プロバイオティクスの効果を証明しようという臨床試験は，年々たいへん盛んになってきていると言ってよい。
プロバイオティクスが，薬剤と最も異なっている点は，ヒトヘの効果・安全性を担保する法律が異なるということが一番基本である。薬剤は，本邦では，薬事法（現在は医薬品医療機器法）が基本法であり，効果や安全性を記述する添付文書の記載事項も規定されている。一方､食品の扱いであるプロバイオティクスは､食品衛生法､食品安全基本法に則って商品化されているため，安全性については厳しく規定されているものの，薬効については詛ってはならないことになっている。臨床試験は，薬剤における治験や特定臨床研究のような厳しいルールに縛られることはないので，比較的容易に二重盲検試験を施行することはできるかもしれないが，よい結果が得られても，特定保健用食品（トクホ）の認定の域を超える権威は与えられない。また，臨床の現場で応用する場合は，保険適用がないため，患者は，そのプロバイオティクスをも自費で購入することになり，コストの高いものはいくら効果が高くても使用しづらい。一方で，薬剤的な効果を詛い保険適用できるようにするためには，治験や特定臨床研究に則った薬剤としての臨床試験が必要で，おそらく臨床応用までは10年近く必要といわれ，成分も容易には変更できない。このように，科学的な根拠を蓄積しても，薬剤を超えた権威は今のところ多くのプロバイオティクスには与えられていないので，標準治療に導入される機会は与えにくく，多くの臨床医があまり知らないまま，臨床応用されていないのが現状である。
食品が薬剤と異なる最大の利点は，日常的な摂取が許されるので，疾患の予防に使用できる点である。薬剤には必ず副作用があるといってよいため，習慣的な服用を許されているものはきわめて少ない。一定の適応期間を過ぎれば，服用を終了するのが，保険適用薬の基本である。食品であれば､原則的に習慣的に摂取を続けてもよいという規則に守られ，ある疾患の予防に効果があれば，理想的な予防策となる。それを逆手にとると，日常的な習慣的な摂取が可能になるため，企業にとっては，安定した膨大な利益を生かことになりうる。そのため，プロバイオティクスの臨床試験は，特定の菌株を使用することが多く，すでに商品化されているものも多い｡論文の真偽性は､二重盲検試験で証明されていれば，まず信頼してもよいと思われるが，うまく効果が証明されなかったものはあえて論文化されていない可能性もある。さらに，そのアウトカムを証明するのに最も適したプロバイオティクスを使用しているとは隕らないため，効果がなくて乱「その分野の臨床応用にプロバイオティクスが適していない」とは言えないのが現状である。
ロレニに，臨床試験のアウトカム別の報告数の推移を示す。アウトカムの分類は，大きく@整腸作用，A感染予防，Bアレルギー予防，治療，C生活習慣痼の予防，治療，Dその他に分類される。
これらの結果については，ランダム化比較試験(randomized
clinical trial ； ＲＣＴ）のようなハイレペルな試験でエビデンスが得られたものを第Ｔ節に，第皿節には悪性腫蕩とプロバイオティクス，最後の第V節に便微生物移植の適応と問題点についてふれる。
臨床試験に使用されるプロバイオティクスには，上記の理由（各企業の思惑にしたがって）で，科学的な根拠に乏しいものも含まれているが，単一菌株に賭けているか，複数菌株を利用して総合的もしくは確率的な効果を徂うなど多様である。二卜＜］こ，試験に使用されたプロバイオティクスの菌株数の割合を示す。単一菌株の効果をみたものが最も多いが，多いものは８菌株以上の多数株を混合したサンプルが使用されている。
単一菌株のプロバイオティクスを菌属別でみる（図8-4)，大半がLactobacillus属と召∽加面cterium属である。
図８−２に示したように，臨床試験をそのアウトカム別にＯ整腸作用，２）感染予防，３）アレルギー予防，治療，４）生活習慣病の予防，治療，５）炎症性懾疾患，６）懾脳相関，ア）その他に分けて以下に論じる。この節で取り上げるものは，主にランダム化比較試験（ＲＣＴ）でエビデンスが示されているものとする。
プロバイオティクスの効果として従来求められていたのは，「整腸効果」と言えよう。整腸作用と一概にいっでも，下痢と便秘とでは，病態はまったく異なり，別個に論じる必要がある。
１ 急性下痢
最近までの臨床試験でプロバイオティクスとしてもっとも使用されているのは，厶ａｃ一tobacillus
{乳酸桿菌）である。Lactobacillusの１種であるL.reuteriを小児の急性下痢の期間に与えた最近のメタアナリシス結果1）を見た限りでは，下痢の期間を短縮する効果はあるということになっているが，プラセボを用いた試験では１日4×108
Colony Forming Unit （ＣＦＵ）程度の菌数で７日程度の投与は必要ではないかと考える。
次に，L. rhamnosus GG≫ LGGの小児の急性下痢の期間に与える影響2）では，投与菌数を１日10loCFU以上と以下で分けており，1010CFU以上でないと効果は限定的と考察している。特に，同検討では，ロタウイルス性下痢に絞っても解析を行っているが，これでは，概ね１日1010CFU以上の菌数を有効としているようである。
ノロウイルス性胃腸炎の治療に対するプロバイオティクスの有効性については，RCTはまだないので，筆者らのオープンラペルの試験を紹介する3膕図8-5)。同胃腸炎の主要症状である嘔吐・下痢の程度，回数を有意に減少させる効果は認められなかったが，全身状態を反映するとされる発熱期間をL.
caseiシロタ株が有意に短縮させるという当初の主アウトカムとは異なった結果が得られた。
プロバイオティクスが小児の感染性の急性下痢に与える影響を包括的に評価したCochraneレビュー刎図8-6)では，ＩＧＧ，召nteroc叱回ｓ，Saccharomycesは４日以上続く下痢の期間を短縮するが，ＬＧＧは，１日1.20×lCfCFU程度の低濃度では有効ではなく，１日2xl0'°〜2×1012CFUのような高濃度でないと効果を発揮しないとしている９恆同様に，L.
reuteriも，１日107CFU程度の菌数量では有効ではなく，10lo~nCFUでないと有効性を発揮しないとしている气臨床の現場では，抗菌薬使用時の下痢が問題になるが，この下痢の予防または軽減を目的として整腸薬が併用されることがしばしばある。しかし，そもそもこの方法に意味があるのかについて，プロバイオティクスの抗菌薬性下痢に与える影響に関するCochraneレビュー8）が存在する。ＩＧＧ，S.加ulardiiなどでは１日5×109〜4×1010CFUのプロバイオティクスが必要と論じられている。
２ 慢性下痢
「慢性下痢」に対するプロバイオティクスの効果に関してのCochraneレビュー9）（図８−７）では，乙ＧＧ，Ｓ召，L
casei，乙acidopね汨ｕｓは，１日1010〜1012CFU程度の菌数５日間投与で，下痢の日数を３日程度短縮には貢献するとのことであった。
３ 整腸薬の効果
数あるプロバイオティクスの中で，本邦の国民健康保険制度で唯一適用になっているのが「整腸薬」として認められたものであるため，この項では，整腸薬の中で，国際的に臨床試験の結果を発表しているものを紹介する。図８−８に，酪酸菌配合の活性生菌製剤（ビオスリー勹の小児の急性下痢(Rotavirus，Salmonella)に与える影響をあげる。
小括 下痢に対するプロバイオティクスの効果
プロバイオティクスの中には，急性・慢性下痢に対して有効といってよいであろう。特に，Lactobacillus属でその効果は証明されているが，菌数は1日10loCFU以上がよいであろう。
便秘に対するプロバイオティクスの効果も，商業的にはターゲットになっていることは間違いないが，下痢に対するほど明確な効果は発表されていない。「効果のあるプロバイオティダスもある」という観点から，効果があると結論しているメタアナリシスを挙げてみる。まず成人の便秘への効果であるが，便回数を増加させる働き11）匸○………二･l･）と便の軟化を促進する働きが報告されている。菌種は，日印d茴acterium属とＬａ口面Ｅ雨心属に属するものの混合物が多いようである。しかし，併用薬についての記述はなく，便回数や硬さが，ポリエチレングリコール製剤のような効果の高い便秘薬の影響を受けていないとはおおよそ考えにくい。続いて小児の便秘に対するメタアナリシスも出されているが、@いくつ，効果はあるというものの，併用薬について言及はないので，プロバイオティクスそのものの効果と断定することは難しいと考えられる。使用されているプロバイオティクスの菌種は，Lactobacillus属が主体で，これに召印加bacterium属を混合したものも使用されている。 １日菌数は，1.2×108〜109CFU程度，投与期間は3〜12週（中間値は４週程度）としていた。
小括 便秘に対するプロバイオティクスの効果
便秘に対して有効なプロバイオティクスは限定的である。ポリェチレングリコール製剤が本邦で使用可能になったことから，今後はプロバイオティクスには同薬の補助作用を期待するのが現実的である。
整腸作用とは，下痢，便秘両者に対して，排便回数を１日に１回程度，便の硬さを正常化させるという作用を期待することである。そのカギになるのは，腸管管腔環境の良化であると言われてはいるか，これをエンドポイントにしたＲＣＴによる検討はほとんどない。筆者らは，この数少ない検討を手掛けたので，ここで紹介したい。筆者らは，高齢者施設におけるL.
caseiシロタ株の整腸作用をＲＣＴにより証明している1气長期療養型病院の入所高齢者（平均85歳）72名を対象としてL.
caseiシロタ株4×1010CFU/日およびプラセボ飲料を用いた無作為化プラセボ対照二重盲検試験をしたところ，図8-11のように，プロバイオティクス投与群において有意な下痢および便秘回数の減少を認めた。
小括 プロバイオティクスの整腸作用
整腸作用に対して有効なプロバイオティクスは限定的である。
予防が検討されている対象の感染症として，腸管感染症については前項で述べたものとして，本瑣では川歯周病，２）中耳炎，３）呼吸器感染，４）重症感染症全般，５）新生児感染症，6)
H.j?爿Ｏ肖感染，７）尿路感染症を代表的なものとして挙げる。
近年，プロバイオティクスの歯周病に与える影響を検討したものが多くなってきている。歯周病菌が血流に乗って他臓器に与える影響が注目されてきているためであろう。それらの検討のメタアナリシスの結果，使用されていたプロバイオティクスは，ほとんどL
reuteriであり，一定の効果があるとされていた1呪
小括 プロバイオティクスの中には，歯周病の治療の補助に役立つものがある。
急性中耳炎は，小児のcommon diseasesの一つであるが，プロバイオティクスがどのように治療に有用なのかを調べたCochraneレビューによれば，LactobacillusとStreptococcus属を用いたもので，抗菌薬の使用頻度の減少に寄与したが，中耳炎になりやすい患児では，そこまでの効果はないとのことであった15)。また菌株による効果の差は不明であった。
小括 プロバイオティクスの中には，小児の中耳炎の治療に有用なものがあるが，罹患頻度の高い小児には必ずしも有効とはいえない。
１ 急性上気道炎
プロバイオティクスの成人・小児の急性上気道炎の罹患回数に与える影響を示ず6≒ いずれもLactobacillus屆を使用したもので，感染の機会を47％減らし，３events以上の回数を減らすとされていた。また，罹患期間を1.89日短縮するとのことであった。
２ 人口呼吸器関連肺炎
プロバイオティクスの人工呼吸器関連肺炎に与える影響はいくつかメタアナリシスがなされている17):Lactobacillus属，菌数にして１日109CFU程度を用いたものが多く，概ね有用との評価であった。
小括 プロバイオティクスの中には，小児，成人のいずれの呼吸器感染症の治療にも有用なものがある。
プロバイオティクスの感染症全体に与える影響に関する解析の結果を三単独で用いられているものはLactobacillus属，S.boulardiiが多かったが，VSL#3のような混合物も多く，菌数も1(广UCFUと比較的多数用いられていた。この検討ではプロバイオティクスの使用は有効と判断されている。
小括 プロバイオティクスの中には，重症感染症の予防に役立つものがある。
新生児の生命予後へ与えるプロバイオティクスの影響というテーマは，非常に大きなメリットを持つものだが，母乳・新生児用人工乳以外の食品を与えることが推奨されない新生児にそれ以外の食品を与える行為については，つねに[安全性]を一番に考えるべきであろう。その大きな意味合いについては比較的軽視されてきたように筆者は感じている。国外では，壊死性腸炎(NEC)の存在が本邦においてより大きく，この予防に関するプロバイオティクスの検討が多い。
１ 壊死性腸炎ＮＥＣ
ＮＥＣは免疫力の低い未熟腸管に低酸素，細菌感染，経腸栄養の浸透圧などの因子が加わることにより粘膜の防御機構が破綻して起こる腸管の壊死性変化といわれている。生後1〜20日ころと幅広い好発時期があり，腹部膨満など腸閉塞症状に始まり，進行すると腹膜炎症状を呈し敗血症性ショックで死に至ることがある。プロバイオティクスは，Ｂｅ１1の分類によりステージＩ(軽度の腹部膨満)，Ｈａ､ｂ(軽〜中等症：腹部膨満､血便)，Ｈｌａ，b(重症：腸穿孔，腹膜炎)に分けられるが，Lactobacillus属とプロバイオティクス混合物はstage
ll〜IIIのＮＥＣによる新生児死亡の予防には寄与するが，召印加bacteri-ｕｍ属とSaccha
ro myces属はあまり有効ではなかったとするメタアナリシスがある。Cochraneレビューでも，プロバイオティクスはＮＥＣの予防に有効であるという結論が得られていた19)(絃白………i
=･1:)。また，これらの検討で，プロバイオティクス菌による敗血症などの明らかな有害事象はとくに認められなかったとのことである。
２ 死亡率全般
プロバイオティクスの新生児死亡全体に与える影響についてもメタアナリシス解析がなされており气効果のあるものがあるとされているが，この解析ではプロバイオティクスの種類は重要視していなかった。
３ 後期敗血症
プロバイオティクスが新生児の後期敗血症発症に与える影響のメタアナリシス則こおいては，Lactobacillus属，石田d茴acterium属の混合物には効果があるとされ，菌数は１日10CFU台を特殊ミルクに混合して与えられているものが多かっか。
４ 早産児の出生率
妊婦の細菌性腔症が，絨毛膜羊膜炎など前期破水を経て早産の一因になることが提唱されて以来，妊婦にプロバイオティクスを投与して腔細菌叢を制御することによる早産抑制の試みが盛んに行われるようになった。それが，Cochraneレビューが行われるまでに検討が蓄積されている22)が､残念ながら有意盖がでるところまで効果は証明されていない。
小括 プロバイオティクスの中には，新生児に投与することにより，壊死性腸炎などの病態を抑え死亡率を低下させるものがあるが，妊婦に投与して早産率を減少させるのは困難である。
H. pylori感染が胃がんの発症に深く関与していることが言われて久しいが，除菌治療が主体になっているのは周知のことである。しかし，抗菌薬治療の薬剤耐性化，副作用の問題は依然として残り，抗菌薬治療が保険適用化されていない若年者にプロバイオティクスを摂取させることにより同感染が予防されれば，プロバイオティクス治療の利点は大きい。プロバイオティクスのH.
pylori除菌への影響についてのメタアナリシスがある。それによると菌数１日108~I0CFU台のLactobacillus属のプロバイオティクスを除菌治療に併用することの利点はあるようである。
小括 プロバイオティクスの中には，H. pylo八感染除菌治療に併用すると効果のあるものがある。
乳幼児の上部尿路感染捏として，膀胱尿道逆流現象(vesicoureteral
reflux ; VUR)による膀胱内の尿中の細菌が上部尿路に逆流することによって発症する腎盂腎炎が重要である。膀胱尿道逆流現象自体は，逆流防止術のような手術療法が根本治療になるが，手術まで至らないものや手術待機中の例に対しては，抗菌薬の少量予防投与が行われることがある。しか匸削methoprim/sulfame出oxazole
(ST合剤）などの抗菌薬の予防投薬が長期に及べば，薬剤耐歐化か問題になることは想憚に難くない。最近のCochraneレビューではヽ乙ａ乱加P佰吊夕108CFU/g投与群（ｎ二60）とST合剤2〜１Omg/燧投与群（ｎ＝60）を比較することにより，プロバイオティクスはＶＵＲによる上部尿路感染症の予防においてST合剤投与と劣らない効果がある(18.3%
(11/60):2１｡6％（１3/60））ことが証明されている＞薬剤耐性が問題にならないので抗菌薬予防投薬より優れた治療ということになる。
小括 プロバイオティクスの中には，膀胱尿道逆流現象による上部尿路感染症の予防において抗菌薬予防投与に対して非劣性の効果を持つものがある。
プロバイオティクスの治療ターゲットとなるアレルギー疾患としては，１）アトピー性皮膚炎，２）食物アレルギー，３）気管支喘息，４）アレルギー性鼻炎がある。
プロバイオティクスの湿疹に与える影響については，Cochraneレビューによるメタアナリシスがある26)(図8-15)。Ｌｄけｏ面乱//心属のプロバイオティクス，菌数１日lO'CFU台を用いたものが多いが，明らかな有意差はなかった。
小括 プロバイオティクスの中で､アトピー性皮膚炎に有用なものはわかっていない。
乳幼児の食物アレルギーの発症において，妊婦にプロバイオティクスを与える検討と出生後の乳児にプロバイオティクスを与えた検討を比較したメタアナリシス26)があるが，両者とも，明らかな効果はない。使用されたプロバイオティクスは，Lactobacillus属と召∽加面cterium属の混合物で１日109~10CFUの菌数のものが多かっか。
小括 プロバイオティクスを妊婦および生後の小児に与えることによって，小児の食物アレルギーの発症を予防できることについては明らかではない。
プロバイオティクスを妊婦と乳児に与えることによる生後の喘息発症に与える影響のメタアナリシスがなされているが剽図@づら)，有意差はなく，同様に小児期の喘鳴，下気道感染に対する有意差も認められなかった。
小活 プロバイオティクスを妊婦および生後の小児に与えることによって，小児の気管支喘息の発症を予防できることについては明らかではない。
プロバイオティクスのアレルギー性鼻炎のコントロール効果に関するメタアナリシスは調べうる限り見つけられなかったので､本邦の代表的なＲＣＴを紹介する。通年性アレルギー性鼻灸患者を乙夕/ａ肘ａ砲のの菌株を含む柑橘系飲料（ｎ＝１7）とプラセボ飲料(n=16)の２群に無作為に分け，８週間，鼻症状スコアを測定したところプロバイオティクス群で有意に改善を認めたとしている28）Ｏ且う勹。同検討者らは，スギ・ヒノキ花粉症の目，鼻，皮膚のかゆみを同プロバイオティクスが抑制することを以前の検討29）で既に示している。
小括 アトピー性皮膚炎，食物アレルギー，気管支喘息の発症を予防，もしくは症状をコントロールできることが証明されているプロバイオティクスはない。プロバイオティクスの中にはアレルギー性鼻炎をコントロールできるものがある。また，プロバイオティクスの中には，季節性花粉症や通年性アレルギー性鼻炎の症状を抑制できるものがある。
腸内細菌叢を標的とするアレルギー疾患発症予防を目的とした介入研究では，プロバイオティクスなどを長期的に経口摂取させている。乳児期早期の腸内細菌叢は母体の腸内細菌叢の影響を受けることから，プロバイオティクスを投与する対象は乳児だけでなく，妊娠中や授乳中の母親を含む研究も多い。以下にアレルギー疾患発症予防のためのプロバイオティクスを投与したメタ解析を紹介する。
@ 妊娠中の母親だけでなく，授乳中の母親または乳児を介入対象に含む14件のRCTのメタ解析結果では，プロバイオティクスを投与すると，アトピー性皮膚炎発疱の予防効果（リスク比0.71)が認められた（言子卜冂。ただし，それぞれの研究にバイアスのリスクと研究方法が同一でないため，推奨度はvery
loｗである。問題点として，投与する菌種の種類，量，投与期間など最適化にはさらに検討が必要であるとしている。一方で，喘息・喘鳴，食物アレルギー，アレルギー性鼻炎については，プロバイオティクス投与による予防効果は認められなかった。
A 乳児への介入のメタ解析:乳児に加えて妊娠中または授乳中の母親にプロバイオティクスを摂取させるとアトピー性皮膚炎の発疱が有意に減少した（リスク比0.80）。他のアレルギー疾患の予防効果は認められなかった。
日本を含めた欧米のガイドラインにおいて，アレルギー疾患の発疱予防のためにプロバイオティクスを使用することは推奨していない。ただし，世界アレルギー機構(WorldAllergy
Organiz証ion)は，アトピー性皮膚炎発疱予防のエビデンスの質はvery
low としながらも，アレルギー疾患の家族歴のある奸婦・授乳嬋と乳児にプロバイオティクスの使用を推奨している）。
戦後，現代人に罹患が明らかに増加したものの代表が，この生活習慣痼であり，薬剤でなく毎日摂取を推奨できる安全性に優れた有効な食品として，プロバイオティクスが注目されるのは至極もっともな流れと思われる。本項では，特に，そのターゲットとなっている１）糖尿病（耐糖能異常），２）高血圧，３）肥満・メタボリック症候群を取り上げた。
１ ２型糖尿病患者の空腹時血糖
２型糖尿病患者の空腹時血糖に与える影響についてはメタアナリシスもなされており，主にことctobaci加了属，菌数１日109CFU台の投与により効果があるとされている。
２ ２型糖尿病患者のHbAlc個
同検討で，２型糖尿病患者の血糖コントロールを表す指標であるHbAlcに与える影響についてメタアナリシスがなされている(曷凵ｺﾞｰ≒:‘｡こ)32)。同様に効果があるとされている。
３ 妊娠糖尿病
プロバイオティクスが妊娠糖尿病の有痼率に与える影響が別に検討されている33）。多く用いられているのはLacto面白//心属のプロバイオティクスで菌数は１日108~i2cfu
(平均109台）であったが，プラセボと有意差はなかった。
小括 プロバイオティクスの中には，２型糖尿病のコントロールに有用なものがあるが，妊娠糖尿病に有用なものはわかっていない。
プロバイオティクスの収縮期および拡張期血圧に与える影響に関するメタアナリシスが存在する34)。
Lacto面白//皿属を主体としたプロバイオティクスで菌数は１日108~i2CFU (平均1010台)であったが，有意に収縮期および拡張期血圧を低下させる効果があったとしている。
小括 プロバイオティクスの中には，成人の収縮期および拡張期血圧のヨントヨールに有用なものがある。
１ Body mass index （BMI），腹囲，体重，体目方率（成人・小児）
プロバイオティクスが成人・小児のＢＭＩ，腹囲，体重，体脂肪率に与える影響に関するメタアナリシスを図8-19に挙げる气Lactobacillus属，召印加bacterium属を主体，もしくは混合したプロバイオティクスを菌数として１日108べＣＦＵ投与しているがプラセボと有意差はなかった。ＢＭ凵こおいてはほかにもメタアナリシスが行われているが同様に有意差はなかったとされている。
２ 高脂肪症
同上の検討では，プロバイオティクスが，LDLコレステロール値（LDレＣ），ＨＤにレステロール値（ＨＤＬ-Ｃ），総コレステロール値（ＴＣ），中性脂肪値（ＴＧ）にそれぞれ与える影響に関するメタアナリシスもなされている剽言厂ゴ）。同様に，有意差は証明できなかった。
またデータは示さないが，脂肪肝に関するメタアナリシスも示されているが36），同様に有意差はなかったとしている。
小括 プロバイオティクスの中で，小児および成人の肥満・メタボリック症候群のコントロールに有用なものはわかっていない。
炎症性腸疾患の代表として，潰瘍性大腸炎とクローン病(Crohn病）が挙げられるが，ともに戦後の食生活の変化などにより腸内細菌叢が変容したことが発症に関与した可能性が指摘されている。その意味で，腸内細菌の是正を目的としたプロバイオティクスの効果への期待は大きいといえよう。
１ 寛解維持
潰瘍性大腸炎の寛解導入に関しては，薬剤療法のエビデンスがあり，国際的にも治療・管理ガイドラインに沿って内科的治療，外科的治療を行うことでコンセンサスが得られているので，プロバイオティクスの併用療法に関してはあえてここでは諳じない。したがって，主にプロバイオティクスの効果が期待されるのは寛解維持の領域であり，その効果については，Cochraneレビューがなされているので，それを示す3气スドノ:ﾌﾟ）。効果はＲＣＴにより異なり，メタアナリシスによる効果判定はできなかった。
２ 潰瘍性大腸炎の術後合併症
同疾患は原則として大腸が病変の主座であることから，大腸全摘が根治的な手段であるがヽ摘出後の回腸末端を用いた回腸嚢の炎症（回腸嚢炎:pouchitis)の反復が問題になってくる。腸内細菌叢は人体にとって必要なものであることは言うまでもないことであるが，その99％以上が大腸に生息するものであり，本来小腸に棲むものではないことより，pouchitisは小腸の生理的な抵抗である可能性が高い。回腸嚢が生理学的にも免疫学的にも大腸化して大腸細菌叢に適応すればpouchitisは落ち着くのだろうがヽ筆者はヽそれをシームレスに移行できる手助けをプロバイオティクスが行っているものと考えている。この検討には，Cochraneレビューが存在し，プロバイオティクスの菌種別に解析もなされている38）｡LGGの１日0.5〜１×1010CFUの菌数による３か月投与，召ifidobacterium longumによるプロバイオティクスではプラセボと有意差はなく，VSL#3は，寛解維持効果が確認された。
Clostridium buりricumの１菌種の投与は効果があったとされているが検討が１つだけだったのでメタアナリシス解析はされていなかった。
小活 潰瘍性大腸炎の寛解維持に有用なプロバイオティク又ま特定されていないが術後pouchitisの再発予防に有用なものはある。
潰瘍性大腸炎と異なり，Crohn病では手術治療が根本的な治療にならないことより，寛解維持治療へのプロバイオティクスの期待はより大きい。
プロバイオティクスの術後Crohn病の再発予防への影響に関するCochraneレビューを示す剽図8-22)。プロバイオティクスとしては，ムブ茴nsoriだと厶ＧＧが用いられていたが，臨床的再発も内視鏡的再発もいずれもプラセボと有意差は認められなかった。
小括 Crohn痼の再発維持に寄与するプロバイオティクスは今のところ報告されていない。
ヒトの正常な食育行動を制御するため，脳と腸管は自律神経を介して相関があることは以前より指摘されていたが，プロバイオティクスによる腸脳相関の研究が最近たいへん盛んになってきた背景には，近年のうつによる自殺者や若年者の発達障害の増加などに，食生活の変容による腸内細菌叢のバランスの乱れが関与している可能性が否定できなくなってきたということはあろう。薬剤ではなく日常的な食品の摂取により精神活動が適正にコントロールされることは，多くの人々の安心につながることと思われる。本項では，日うつ，２）認知症，３）機能性消化管障害の３つに焦点を絞る。
プロバイオティクスが「うつ」に与える影響についてはメタアナリシスがある40）GyJi゛ヶ］………）。L.
helveticus，口ｏ肩ｒ汨汨m butyricum MIYAIRIヽ厶｡plantarumの特定の菌株などが使用されており，前二者などで効果が示されているとされているが，詳細な解析はされていない。
小括 うつの治療に有用なプロバイオティクスもありそうだが，さらなる検討が必要である。
プロバイオティクスがAlzheimer病と軽度認知障害(ＭＣＩ)の認知機能に与える影響についてのメタアナリシスがある41)(図8-24)。召｡breve，厶｡plantarumの菌株単独，もしくは召唐加bacterium
}LLactobacillusの混合物の１日109~10CFU台投与について，メタアナリシスにおいて有意差が出ているが，引用文献は慎重論であった。
小括 Alzheimer病とＭＣＴに有用なプロバイオティクスは存在しそうだが，確実性はまだない。
消化管機能の障害としては，代表的なものとして，日過敏性腸症候群(Irritable bowel
syndrome ； IBS)，2）機能性消化不良(dyspepsia)，3）小児の「夜泣き」（理由は後述）に分類し，これらに対するプロバイオティクスによる対応について述べる。
１ 敏性腸症候群（IBS）
プロバイオティクスのIBSの主症状に与える影響のメタアナリシスを図8-25に挙げる）。Lactobacillus属，召頃dobacter山肌属，もしくは混合物のプロバイオティクスを１日10卜UCFU台使用し，プラセボに比較して有意に主症状を和らげる効果があったとしている。
小括 プロバイオティクスの中には，過敏性腸症候群の主症状を和らげる効果を持つものがありそうである。
２ 機能性消化不良
プロバイオティクスの機能性消化不良(dyspepsia)に与える影響に関するメタアナリシスでは，プロバイオティクスにより効果に差はなかった呪
小活 プロバイオティクスの中で機能性消化不良の治療に有効といえるものはまだない。
３ 夜泣き
昨今，小児の「夜泣き」がcolicと呼ばれる機能性の腹痛であるといわれてきて，Lac-tobacillus
reuteriでは，母乳栄養児では啼泣時間の有意な短縮があるとされ、ガイドラインへの導入も審議されている。
小括 プロバイオティクスの中で小児の夜泣きに有効なものはありそうだが，明確にはいえない。
その他のジャンルでメタアナリシスが行われているものは限られているが，プロバイオティクスの鉄吸収に与える影響についてメタアナリシスも行われている45)o
L.plantarumを主体としたLactobacillus属か召印dobacterium属との混合物１日107~１０ＣＦＵのプロバイオティクスを使用した小児対象の２件を含む12件の検討の比較であったが，とくに厶plantarumの菌株で有意な効果を認めたとのことであった。
小括 プロバイオティクスの中には腸管における鉄吸収能を高めるものがありそうである。
ついに，人類の半分ががんで天命を全うできない時代に突入したと言えよう。がんが多くなった理由は，戦後の平均余命の延長が最大の理由と言われてはいるか，人口の高齢化の影響を除いた年齢調整率でみると罹患率は上昇していることに注目すべきである。この理由として，前後の食生活の変容≒腸内細菌叢の変化もしくは特定の腸内細菌の増減が関連している可能性を否定することはいまやできないと言えよう。プロバイオティクスの使命として真っ先に思い浮かぶのは，「腸内細菌環境を整え，がんの起こりにくいエピジェネティクスに関与する」という「防御因子」としての役目であるが，もう一つ期待したいのは，「がん細胞を攻撃する」という「攻撃因子」としての顏である。
Lactobac沼uscaseiシロタ株には､「ビト・マクロファージのIレ12産生誘導を介したＮＫ細胞を活性化」による抗腫瘍効果が期待できる。とくにclass
T 抗原をがん細胞表面に発現していない夕イプのがん（:丈献的には，乳がん，前立腺がんなど）の（再発）予防に有効である可能性がある。
臨床の現場では，L. caseiシロタ株に下記の３つのがん予防効果が期待されている。
138人の表在性膀胱がんの患者をL. caseiシロタ株（ＢＬＰ）を投与したところ，プラセボ群より有意に再発予防効果が示されたとの報告がある。
厚生労働省がん克服10か年戦略事業の一環として行われた「乳酸菌の大腸がん予防効果試験」を紹介する。多発性大腸ポリープは大腸がんの前がん状態として知られているので、この切除患者にプロバイオティクスを与えてその発症率が低下すれば，続発する大腸がんの発症を抑えることになる。1993年４月〜2002年２月（９年間）の観察期間において，40〜65歳の498例の対象を投与群（食事指導+
L. caseiシロタ株１日3×1010CFU摂取）と対照群（食事指導:脂肪摂取量を20％に抑制）に分け，無作為割付臨床試験を行った。判定は，２年目と４年目の大腸ポリープ発生数としたところ，図8-27に示すように，投与群では，２年目，４年目において，大腸がんの相対危険度が，それぞれ20％，35％低下したという。
これは前記２項と異なり，インタビュー調査によるケース・コントロール スタディーであるが，40〜55歳の初期乳がん術後１年以内の女性306例を調査したところ，年齢・居住地域などをマッチした正常対照群との比較において，L.
caseiシロタ株を含む飲料を習慣的に週に４回以上飲用していた例はそれ未満の例に比べて乳がん発疱リスクが約35％低減していた。
プロバイオティクスの中には、がんの予防、再発防止に有効なものが存在するが、ごく限定的に菌種でしか証明されておらず、臨床応用を勧めるには、さらに多くの検討の蓄積が必要である。最も安全性が高くだれでも利用できる確実な予防法に発展する可能性もあり，まさに人類の明日を照らす重要なプロバイオティクスの使命になろう。
腸内細菌叢は，乳児早期にその構成メンバーが固定し，その組成は食生活により変容はするだろうが，構成菌がまったく変わってしまうようなダイナミックな変化はない…とするのが，これまでの腸内細菌学の考え方であり，それにより，人類は共有の財産としてヒト固有の腸内細菌叢を守ってきたと言えよう。しかし，腸内細菌移植（本邦では「便微生物移植」）は，その一般常識は変えてしまういわばradicalな治療で，その治療が奏効するものもあるが安易に行ってはならない疾患も当然ありえる。以下に，同治療が奏効する（≒その治療が必要な）疾患と安易に行ってよいか匳重になるべき疾患について述べる（。
Ｃ.直庁祐/いよ，毒素産生の病原菌で，健康な小児の大腸内にも常在するが，その菌数は少数に限られている。抗菌薬に耐性であるため，臨床で，第三世代セフェム系抗菌薬の乱用などが原因で，これらに感受性のある腸内細菌が減少することにより増殖の機会を得る。また糞口感染によりヒトービト感染をすることから，アメリカでは，重大な院内感染を引き起こし，致死率も高い49）。本邦では､偽膜院大腸炎として，従来から厄介な感染捏として知られている。その特徴，「抗菌薬により悪化する」という特性のために，抗菌薬で制することが難しいという点てある。腸管洗浄など苦肉の策を重ねた結果，この腸内細菌移植という方法にたどり着いたと言えよう。図8-28に示すように，同治療は奏効率が高く，大きな注目を浴びた。同治療は，本来Ｃ.ぷ煩Ｃ加感染対策として考案されたものである。
小括 ＯｏsぴidioideバClostridium) difficle感染症に対しては，腸内細菌移植は，たいへん有効な治療法である。ただし，今後も安全哇の証明と，選考基準，除外基準については，慎重に論じていくべきと考える。
潰身吐大腸炎，クローン病（Ｃrｏｈｎ病）の発症原因の大切な一因が，腸内常在細菌叢とヒト腸管細胞とのinteractionの異常であろう50）という考えが主流になると，これらの疾患を持たない健常人の腸内細菌叢を移植すれば，病態は治まるに違いないというのが，本稿の治療の根底にある医学的仮説であるo
潰瘍大腸炎への便微生物移植については，メタアナリシスもあ回卜入∠∩，プロバイオティクスとの比較検討まで存在している。これらの解析をみた限りでも，有効で進めてよい治療とは判断できないと筆者は考えるが，検討者の中には，肯定的な意見が多い。プロバイオティクスには予期できない問題があるなどむしろプロバイオティクスに否定的である51)。本邦では，ドナーは２親等以内の親族に限られ，安全性を重視しているが，効果は低いようである肌食生活が似れば，腸内細菌叢も類似してくるという道理によるものかもしれない。この制限のない海外の方が効果が高いとは言っても，依然として安全性の基準は厳しく謳じなくてはならないことは言うまでもない。
Crohn病の寛解導入，維持に有効なプロバイオティクスが証明されていない今，有効な腸内細菌叢が存在する意義は，潰身吐大腸炎よりはるかに高いと感じる。最近のメタアナリシスでは，図8
-30に示すように，効果が立証されるものではなかった。
小ﾞ括 炎症性腸疾患に対する腸内細菌移植は，有用とは言えない。その根本的な理由は，安全性にあると筆者は考える。 ドナーの健康状態は，選考基準・除外基準でも設定されているが，腸内細菌叢の同基準については，何も論じられていない。何をもって「健常な腸内細菌叢とするか」がわからないのに，健康と仮定してドナーにすることはほかの臓器移植では考えられないことであり，同様の概念を導入して，ほかに治療法の選択余地がある炎症性腸疾患において適用を進めるのは時機尚早ではないかと危惧するところである。大腸がんになりやすい腸内細菌叢が存在する可能性があるが内容はわかってはいない。可能性があることがわかっているのにその議論を深めることなしに，腸内細菌移植で大腸がんになりやすい細菌叢を知らずに移植していたとしたら，将来的に責任問題にならないであろうか。
腸内細菌移植は，現段階では，あくまで，他に治療選択のない致死的になりうるＣyｏ訂-ridioides
(Clostridium) di'が回ｅ感染症に対する有効な治療と認識すべきと考える。今後，理想的な（真に『健康といえる』）腸内細菌叢とは何かという議論を進めながら，慎重にドナー，レシピエントの選考基準，除外基準を決めるべきと考える。
Evidence-based medicine の世の中にあって，プロバイオティクスに関わる分野ほどＲＣＴが盛んに行われているものはないであろう。､驚くほど多数のsystematic
reviewsも存在し，その評価にも一定したものはなく，教科書のような成書もきわめて書きにくい。そのため，医療従事者・学生・患者に対する体系的な教育にもたいへん苦労する。本章においても，５年後には覆されている検証を含んでいる可能性がある。有効なプロバイオティクスは，菌株レベルであることが多いため，一般的に論じようとすると，誤解を生む説明が避けられない。そのような問題を山積した章になってしまったことのお許しを乞いたいが，この章を執筆している現在の知識では最も新しくコンセンサスのあるものを客観的に記しかつもりである。