プレバイオティクスは腸内微生物によって利用される栄養源（主に糖類）で，特に腸内細菌叢の組成や代謝を変化させることにより，ビトの健康に有益な作用を及ぼす。プレバイオティクスと関連するものとして，難消化性あるいは難吸収性の糖類である食物繊維やFODMAPs
(fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides，and
polyols ； 発酵性のオリゴ糖，二糖，単糖，そしてポリオール）が知られている。食物繊維によるビトの健康への影響については幅広く精査され，その機能については世界中で受け入れられている（三フづふ一方，FODMAPsは過敏性腸症候群(IBS)に寄与することが報告されている。プレバイオティクスは1995年に最初に定義され，その定義は時間とともに進化してきたが（=六万…………lj,｡.i），ヒトヘの影響については未だ明確な区分がなされていない。そこで，本項では，食物繊維・FODMAPsとプレバイオティクスの定義や機能についての相違点（百万勹ﾋﾐ;）について述べたいと思う。
国際食品規格委員会（Ｔｈｅ Codex Alimentarius)は，（繊維げiber)」をヒト小腸の酵素によって加水分解されない，10以上のモノマーを含む炭水化物ポリマーと定義している。ヒトの健康に有益である場合，精製牡よび合成炭水化物は，どちらも「繊維」の定義に含まれる1）。この定義は，食物繊維関連の健康強調表示（ヘルスクレーム）の承認のために規制当局によってなされている。重合度(degree
of polymerization ； DP）が３以上の才リゴ糖も，繊維の定義にしばしば含まれる。
ＦＯＤＭＡＰｓには，小腸での吸収を逃れる単糖，二糖，オリゴ糖が含まれる≒ＦＯＤＭＡＰｓには，腸内細菌叢に与える影響や，腸の有害症状を誘発するなどの作用の異なる多様な化合物が含まれ，フルクタン・ガラクトオリゴ糖（オリゴ糖），ラクトース（二糖），フルクトース（単糖），ソルビトール・キシリトール・マンニトール（ポリオール）などかおる。ＦＯＤＭＡＰｓによる代表的な有害事象として，乳糖不耐疱(Lactose intolerance)が刧られており，ラクトース（乳糖）の消化酵素であるラクターゼ活性が低下することで，消化器に諸症状（消化不良や下痢など）を呈する。ヒトを含むほとんどの哺乳動物は，離乳するとラクターゼの古注が低下する。その抬，キシリトールやソルビトールによる浸透圧注の下痢なども刧られている。そのため，これらのＦＯＤＭＡＰＳの量を減らすことを目的とした食事介入や低ＦＯＤＭＡＰ食品の開発などが行われている6）≒低ＦＯＤＭＡＰ食事療法は過敏性腸症候群の成人などに対する短期的な消化器症状の改善効果を有するが，腸内微生物叢に糖が供給されないため，長期的な実施はむしろヒトの健康に悪影響を及ぼす可能性がある。
プレバイオティクスは，上記食物繊維やFODMAPsのような化学的特性ではなく，機能的特性に基づいて定義される。｢プレバイオティクス｣という用語を規制上定義することや，プレバイオティクスとして健康強調表示することは未だ承認されていない3)4)。用語の使用に関してはもっぱら科学的エビデンスに基づいている。プレバイオティクスは現在，腸内微生物の代謝や組成・活陸化を通じて宿主の健康に有益な影響を与える非消化性物質として定義されている8)。現在の定義では，プレバイオティクスの概念を腸に限定し，以前の基準である特定の微生物による選択的刺激の要件が省略されている8)9)。これは，食物繊維やプレバイオティクスの健康上の利点が，特定の細菌属または種による選択的刺激によるものではなく，腸内微生物叢の多様なメンバーによる短鎖脂肪酸(short-chain tatty
acids ； SCFAs)などの有益な代謝物産生によるものであることが次第に明らかになってきたためである。現在プレ几イオティクスとして認識されている化合物は，オリゴ糖または多糖であり4)
8)气ほとんどは食物繊維およびＦＯＤＭＡＰｓに含まれている。その上うななか，ヒトの健康への影響についてプレバイオティクスと食物繊維の用語が区別されずに議論されたり恆｢プレバイオティクス｣という用語そのものを完全に排除すると唱える研究者も出てきている几 しかし，プレバイオティクスには，小腸では吸収されないが食物繊維の定義からは除外されている二糖類も含まれるため，両者は全く同一ではない。さらに，プレバイオティクスという用語は科学界で認識されているだけでなく，機能性食品の健康上の利点について，一般大衆への伝達促進にも寄与している2)9)。
プレバイオティクスの種類は多様であるが，その大部分は糖類（炭水化物）であり，なかでもオリゴ糖（ｏ１igosaccharide)が多い。しかし非炭水化物の中にも，プレバイオティクスとして機能するものも存在する。
フルクタンは，１つ以上のフルクトースーフルクトース結合を持ち，この構造が大部分を占めるものと定義されている。通常その末端にβ（２→Ｏ結合を持つグルコース（ブドウ糖）を持つが，Ｄ−グルコシル置換基を含んでも含まなくても構わない。フルクタンは植物界に広く存在しており，単子葉・双子葉類や緑藻類中に見出される。フルクタンは分子構造や分子量によって，イヌリン型（直鎖型のβ（２→凵結合を持つ），レバン型（直鎖型のβＯ→○結合を持つ），および分岐型（グラミナン，β（２→Ｏ，β口→６）両方の結合を持つ）の３種類に大別される。さらに，イヌリン型フルクタンは重合度@撃ﾌ違いにより，イヌリンやフラクトオリゴ糖（または才リゴフルクトース）（FOS）に分類される。イヌリンのＤＰは最大60であり，FOSのDPは１O未満である。フルクタンは乳酸菌を選択的に増殖させることが刧られていたが，近年，フルクタンの鎖長により増殖する腸内細菌が異なることを示唆する報告も出てきている呪フルクタンの構造をレフ犬･に示す。
ラクトースの重合によって構成されるガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）は，２つのサブグループに分類される。@Ｃ３，Ｃ４，またはＣ６に過剰なガラクトースを含むＧＯＳと，A酵素による糖転移反応によりラクトースから合成されたＧＯＳである。この反応の最終生成物は，主にβＯ→６），βＯ→３），およびβ囗→４）結合のガラクトースを含む３糖から５糖の混合物である。このタイプのＧＯＳは，トランスガラクトオリゴ糖(trans-galacto-oligosaccharides
； ＴＯＳ）とも呼ばれている。 ＧＯＳは石印加面cteriumなどの乳酸菌を大幅に増殖させる。乳児の月頃dobacteriumは，ＧＯＳの高い取り込み能力を持っている。
Enterobacteria，Bacteroidetes，FirmicutesもＧＯＳによって増殖するが，召印dobacter山朋と比べて増殖能は高くない1气ラクトースの異性体であるラクツロースに由来するいくつかのＧＯＳもプレバイオティクスとして知られている。これらのＧＯＳに加えて，ショ糖の伸長により合成されるラフィノースファミリーオリゴ梔 (raffinose
family oligosaccharides ； RFO)もあるが，腸内細菌叢に対するＲＦＯの影響についてはまだほとんど明らかにされていない13）。ガラクトオリゴ糖の構造を示す。
多数のａ−グルコース分子がグリコシド結合によって重合した炭水化物であるでんぷんは，ビトの消化酵素であるアミラーゼやα−グルコシダーゼによって最終的にグルコースにまで分解され，小腸で吸収される。でんぷんの中で，上部消化管（小腸）で消化されにくく，大腸まで届くでんぷんおよびでんぷん分解物を難消化性でんぷんまたは耐性でんぷん(Resistant
Starch ； RS）と呼んでいる。 RSは腸内細菌による酪酸産生を促進させることにより，健康増進に寄与することから，プレバイオティクスとして分類することが提案されている。
RSは現在のところ４タイプ(RS-1〜RS-4)に分類されているo
RS-1は粉砕が不十分な穀類や豆類のように，細胞壁内に包み込まれているために物理的に消化酵素が作用できないでんぷんである。
RS-2は調理や糊化されていない生でんぷん，また
アミロース含量が50％を超えるでんぷん(RS2b)である。
RS-3はいったん糊化したものを冷却放置したときに形成される，アミラーゼが作用しにくいでんぷんである。RS-4は酵素的，物理的，化学的な加工を施したでんぷん（加工でんぷん）で，各種の加工食品の糊料。乳化剤，増粘安定剤などとして用いられている。
Firmicutesに属するさまざまな菌群は，RSの取り込み能が高いことが知られている1呪RSは加祠びｏの実験で，Rumi-nococcus
bromiiや月頃加砲cterium adolescentisによって分解され､程度は低いが，Eubacterium
rectaleやBacteroides th政治otaomicronによっても分解されることが示されている。しかし，複数の細菌や糞便培養の結果から，R.
bromiiの非存在下ではRSの分解が起こらないという報告もある气グルコース由来のオリゴ糖であるポリテキストロースは，多くの分岐鎖とグリコシド結合を持つグルカンで構成されている。ポリテキストロースは，日塊dobacteriumを増殖させることが示唆されているが，まだ不確定な部分もある。
一部のオリゴ糖は，ペクチンとして知られている多朧に由来している。このタイプの才リゴ糖は，ペクチンオリゴ糖(pectic
oligosaccharide ； POS）と呼ばれている。ＰＯＳは，ガラクツロン酸（ホモガラクツロナン）またはラムノース（ラムノガラクツロナンＤが重合しか構造をしている。また，カルボキシル基がメチルエステル化で置換されているものや，Ｃ２またはＣ３がアセチル化されているものもある。側鎖には多様な糖（アラビノース，ガラクトース，キシロースなど）やフェルラ酸が結合している几POSの構造は，原料によって大きく異なることが刧られている。
炭水化物の中にはプレバイオティクスの定義の基準を満たすものが多いが，ココア由来のフラバノールなど，炭水化物としては分類されないが，プレバイオティクスとしての分類が推奨される化合物もある。In
vivoおよびin vitroの実験で，フラバノールが乳酸菌を増殖させることが示されている。
前述のように，プレバイオティクスは特定の腸内細菌の増殖を促進させることで，腸内環境（腸内細菌叢の組成や代謝物など）を変化させ，その結果，宿主生理機能に多様な影響を及ぼす。
乳酸菌として知られている石印dobacteriumやLactobacillus属細菌は，健康増進作用を持つことが多く報告されている。Lactobacillusは腸管粘膜における炎症を抑制することが報告されている19)。また，乳糖不耐症のヒトの乳糖消化を助けることや，便秘の緩和，過敏性腸症候群(IBS)の症状改善，さらに，旅行者下痢症の予防などにも働く可能性が示唆されている。召ifidobacter加詞は健常人の大腸に常在し，特定のオリゴ糖に対する高い資化能を有するため，プレバイオティクスの効果を評価するための一般的な指標となっている口Lactobacillusと同様に，日塊dobacteriumは糖分解性細菌であり，有益な細菌マーカーとして使用されている20)。また，召ifidobacteriumはin
vivoで既知の発がん隍物質を産生しない。さらに，召頃dobacteriumの割合は，肥満や体重増加と負の相関を示すことも報告されている11)21)~23)。そのため，召ifidobact匹山川やLacto-bacillusは，腸内細菌叢の健康マーカーとして使用され，また，プレバイオティクスの一般的なターゲットとなっている。しかし，召印dobacter加雨のすべての種が同一の影響を与えるとは限らないため，特定の種のみが上記の作用を発揮する可能性はある。各疾患における召塊加面cteriumやLactobacillusの作用メカニズムについては不明な点が多く残されているが，今後の研究の進展によってこれらの細菌が我々の健康維持に重要な役割を果たしていることが明らかにされていくだろう。
腸内細菌による直接的または間接的な発酵の際に産生される一次および二次代謝産物は，ヒトの生理機能に影響を与えることが次第に明らかになってきている。腸内細菌代謝物の一つである短鎖脂肪酸(short
chain fatty acid ； SCFA （炭素数６個以下））は，小腸上部で吸収されない炭水化物，アミノ酸，およびその他の栄養素の発酵により産生される。酢酸，プロピオン酸，および醋酸は，大腸で産生されるすべてのSCFAの90〜95％を占める。
SCFAは多くの有益作用を有することが報告されている25）。たとえば酢酸塩は，ヒトの糞便で検出されるSCFAの半分以上を占めており26），筋肉の代謝エネルギーの供給源となる。プロピオン酸塩と酪酸塩は，潰身歐大腸炎を含む炎症性腸疾患と負の相関を示すことが報告されている28)。腸内細菌によるSCFAの産生はプレバイオティクスの投与により促進される二とが知られている。ところが，SCFAの産生量は管理された条件下で，同じプレバイオティクス(食物繊維)を摂取した場合でも個人間で異なる气これは，各個人の保有する腸内細菌叢が異なることによると考えられる。
SCFAのほかに，ヒト臨床試験において，プレバイオティクスであるイヌリン型フラクタンの投与が，尿中の馬尿酸濃度を増加させることが示されている30)｡馬尿酸は腸内細菌一哺乳類の共代謝物であり，痩せ恋人と比較して肥満者で，また非糖尿病と比較して糖尿病でも濃度の低下が見られる31)~33)。そのため，尿中の馬尿酸濃度の増加は，イヌリンが腸内細菌の発酵によって消費されたことによる有益な効果と考えられている。
腸内細菌による未消化または内因性タンパク質の発酵は，発酵性炭水化物が存在しない，あるいは少ない場合に行われる。タンパク質の発酵は，硫化物，アミン，アンモニア，多様なフェノール類などの潜在的に有害な代謝物の産生と蓄積につながる34)。発酵性炭水化物がない場合，SCFA濃度は低下し，腸内のPHは上昇する。その結果，タンパク質の効率的な発酵に好ましい腸内環境となり，細菌代謝に特有な分岐鎖脂肪酸や多様なフェノールやインドール類が産生される。タンパク質分解発酵ではなく，糖分解発酵の増加には，多くの健康上の利点かおる。ヒト臨床試験において，ラクツロースの摂取が主要な夕ンパク質分解マーカーを低下させることが示されている。 たとえばラクツロースの摂取により，糞便中のフェノール，トタンソール，インドール，およびスカトールが減少することや气尿中のアンモニアやP−クレゾールが減少することも報告されている30)。また，４週間のイヌリン投与により，糞便・尿中のアンモニア濃度が低下しが8)。さらに同様の臨床研究において，抵抗性でんぶん(RS)混合物が糞便中のアンモニアを減少させることを示したが，尿中アンモニアは影響を受けなかった39)。 しかし，他の研究では，ＲＳ２老化抵抗性でんぶんは糞便中のアンモニア濃度に影響を与えなかったが，RS3未調理抵抗性でんぶんは有意に低下させた40)。アラビノオリゴ糖(ｎ＝１O)は尿中にクレゾールを減少させることが示されている41)。
骨粗しょう症と骨折のリスクを減らすことは世界における重要な問題である。アメリカでは2,800万人以上の人が骨粗しょう症または低骨量で，ＥＵでは50歳以上の８人に１人が毎年脊椎を骨折している气プレバイオティクスの摂取によるカルシウムのバイオアベイラビリティと吸収率の増加は，青年期と高齢者における健康な骨構造を維持するための重要なターゲットとなっている气下部消化管はカルシウム吸収の主要な部位の１つであり，多様な細菌によるプレバイオティクスの化学変化と酸発酵の増加によって吸収が促進される。プレバイオティクスによるミネラル吸収の促進効果を検証する臨床研究では，さまざまな結果が報告されている。イヌリン，オリゴフルクトース(FOS)，ガラクトオリゴ誚 (ＯＯＳ)，および短鎖FOSに関しては，被験者が1〜1膸/囗摂取しか場合に，カルシウム吸収に大きな影響を与えないことが４つの研究で示されている44)べ。一方，上記４種類のプレバイオティクスに加え，ラクツロースを投与量(8〜40g/剛で行った６つの臨床研究ではすべてカルシウム吸収の有意な増加を示しか48)
―53)。プレバイオティクスの効果は，カルシウム要求性の高い思春期や閉経後の被験者でより発揮されたことから，年齢と生理状態に依存する可能性がある。また，被験者の微生物叢の組成に依存することも考えられる。
宿主の消化管に見られる多種類の細胞は腸管免疫応答に重要な役割を果たす。腸管粘膜固有層に存在する，制御性Ｔ細胞(Treg)，エフェクターＴ細胞，ナチュラルキラー細胞，およびＢ細胞はすべて，プレバイオティクスおよびそれらの発酵によって形成される代謝産物の影響を受ける50)。免疫システムに影響を与える詳細なメカニズムは不明であるが，プレバイオティクスの発酵から産生されるSCFAを含む代謝産物が関与している可能性がある。特に酪酸は，マクロファージ，Ｔ細胞，樹状細胞に影響を与えることが示されている。
腸内微生物叢の多帯歐や，特定の腸内細菌への曝露は，アレルギー性疾患を含む多くの炎症性疾患の症状や発疱の抑制に関わっている56)。たとえば腸内の召田d茴acteriumとLactoかacillusの数が少ないことと，生後５年以内にアレルギー疾患を発疱することには相関があることが示されている57)58)。プレバイオティクスによるアレルギーの発疱抑制についてもいくつかの報告がなされている。フラクトオリゴ糖(ＦＯＳ)，ガラクトオリゴ糖(ＧＯＳ)の粉ミルクへの補充は，湿疹や鼻炎，結膜炎の発疱に対する保護効果を示した59)0
Cochraneレビューの研究では，ＯＯＳ汗ＯＳ(９：１比；8
g/L を粉ミルクに配合)を補充することにより，乳児湿疹の大幅な減少が示された6≒プレバイオティクスのアレルギー抑制メカニズムについては不明な点がまだ多く残されているため，今後の解明が待たれる。
腸管粘膜表面に位置する上皮細胞は細胞バリアとして機能し，異物の佞入を防いでいる。杯細胞から産生されるムチンは水和ゲルを形成し，上皮細胞と外来粒子（細菌など）との接触を防いでいる。「腸管壁浸漏(Leaky
gｕt）」は，腸管上皮の内壁（上皮細胞間の傍細胞間隙）のバリア機能を維持する密着結合（タイトジャンクション）が損なわれる現象をいう。 通常，腸管壁浸漏は炎症と関連している65)66)。
Claudins，zonula occludens-1，およびoccludinはタイトジャンクションに関わるタンパク質であり，高脂肪食の摂食によって発現が低下する67)68)。プレバイオティクスの発酵によって産生されるSCFAは，腸のバリア機能の改善に働く。単独および複数のSCFAをラット盲腸壁に添加すると，経上皮電気抵抗が増加し，傍細胞輸送マーカーが減少することが示されている。また，肥満マウスへのオリゴフルクトースの投与は，日印d面ａ口匹沁ｍなどの特定の腸内細菌の増加を促進させる。その結果，内因性グルカゴン様ペプチド2(GLP-2)の産生か増加することにより，タイトジャンクションや腸管バリア機能が強化され，炎症が抑制されたという報告もある70)。また，腸管バリア機能の改善は，血中LPS(リポ多椢)濃度の低下につながる。
LPSはグラム陰性細菌由来の内毒素(エンドトキシン)で，炎症性代謝障害に関与する炎症性物質である71)。
LPSはTo11様受容体(Ｔｏ１凵ike receptor;ＴＬＲ)4の活性化を誘導し，炎症歐サイトカインやケモカイン産生による炎症を引き起こす72)。オリゴフルクトースに富むイヌリン投与は，マルトデキストリン投与と比較して，女性の２型糖尿病患者の血中LPS濃度を有意に低下させることが示されている。
腸管粘膜や腸内微生物叢は，E. coli，Salmonella，Ｃａｍﾌﾌ爿ｏｈｄ匹，およびその他の病原細菌などの消化管内への侵入を阻止する作用を有している74）气そのメカニズムとしてヽ@酸性の最終代謝産物（酸）により腸内のpHを下げる，A増殖部位における競合作用，B阻害ペプチド（乳酸菌などによって産生）による拮抗作用，C限られた栄養素の競合，そして，D免疫システムの強化，が挙げられる6≒
プレバイオティクスには，前述のように，病原体付着の防止，宿主免疫系との直接相互作用，代謝機能の改善などの有益作用がある。一方で，プレバイオティクス投与による腸内での糖の蓄積が，浸透圧性下痢を引き起こすことがある66)。さらに，糖の急速な発酵によるガス産生か，腹痛と腹部膨満を引き起こす6)6气小腸で吸収されない構造的に多様なオリゴ糖類は，0.3g/kg体重の用量を超えると，上記のような有害症状を引き起こすと言われている。この値は，乳糖不耐症の被験者で行われた，有害な症状なしに許容される乳糖，ＧＯＳ，またはFOSの用量に相当する68)。小腸の吸収上皮細胞の刷子縁酵素によって部分的に加水分解されるプレバイオティクス，特にイソマルトオリゴ糖(IMO)やラクトスクロースについては，より高い用量で許容される。プレバイオティクスの有益および有害ｲ乍用のバランスは，各個人における刷子縁酵素の発現と，腸内微生物叢による糖の発酵能力に依存する。しかし，腸内細菌叢は糖の供給に応じた発酵能力を獲得することができると言われている68)气そのため，腸における糖の発酵に関連するヒトヘの有益または有害な作用は，表裏一体であり，プレバイオティクスに対する耐性は個人間および個人内で時間とともに大きく変動する。
食物繊維の豊富な全粒穀物食品は，心血管疾患气２型糖尿病78)，および結腸直腸がんなどの疾患リスクを低下させることが報告されている。しかし，全粒食品が腸内微生物叢やこれらによる有益な代謝物産生に及ぼす影響は，繊維源と個々人の食習慣に依存する80)。ほとんどのプレバイオティクスは，Codex
Alimentarius (国際食品規格委員会)における食物繊維の定義に含まれる。 しかし，食物繊維のもともとの定義である，｢植物固有の未処理の難消化性炭水化物とリグニン｣1)とした場合，食物繊維とプレバイオティクスの健康への影響には３つの主要な相違点がある。第一に，植物細胞壁の炭水化物は複雑な多糖類により構成されているため，プレバイオティクス(ＦＯＤＭＡＰｓ)で現れる有害作用を回避できる速度で糖が発酵されるという利点がある恆第二に，全粒穀物は多様な多糖類で構成されており，腸内細菌叢の多榛歐と恒常性維持に寄与する80)~83)。第三に，全粒穀物中の植物細胞壁には炭水化物に加え，二次代謝産物であるフェノール化合物が含まれる。食物フェノールは，炭水化物の消化酵素洽歐や腸内細菌叢を変化させる。そのため，プレバイオティクスの効果は，フェノール化合物を含む食事に影響を受ける84)8≒たとえば，ラットの炎症性腸疾患モデルにおいて，天然由来飼料にFOSを補充すると腸炎病態が改善するが，合成飼料では変化がなかった86)。これは，プレバイオティクスの有益作用が，植物の二次代謝産物の豊富な食事を摂取することで強化される可能性を示唆している。
先進国では繊維の豊富な果物，野菜，全粒穀物製品の摂取が不足している。この「Fiber
Ｇ丱（ファイバーギャップ：低繊維食生活）」は，公衆衛生上，長期的な悪影響を及ぼす。プレバイオティクスの効果については，前述のように，固有で未処理の植物の食物繊維とは異なるが，宿主の健康状態を改善する多くの信頼できるデータが蓄積されている。そのため，プレバイオティクスは「ファイバーギャップ」を改善し，加工食品などの偏食による健康への悪影響を改善するための貴重なツールとなり得る。しかし，多くのプレバイオティクスは個人間で腸内細菌叢による利用能が異なることから，すべての消費者に一様な効果が現れるとは限らない。しかし，植物の二次代謝産物を含む多様なプレバイオティクスを組み合わせることにより，各個人に合った健康増進効果が期待できる。また，腹部症状などの有害作用を軽減できる可能性もある。さらに，これまでは召崕面面口叩沁ｍやLactobacillusの増加をターゲットとしたプレバイオティクスがほとんどである。 ところが近年，これら乳酸菌だけでなく，腸内細菌叢の構成メンバーの中の別の細菌についてもそれぞれ特有な機能を持つことが次第に明らかになってきている。そのため，今後は特定の機能を持つ腸内細菌を増加させるプレバイオティクスなど，新たな特性を持つ次世代型プレバイオティクスの研究開発も望まれる。