかに，酪酸菌が使用されており，宿主に有益な作用をもたらし生きたまま腸内に届くことが必要な条件とされている（表アー1）。
しかしながら，プロバイオティクス製品について，日本では医療用医薬品としてよりも保健機能を謳う食品として認知されているものが圧倒的に多いのではないだろうか。保健機能食品は､国がヒトにおける健康増進作用や安全性を審査し､消費者庁に許可された「特定保健用食品（トクホ）」と，事業者がヒトにおける試験または論文や文献などの科学的根拠に基づいた機能性を消費者庁に届け出さえすればよい「機能性表示食品」に分別される（表7-3)。プロバイオティクスの表示基準は国によりさまざまであり，たとえばアメリカでは食品プロバイオティクスにも医薬品と同等のプラセボ対照二重盲検試験のようなエビデンスレベルが求められており，日本のような機能性表示食品の制度は存在しない。日本ではこのような表示制度が進んでいる一方，機能性を謳わない一般食品としてのプロバイオティクス製品も存在しており，その背景にある臨床的エビデンスの解釈には注意が必要である。
医療用医薬品と保健機能食品としてのプロバイオティクスの大きな違いとして，医療用医薬品は薬効・効能が認められ，提示することができる点にある。また，一部の生菌整腸剤は抗菌薬に対し耐陸を有しているため，抗菌薬との同時投与が可能である。しかしながら､生菌整腸剤による効果・効能は「腸内菌叢の異常による諸症状の改善」と「抗生物質・化学療法薬投与時の腸内菌叢の異常による諸症状の改善」のみであり，特定保健用食品の 「腸内環境を改善し，おなかの調子を整える」とほぼ同様の効能を謳うのみである（表7-4)。また，現状使用されている生菌整腸剤の臨床試験の多＜は20年以上前に行われたものであり，残念ながら近年実施されているような二重盲検比較試験による成績はほとんどないのが現状である．一方､機能性表示食品としての機能性には「ストレスをやわらげ，睡眠の質を高める」「肌の潤いを保ち，肌の乾燥を緩和する」などの腸管以外の作用など，近年の研究成果に基づく作用が謳われている。
プロバイオティクスについて，⊇∵……==j)'ICこ示すように乳酸桿菌やビフィズス菌をはじめとするさまざまな細菌種がビトに対し，さまざまな保健作用を有することを示しか学術論文が世界中から数多く報告されている９~12)。プロバイオティクスを用いたヒトにおける臨床応用例について，その詳細な紹介は第８章をご覧頂きたいレ匸二……………1こ示すようなヒトに対するプロバイオティクスのさまざまな保健作用は，菌株ごとの効果を示す報告がほとんどであり，同じ菌種であっても菌株によって機能性に違いがあることが示唆されている。ドフ‥しLから，プロバイオティクスの保健作用として，@消化管感染症，A炎症性腸疾患，B整腸(下痢や便秘症状の改善など)，C膵胆肝疾患，D各種がん，Eアレルギー性疾患，F気道感染症，G生活習慣病，さらにはH精神・神経疾患に大別され，多岐にわたる疾患に有用性を示すことが報告されている。プロバイオティクスの保健作用の報告例が特に多いプロバイオティクス細菌株として，Lactobacillus
rhamnosus GG，Lactobacillus casei Shirotaが挙げられた。二∠……………1力ヽら，乳酸桿菌およびビフィズス菌ともに，抗菌薬関連下痢症，Clostridioides
(Cloがridium) difｱ記面感染症，壊死性腸炎に対して､菌種によらず有用性を示す報告が多数認められた。乳酸桿菌については，Ｃ.d汀価yｅ感染症に加えて，Helicobacter
7つylori (ヘリコバクターピロリ）感染症や上気道感染症など感染症に対しても有用性を示す報告が多数認められた。一方，ビフィズス菌では炎症性腸疾患について有用性を示す報告が認められるが，大腸がんを除き，がんに対する有冊|生を示す報告はほとんどされていない。このような細菌種による有用性の違いは､生息部位の違いとともに，それぞれが有する異なる有益作用に由来すると推察される。
図フづにはこれまでに報告されているプロバイオティクスの有益作用の作用発現メカニズムを示した。一般的に，プロバイオティクスの有益作用は@病D歐微生物に対する感染防御作用，A細菌叢のバランス改善作用，B粘膜上皮細胞のバリア機構の亢進作用，C宿主免疫系の調節作用，D栄養素などの代謝による有益化合物の産生，E中枢神経系調節作用，に大別できるのではないだろうか。
プロバイオティクスとして用いられる乳酸桿菌は，摂取した糖源を発酵により乳酸に，ビフィズス菌は酢酸および乳酸に変換する(表フー２)。産生されたこれらの有機酸は，@腸管内pHを低下させるとともに，非解離型の有機酸濃度を上昇させることにより，腸管内における病原微生物の増殖を抑制することで病原性微生物に対する感染防御作用を示す。また，これらA有機酸が腸管上皮細胞に作用することで病原性微生物に対する感染防御作用を示すことも報告されている19)。また，プロバイオティクスはB粘液物質ムチンの産生亢進作用を有するとともに，Cプロバイオティクス自体が粘膜上皮細胞に対する病原微生物との競合的拮抗作用により，腸管内定着を抑制し病原性微生物に対する感染防御作用を示す。さらにプロバイオティクスの一部は，Dバクテリオシンという抗菌ペプチド20)21)を産生することにより病原性微生物に対し感染防御作用を示す。たとえば，召∽加-bacterium
longum subsp. longum はヽ酢酸を産生することにより，腸粘膜上皮のバリア機能を高めることで腸管出血性大腸菌E.
coli 0157 : H7 に対する感染予防作用を示す19)。また，プロバイオティクスの一部はムチンMUC3气Lactobacillus
casei GG はMUC2の産生を亢進させることが報告されている气また，Lactobacillus
salivariusはAbpll8というバクテリオシンを産生することでListeria
monocytogenes感染に対し感染防御作用を示す。
上述のようにプロバイオティクスは病原性微生物を排除することにより細菌叢のバランス改善作用も示す。生菌整腸剤の適応は主にこの作用に由来する。また，プロバイオティクスの一部はクォーラムセンシング24)~26)と呼ばれる同種菌の菌密度を感知し，特定の遺伝子発現を調節する物質の産生を調節することで細菌叢へ影響を及ぼすことが示唆されている。たとえば，Lactobacillus
acidophilusはLa-5という物質を産生することで，腸管出血性大腸菌E.
coli 0157 : H7 のクォーラムセンシング機構を撹乱させ，病原性因子の発現を低下させることが報告されている。
プロバイオティクスは，さまざまなメカニズムにより腸管粘膜バリア機構を安定化させることが示唆されている≒そのメカニズムとして，プロバイオティクス代謝産物や菌体との結合による密着結合(タイトジャンクション)関連タンパク質(Claudin，ＺＯづ，Occludin)の産生向上28)29)，粘膜上皮細胞の粘液物質ムチン(MUC1，MUC2，MUC3)の産生向上22)23)30)，粘膜上皮細胞間のアポトーシス機能調節31)などが挙げられる。たとえばヽLactobacillus押ａ肘ａ四肌はリノレン酸からヒドロキシオクタデセン酸 巾ydrｏｘy-ｄs-12-ｏ(二tadecenoic
acid ； ＨＹＡ)を産生することにより，宿主細胞膜のＧタンパク質共役受容体GPR40を介してIFN-yやＴＮＦ一汕こよるClaudin，ＺＯ-1，Occludinなど密着結合関連タンパク質の発現低下を抑制する28)。また，Lactobacillus rhamnosus
GGはヽ分泌タンパク質p40，P75を産生することでIFN-yなどにより誘導されるアポトーシスを抑制し，腸管上皮細胞の恆贄肬の維持に関与することが報告されている。
多くの研究において，プロバイオティクスは宿主免疫機構を言陸化することが報告されている。免疫機構はマクロファージや樹状細胞による自然免疫系と丁リンパ球細胞やＢリンパ球細胞による獲得免疫系に大別されるが，プロバイオティクスは両免疫系を活吐化させる二とが知られている。自然免疫系では菌体由来のリポテイコ酸(ＬＴＡ)气ソルターゼ依存性線毛33)，sＰａＣＢＡ３４)，S-layerヘペプチドグリカン36)，細胞外多糖气細胞壁多糖−ペプチドグリカン複合体38)~40)などがマクロファージや樹状細胞，粘膜上皮細胞を活性化させヽまた獲得免疫系では腸管リンパ組織を刺激し分泌型lgAの産生を亢進させるなど。宿主免疫系を調節することが刧られている。一方，グラム陰性細菌由来のLPS Oポ多糖)刺激などによる炎症陸反応に対しては，過剰な炎症を抑制するなど抗炎症性作用も有することが刧られている。たとえば，L.
casei ATCC27139は宿主の菌体認識レセプターＴＬＲ２，ＮＯＤ２を介してTNF-a，IL-12，IFNつ/の産生を亢進させることにより，感染防御作用および抗腫瘍作用を示すこと气またこれらの作用には細胞壁多糖−ペプチドグリカン複合体が重要な役割を果たすことが報告されている44)。本菌株を親株とすると.
caseiシロタ株の継続摂取は自然免疫を活性化させることにより表在性膀胱がんの再発率を有意に低下させることが以前より報告されており气本メカニズムが重要な役割を果たすと推測されている。
一部のプロバイオティクスは，乳糖を代謝することで乳糖不氈症に対する改善作用を有する。また，プロバイオティクスは栄養素などの代謝による有益化合物を産生し，腸管以外の臓器へも影響を及ぼすことが明らかになっている。たとえば，一部のプロバイオティクスは胆汁酸からグリシンやタウリンを脱抱合する胆汁酸加水分解酵素を有しており，本酵素活性はコレステロール値气耐糖能障害48)，胆石形成49)の改善作用などに関与することが報告されている。
近年明らかにされつつあるプロバイオティクスの有益作用の一つが中枢神経系調節作用である6)50)。マウスにおいてプロバイオティクスは，@セロトニン産生による迷走神経，脊髄求心神経の刺激作用51)およびそれに伴う脳内のｙ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)受容体の発現亢進とストレス・不安関連行動に対するコルチコステロンの減弱作用5气A短鎖脂肪酸 (特に酪酸)産生による脳由来神経成長因子(brain
derived neurotrophin factor ；ＢＤＮＦ)発現亢進による抗うつ作用53)54)などを有することが示唆されている。ヒトにおいてはプロバイオティクスを用いたストレス反応に関連した抑うつ，不安，身体症状に関する改善作用に関する報告があるが55)~58)，その詳細なメカニズムに関しては未だ明らかにされていない。
上述のように腸内細菌叢はさまざまな細菌との共存関係下にあることから，一般的な医薬品とは異なり，投与されたプロバイオティクスは環境や状態によっては同一の効果を示さない可能性も十分考えられるレズ……：ニ1･T･=ﾋﾟ1こCよ，プロバイオティクス作用に影響を及ぼすことが示唆されている因子を示した18)。たとえば，アトピー性皮膚炎や牛乳過敏症などの基礎疾患は，プロバイオティクス作用に影響を及ぼすことが知られている59)60≒また，プロバイオティクスによる潰瘍性大腸炎の症状の軽減や炎症性マーカーの減少作用は腸内細菌叢により異なることが報告されており61)，腸内細菌叢はプロバイオティクスの有効性に影響を与える重要な因子と考えられている。一般的に，投与されたプロバイオティクスが有益作用を発揮するには腸管に留まることが重要と考えられる。しかしながら，経口的に投与されたプロバイオティクスは常在細菌の存在により競合的に排除されることがプロバイオティクスの保健作用を考える際の大きな問題点の１つである62163)。プロバイオティクスが定着しやすい腸内細菌叢では，プロバイオティクスの摂取により腸内細菌叢の構成および機能変化が起こりやすく，腸上皮細胞では異なる経路の免疫活性化が認められると報告されている62)。また，プロバイオティクスは腸管内の酪酸レベルによって腸内細菌叢に異なる影響を与え，酪酸濃度の調節に関与することも報告されている。食事由来の多価不飽和脂肪酸(PUFA)は加鈿びＯにおいてプロバイオティクスの接着性を調節するため，食事もプロバイオティクスの有効性に影響を与える可能性が考えられている。
現状，プロバイオティクスを腸管内で一定数安定的に保つためには，継続的にプロバイオティクスを摂取し続ける必要があり，多くの研究論文では8〜12週間継続摂取後の効果検証が行われている。もちろん，プロバイオティクスの定着性の低さは安全面では利点でもあるのだが，有効性という点ではやはり欠点である。腸管への定着肚向上を目的に，抗菌薬などでプロバイオティクスの定着を阻害している常在細菌を排除するなどの試みが実際の臨床試験で行われているが，抗菌薬の投与はさらなる腸内細菌叢の撹乱を招く恐れもあり，使用には十分注意が必要である。
プロバイオティクスは医薬品と比較し非常に安価であり，それ自体に副作用はほとんど認められてない。また近年，プロバイオティクスの多様な有効性が報告されているなどその長所は非常に多い。そこで，それらの有効性を統計学的に明らかにするメタ解析が進められているが，残念ながらその解析結果は一定していない。その要因の一つとして，それぞれの研究において用いる細菌株や飲用期間が異なるため，同一細菌種についてメタ解析を行っても同一の検討結果をまとめるごとにならないことが挙げられる。したがって，今後は特定のプロバイオティクス菌株，特定のプロトコールを用いた大規模臨床試験などによりプロバイオティクスの適正な評価が行われることが望まれる。一方，それらの作用を裏付けるためにも，引き続きプロバイオティクスの作用機序を明らかにする研究が必要不可欠であると考えられる。