潰瘍性大腸炎（ｕｌｃｅｒａtiｖｅ colitis
: ＵＣ）とクローン病(Crohn's disease : ＣＤ）からなる炎症性腸疾患(inflammatory
bowel disease : IBD)の原因は不明であり，慢性に経過し，寛解と再燃をくり返す難治|生炎症性疾患です．残念なことに両疾患ともに右肩上がりで急増しています.
2016年の指定難病登録者数は潰瘍性大腸炎167,872人，クローン病42,789人となっています．さらに，両疾患ともに20〜30歳代をピークに発生するために，長期に治療を必要とする点も大きな問題です．
最近では，抗ＴＮ】∃α抗体（レミケード气 ヒュミラG，シンホニーG），抗IL-23抗体（ステラーラ０），抗α4β7抗体（エンタイビオG）などのいわゆるバイオ製剤が臨床で使用できるようになり，良好な治療経過をたどる患者さんも増加してきていますが，治療効果には個人差もあり，不幸にして薬剤が有効でない方，副作用でつらい思いをされる方，手術をせざるをえなかった方も比較的多く，根本治療，治癒に迫る新規治療法を一刻も早く開発することが私たちに与えられた重要な課題です.
ＩＢＤと腸内細菌叢に関する研究はこの10年間で大きな進歩がみられています．例えば，炎症を抑制するサイトカインとして有名なインターロイキン10
(IL-10)を欠損したマウスは，通常飼育中にＵＣに類似した腸炎を発症します．しかし，こうしたマウスの腸炎は腸内細菌がいない無菌環境下では発症しません．また，ＩＢＤの病変は腸内細菌叢が豊富に存在する回腸末端から大腸で好発します．これらのことは腸内細菌叢に対する免疫の異常がＩＢＤの発症に重要な役割を担っていることを示す根拠となっています．
ＩＢＤの腸内細菌叢の異常（ディスバイオーシス）についての解析も進んでいます．滋賀医科大学の安藤朗博士のチームは糞便の腸内細菌叢に関する先駆的な研究を続けています.
2011年にＴ-ＲＦＬＰ法白により寛解期のＵＣとＣＤの腸内細菌叢を健常者と比較した結果，ＵＣ寛解期では健常者と大きな差はみられませんが，ＣＤにおいては寛解期であっても多榛歐が低下し,
Clostridium属の低下がみられました恍その後，京都府立医科大学では内視鏡下で粘膜上皮表層の粘液層をブラシで採取し，いわゆる粘膜関連細菌叢(mucosa一associated
microbiota :ＭＡＭ）を16S rRNA シーケンスにより解析する手法を確立し2），糞便と比較してより上皮に近い粘液層の細菌叢が，宿主である粘膜細胞に影響を与えているのではないかと考え，研究を開始しました．
安藤博士らのチームとの共同研究を実施し，ＵＣとＣＤにおけるＭＡＭの解析をしたところ，健常者に比較してＣＤにおいては腸内細菌叢の多脹歐が低下しており，ファーミキューテス門，バクテロイデス門の細菌が減少し，プロテオバクテリア門の細菌が増加していることが明らかになりました（麟1戸．特に，ファーミキューテス門の細菌のなかでもＦａｅ・libacterium
prausnitzii がＣＤのMAMで減少していることは他研究によっても検証されており，世界中で注目されています．
Ｆａぽalibactt?rium prausnitzii tよ強力な抗炎症作用を有していて4)，特にＣＤの病態との関連がさかんに研究されています．この細菌はヒト腸内細菌叢のなかでは比較的優勢な菌であり，重要な酪酸産生菌として知られ(pl07,表2),
CD患者の腸内細菌叢では酪酸産生菌が低下していることも確認されています5).酪酸は短鎖脂肪酸(SCFA)の一つであり，炎症を抑制する制御性Ｔ細胞を誘導することが知られています．つまり，ＣＤ患者における酪酸の低下は炎症の発症あるいは持続にかかわっている可能性があるわけです．すでに報告されているように，汀種類のClostridia綱細菌のカクテルが酪酸産生を介して制御性Ｔ細胞の誘導に関与していることも明らかにされています．ＣＤ患者における酪酸産生菌の低下の理由については未解決ですが，病態のキーワードの一つが酪酸であることは明らかなようです．
最近，神戸大学の大澤朗博士は，神戸大学ヒト腸管モデル(Kobe
University Human Intestinal Model : KUHIMM)という新規の人工腸管モデルを確立し，ＵＣの患者さんの糞便を培養・解析した結果,
Lachno聖加,］ａｅが減少し，酪酸の産生か低下していることを見出しました叺 さらに,
Clostridium butyricum MI-YAIRIを加えることで低下していた酪酸産生が回復することを証明することに成功しました．
興味深いことに，鳬ａ］alibacterium prausnitziiは多発哇硬化症の糞便においても低下していることが見出されています．ＣＤと多発歐硬化症において類似の炎症を亢進させるシグナルが作用していることが推定され,
Faecalibacterium prausnit一莇の低下→制御性Ｔ細胞の減少→Thl7リンパ球の活性化→組織障害といった系が消化管だけでなく，脳組織でもあることが明らかになりつつあります7･
8).表1にも示していますが，本菌は糖尿病，神経変性疾患など書まざまな疾患の病態にかかわっています．
ＵＣやＣＤにおいて炎症を抑制する細菌叢が低下することが明らかになりましたが，逆に増加している細菌もいくつか報告されています．ＣＤではRuminococcus即ｍ/回の増加が注目されています．この菌は10年以上前にＣＤで増加することが報告されていましたが，最近の私たちのＭＡＭ解析でも健常者に比較して増加する菌の二番目に位置していました(図1).
Rumi加回ｃ皿町四回鹹よ腸管粘液を攻撃する作用があり，粘液層の減少と関係し，さらには産生する多糖類が炎症応答を誘導することも報告されています9).今後の解析が待たれるところです．
しかしながら，最近報告された
エンテロタイプ4型分類(p24参照)では,ＣＤにおける腸内細菌叢はB2型(Bade出加ｓ2型)が増加し，Ｒ型(釦前加に叱叩ｒ凹ｅ型)が減少することが特徴と報告されており，B2型の増加とカルプロテクチン量や便水分量が相関することなども明らかにされています。
一方，ＵＣの発症に関与する細菌がいるのではないかと研究が続けられています．ＵＣ患者から分離同定した細菌として，賺気性菌のFusobacterium
variumが注目され@，その菌に対する抗菌薬多剤併用療法の有効陸が報告書れています．順天堂大学大草敏史博士のチームは，このFusobacterium
variumを除菌するために，アモキシシリン(A),テトラサイクリン(T),メトロニダゾール(Ｍ)を併用したＡＴＭ療法を開発し,
210人の難治陸ＵＣ患者を対象にした二重盲検比較試験(プラセボとの比較)において，内視鏡的にも臨床的にも有意に改善することを報告しています叫現在，日本において多施設での有効欧評価が行われています．胃潰瘍におけるピロリ菌の除菌療法のような劇的な効果はＵＣではみられないようてすが,
ATM療法の副作用は比較的少なく試みるだけの価値はあり，今後，ＡＴＭ療法が有効な症例群の絞り込みを行うことが重要ではないかと考えます．
ＩＢＤの治療に対して多くのバイオ製剤が使用できるようになり，治療の目標も臨床的な寛解から粘膜治癒（ｎ!ucosal
healing : ＭＨ）が重要視される時代になりました．臨床的な寛解の指標より仏粘膜治癒をしっかりと評価し，治療の強化や中止を判断していくストラテジーが患者さんのアウトカムの向上に役立つことが報告されています．特に，内視鏡による治癒の評価がより重要視され，京都府立医科大学においても画像強調内視鏡画像(linked
colour imaging : ＬＣＩ）を治癒判定に応用し，その有府陸を報告しました夙現在，多施設共同試験，国際共同試験が実施書れています．
この粘膜治癒評価に腸内環境からのアプローチも報告されています.
Adenらは，抗TNF ａ抗体で治療をしたＵＣとＣＤを対象に糞便の腸内細菌叢に対するメタゲノム解析，代謝物に対するメタボローム解析を実施し，内視鏡的な寛解粘膜では非寛解粘膜に比較して腸内細菌の発酵代謝産物のSCFAが有意に回復していることを明らかにしました几特に，酪酸産生菌と酪酸が治療のアウトカムを予測するよい指標となる可能性が指摘されました.
これまでの情報を整理すると，原因は不明ですが,
IBDの患者さんの腸内細菌叢のなかでFaecalibacte?ｒ泊ｍ戸田usnitziiを代表とする酪酸産生菌の低下があり，寛解期でもその傾向が観察されました．酪酸を補充することが患者さんによい効果をもたらす可能性が高いわけですが，残念ながら食事に含まれる酪酸は大腸には到達できません．やはり大腸で酪酸を増加させる必要があると考えます．
日本ではずいぶん古くから医療の場で酪酸産生菌Ｃ朏仔idium
butyricumをプロバイティクスとして使用してきました．ミヤＢＭ汲窿rオスリーGがそうです(p256).実際に,
Clostridium butyricumをIBDに使用した報告もありますが、検討は十分ではなく，無作為化前向き比較試験は実施されていません．
最近，心配なことに小中学生の食物アレルギーあるいはその関連疾患が増加しています．食物アレルギーでは，原因となる食品中の特定のタンパク質（アレルゲン）が消化されずに腸管粘膜を通って体内に流入し，そのアレルゲンに反応するlgE抗体やＴ細胞かつくられることで搗作されます．再びその原因食品を摂取すると，アレルゲンに対する過剰な免疫反応が生じ，食物アレルギーの症状が現れます．特に，小中学生に多い食物依存性運動誘発アナフィラキシー゛２が注目方れています．原因となる食材は小麦が多いようですが，他にも多彩な食材により引き起こされます．
このアナフィラキシーは運動以外に非ステロイド系抗炎症薬などでも誘発されることから，腸管バリア機能が障害を受けることが発症に大きく影響することがわかっています．腸内細菌叢は宿主の免疫機能や腸管バリア機能の発達に重要な役割を果たすことから，病態の解明に向けた腸内細菌叢の解析が進められています．
ほとんどの食物アレルギーは乳児期に発症し，生後数年の間に自然に耐性が獲得されます．アレルギーのリスク因子としては幼児期の早期におけるさまざまな環境要因があげられます．腸内細菌に関連してアレルギーのリスクを上げる因子としては，抗菌薬などの薬剤，消毒薬や殺菌薬，高脂肪食などの食因子，帝王切開，一人っ子などがあり，逆にアレルギーのリスクを下げる因子としては，農場などの生活環境，発酵食品，食物繊維などの食因子，大家族，ペットなどがあります。
無菌状態で飼育されたマウスは，無害な抗原に対して経口寛容が成立せず，腸粘膜免疫グロブリンA
(igA)が減少し，炎症を抑制するサイトカインであるIL-10を産生する制御性Ｔ細胞が減少します．食物抗原に対する耐性を獲得するためには,
IL-10産生
制御性Ｔ細胞の分化を促進する免疫系の活性化が必要で，腸管粘膜のCD103陽性
樹状細胞の役割が重要とされています。
Abde卜Gadirらは，卵白アルブミン（ＯＶＡ）による２型ヘルパーＴ（Th2）細胞亢進反応を伴うマウスアレルギーモデルを用いて，乳幼児からマウスに糞使微生物叢移植（ＦＭＴ）を行い，その詳細を検討しました叫結果，食物アレルギーと診断された乳幼児からＦＭＴを受けた無菌マウスは，健康な乳幼児からＦＭＴを受けた無菌マウスと異なり,
OVAに対するアレルギー反応を抑えることができませんでした．しかし，ヒト由来Clostridialesクラスターの単独投与，またはこれとSubdoligranulum
v,加浦洽の併用投与は, Th2細胞洽歐を抑制し，制御性Ｔ細胞に転写因子ROR-
y liの発現を誘導し, OVAに対するアレルギーを抑制することができました．“バクテリアセラピー（細菌治療）”が食物アレルギーを抑制するしくみを発見し，この治療法がアレルギー患者に有益かもしれないことを報告しています．
しかしながら，食物アレルギーに関連した腸内細菌叢のディスバイオーシスについては多くの報告があり，食物アレルギーの種類によっても異なり，同じ牛乳アレルギーでも異なった結果があります．食物アレルギーの抑制にとっては，Iレ10産生制御性Ｔ細胞を誘導することが重要であり，バクテロイデス門では励ｄ『ふdes
fragilis,ファーミキューテス門ではLactobacillus属,
Ruminococcus属などの腸内細菌に抗アレルギー作用が期待されています气
母親と子どものコホートを長期にフォローし，子どもの疾病に及ぼすさまざまな影響を解析する研究が世界中で進んでいます．特に，パリを中心にして進められているEDEN研究はすでに10年が経過し，多くの研究成果が得られています．最近，母乳中のダニ抗原(Der
p 1)と小児のアレルギーとの関連を示唆する研究呂が発表されました气重要なポイントは，アレルギー歴のある母から授乳され，母乳中のDer
piが高値の群では，児の喘息またはアレルギー性鼻炎のリスクが有意に高いことです．さらに,
Der P1 が高値の児では総lgEが陽性になるリスクが高く,
Der pi特異的圸Ｅが高い傾向にありました．つまり，グニ抗原に感作されている母からの母乳栄養は児のアレルギー反応の抑制に働かず，母乳中のDerP１抗原がアレルギーに関与する可能性を示しています．
食物アレルギーの予防においては，幼少時の食物抗原に対する経口免疫寛容の発達に悪影響を及ぼす要因を特定し，除去することが重要です．母乳中のDer
piの経口免疫寛容に与える影響を, OVAに対する経口免疫寛容マウスモデルで検討したところ，その結果は大変ショックな成績であり呂，ダユ抗原にアレルギーのある母親の母乳中に含まれるダニ抗原のプロテアーゼによって腸管粘膜免疫が影響を受けることが示されました。
ＣＤの患者さんで増加していた菌の一つにRuminococcusgnavusがありました(pi
29参照). Ruminococ]四緑ｕｖ略が双子のコホート研究゛6でアレルギーの発症にも関与する可能性が報告されました气 この研究においても，グニ抗原の研究と同様に，幼少時の腸内環境の変化→IL-33やIL-25の増加→ILC2の活性化およびIL一5,
IL-13の分泌→Th2有意のアレルギー免疫応答が亢進，というメカニズムがあるようです．肺のアレルギー病態に腸内環境が影響するという“腸肺相関"を示唆する新しいエビデンスと考えられます．
出生後から糞便細菌叢を経年的かつ縦断的に追いかける研究゛7で，アレルギー，特に喘息の発症に関連する腸内細菌叢が明らかにされています24)乳児期の腸内細菌叢の確立は，その後の免疫系の発達と経口寛容誘導に影響を与えることが予想されていましたが，いよいよそのエビデンスも報告されてきています．乳児期に定着する細菌叢はさまざまな免疫介在性疾患の発症に寄与する可能性が高いわけです．
上記の研究の結果, Shannon指数で評価された腸内細菌叢の多様性は，生後5〜13週の子どもの間で有意差はありませんでした.13週以降，食事は細菌叢の組成の最も重要な決定要因となり，固形食の導入ではなく，母乳育児の中止が変化と関連していました．例えば,
Bifidobacterium属，SI叩hylococcus属, Strepto-coccus属は，母乳育児の中止で有意に減少しました．交絡因子を調整すると，糞便細菌叢の組成がアトピー性皮膚炎，アレルギー感作，喘息の発症と関連し，加油加聖加ａａ科の各細菌，ならびにFaecalibacterium属,
Dialister属はアトピーのリスク低下と関連することが示されました．
日本でも環境省が進める子どもの健康と環境に関する全国調査(エコチル調査)が実施され(p47),研究グループが腸内細菌叢のバランスと
アレルギーとのかかわりを調べているので今後日本人の情報が出てくることを期待したいと思います．
関節リウマチの治療にＩＢＤと同じ薬が使われることも多く，２つの疾患の病態に類似性があることが知られています.
IBDと腸内細菌叢との密接な関連についてはすでに述べましたが，関節リウマチの病態にも腸内細菌叢が関与しており，解析では，」Prevotella
ｃ叩ｒjの増加が認められました2叫 また健常者を対照とした関節リウマチ患者コポート研究で口腔内および腸内細菌叢のメタゲノム解析が実施された結果，腸と口腔の細菌叢に一致がみられ，異なる体の部位で細菌叢の存在数と機能に重複があることが明らかにされました獸口腔あるいは腸内細菌叢を調べることで，関節リウマチの診断およびその臨床的重症度を推測することが可能とされたわけです．特に,
Haem叩hilus属は関節リウマチで減少し，乳酸菌の一種であるLactobacillus
salivariusが増加する特徴が示されました．
最近，関節リウマチ患者の糞便を無菌マウスに移植するノトバイオート研究の結果が報告されています獸興味深いことに健常マウスでは異常はありませんが，免疫異常のあるＳＫＧマウスではThl7型Ｔリンパ球による関節炎が生じることが報告されました．関節リウマチの発症において，環境因子としての腸内細菌叢，あるいはその代謝物と宿主の遺伝的素因が合致した場合に関節炎が生じることを示唆した実験結果と考えられます．
さらに，関節リウマチ患者と健常者の腸内細菌叢に対するショットガンシーケンスによる包括的なメタゲノムワイド関連解析が実施され，菌種や遺伝子，パスウェイなどの情報が網羅的に解析されました气その結果，関節リウマチ患者由来のメタゲノムには,
Prevotella属に属する複数の種，？.∂enticola,
P. marshii, P.ぶ亠ｓ， P. corporis, Ｐ. ａｍ疝が健常群より有意に増加していることが発見されました．さらに，酸化還元反応に関連する遺伝子の一つ(R6FCZ7)が健常群と比較して有意に減少していることも同定されています．腸内細菌叢の酸化ストレスに対する脆弱性が関節リウマチの病因に関与している可能性が考えられています．
関節リウマチにおける検討でもSCFA,特に酪酸の重要性が明らかになりました。関節リウマチ患者の便中酪酸濃度は有意に低値であり，酪酸を関節リウマチのマウスモデルに投与すると関節炎の重症度が明らかに抑制されました．この関節炎の抑制に，最近になって同定された制御性Ｂ細胞が関与しているようです．酪酸は制御性Ｂ細胞表面に発現している受容体ＡｈＲを介して制御性Ｂ細胞の機能を洽|生化させますが，その作用は酪酸が投与された腸内環境で，トリプトファン代謝に関与する腸内細菌の活性化→トリプトファン代謝の亢進一トリプトファン代謝物5-hydroxyindole-3一acetic
acid （5-ＨＩＡＡ）の増加という経路で働くことが解明されました（図5).
5-HIAAはＡｈＲ受容体のリガンドとして知られています．
酪酸による炎症抑制のメカニズムについてはまだまだ全容は明らかになっていませんが,
5-HIAAのような代謝物が間接的に抗炎症作用にかかわることが解明されたことにより，腸内細菌叢の解析だけでなく，その代謝物の解析も必要であることが再認識されました．
Clostridioides difficile （ここではC..difficileと記載しますが，近年,
Clostridioides difficile に再分類されています）はグラム陽性偏性嫌気性菌で，抗菌薬治療などで腸内細菌叢が撹乱（ディスバイオーシス）されると，異常増殖と毒素産生を起こし，発熱や下痢を主症状としたC.
difficile感染症(C. difficile infection :
CDI)を発症します. CD Iは，抗菌薬だけでなく，プロトンポンプ阻害薬，各種化学療法薬，ステロイドなどの長期投与，食事，ペットなどの環境要因と，高齢,
IBDや免疫不全などの宿主要因などが複雑に関与して発症するとされます.
Colonization resistance という考えがあります．常在細菌群が外来匪の病原微生物の定着(colonization)に抵抗性(resistance)を示すメカニズムの総称とされています.
C. difficileを定着，増殖させないようにする，常在細菌の役割とも理解できます．定着抵抗性，感染抵抗性などと訳されます．
このＣＤＩの病態に，腸内細菌叢とSCEAと胆汁酸代謝が重要な役割を果たすことが明らかにされています．腸内細菌叢を全くもだない無菌マウスに毒素産生株のC.
difficileを感染させると腸炎を発症しマウスは死亡しますが，通常の腸内細菌叢をもつマウスでは腸炎が発症しません．つまり，正常な腸内細菌叢にはＣ
difficileの増殖を抑制する作用(colonization
resistance)があると考えられています.
SCFAのなかでも吉草酸にＣ.山し伊ｄｃの増殖を抑制する作用があることが見つかっています．糞便移植症例の有効例の解析から，有効例では便中の吉草酸が回復しており,
in vitroの検討でも吉草酸にC. difficileの増殖を抑制作用が確認できました。
また, Clostridium姐面ａｓのような胆汁酸7
a -dehydroxylation作用をもつ細菌叢が，一次胆汁酸から二次胆汁酸の生合成を介して,
C. difficile tこ対する抵抗性に寄与する可能性が報告されました31･獸 さらに,
Clostri･dium scindensは二次胆汁酸を産生するだけでなく，食由来のトリプトファンを代謝することによりＣ．difficile
(･こ対する抗菌物質を産生し, C. difficileの増加を防いでいることも明らかにされました。
抱合型一次胆汁酸，なかでもタウロコール釀はＣ.山がic詼の胞子の発芽を刺激し，増殖促進に作用することも報告されています．抗菌薬投与により脱抱合遺伝子をもった細菌が減少し，結果的に
抱合型胆汁酸が増加することがＣＤＩの潜在的リスク因子となると考えられます．実際に，糞便移植症例の有効例の解析から，移植後に脱抱合活性が回復することが有効陸予測に有用であることも確認されています。
粘膜バリア機能の維持においてIレ22の役割が注目されています.
IL-22は常在細菌叢の刺激で自然リンパ球ILC3より産生されます．最近の研究で,
IL-22が上皮細胞のＮ−グリコシル化を促進することで,
Phascola心obacterium spp. の増殖を誘導し,
Phascola直obacterium spp. はC. difficile
I-ことっても必要なコハク酸を消費するため，結果的にC.
difficileが定着できないという，直接的colonization
re-sistanceの詳細が明らかにされています。
新型コロナウイルス(Coronavirus SARSでｏＶ-2）による感染症COVID-19は世界中に拡大し,
2021年２月末時点で約工億人の感染が確認され，約250万人が亡くなっています.
COVID-19の予防，治療，重症化阻止などが重要な医学的課題となっています(https://coronavirus
jhu.edu/map.html). COVID-19の病態を考えるうえで，感染の初期成立における粘膜免疫の重要性が再認識され，肺胞上皮細胞と小腸粘膜上皮細胞の共通歐を考えると大変興味深いことがわかってきました．
SARS-ＣｏＶ-2ウイルスは粘膜上皮細胞を利用してヒトに侵入してきます.
SARS-ＣｏＶ-2がヒトに感染する際, Spikeタンパク質（Sタンパク質）がヒト細胞の表面に存在する受容体タンパク質〔アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）2受容体〕に結合した後に，タンパク質分解酵素であるTMPRSS2でＳタンパク質が切断され，欧化することによりウイルス外膜と細胞膜との融合が可能になります。.
ACE2受容体は，Ｈ型肺胞上皮細胞に発現していますが，実は消化管粘膜上皮に醜唾液腺，涙腺にも発現しています.
ACE2受容体がSARSウイルスの侵入経路になっていることは，すでに2003年のSARSの流行時に発見されており，消化管上皮では，口腔から大腸までの全消化管に発現が報告されていますが，特に小腸の吸収上皮細胞の刷子縁に一致して強い発現がみられます。
さらに，消化管のなかでは小腸が，気道上皮のなかでは肺胞が，粘液が少なく徂になっています．粘液が少ないため，粘液を基盤に存在するTgAや抗菌ペプチドも少なくなっていて，ウイルスの感染に対して脆弱性があるのです.
ACE2が高発現し，TgAを含んだ粘液に覆われていない場所，宿主にとっての弱点が肺胞と小腸に存在していることになります．
小腸に発現するACE2の役割は十分にはわかっていませんが，血圧の調節とは関係なさそうです.
Hashimotoらは, ACE2の小腸における重要な機能はアミノ酸の吸収であり，その下流に抗菌ペプチドαデフェンシン分泌があることを明らかにしています几ACE2欠損マウスはαデフェンシン分泌が減少し，結果的に大腸におけるディスバイオーシスを引き起こし，実験腸炎が増悪することも示されました.
COVID-19感染時の下痢については，ウイルスの腸管感染の因子以外に仏 こうした腸内細菌叢の影響を考慮する必要があるかもしれません．
今後, SARSでoV-2ウイルスとの戦いは長期戦が予想されます．ワクチン開発，重症例に対する新薬開発はきわめて重要ですが，私たち個人でできることもあります．その一つが，TgA濃度を高く維持することかもしれません．血中にもlgAは存在しますが，この柮Ａは単量体であり，分泌型lgAは二量体です．消化管や気道粘液中の分泌型lgAが重要なのです．樹状細胞，Ｔ細胞との共同作業でＢ細胞から形質細胞が分化するメカニズムが次第に解明され（P79も参照），lgA産生を刺激する方法も提案されてきています．一つには常在細菌の発醉により生じるSCFA,特に酢酸刺激が重要です．酢酸産生にかかわる腸内細菌としてはビフィズス菌が有名ですが，ビフィズス菌も日本人の特徴であり，うまく利用すべきです．さらに，乳酸菌研究のなかでlgA産生を刺激する菌が見つかっています.Lactobacillus
bむなａ元cus OLL1Q73R-1 （1073R-1株）摂取群は，高齢者を対象にした無作為化比較試験において，対照のヨーグルトに対して，インフルエンザウイルスに結合するlgAが唾液中で有意に増加することが証明されました。
肺と腸との関連にも新たな情報が集まってきています．腸内環境が肺に影響し，逆に肺からのシグナルで腸内環境も影響を受けるようです.
Gut-lu叱axis (腸肺相関）の存在が示唆されています（図９）.造血幹細胞移植時に合併する呼吸器感染症の頻度が，腸内細菌叢における酪酸産生薑の占有率が高いグループで有意に低いことが報告されています燃 また，マウスRSウイルスの感染実験では，食物繊維を代謝した腸内細菌叢由来の酢酸により，肺胞上皮細胞におけるＧＰＲ４３依存性のＩ型インターフェロン（IFN）産生増強を介して，肺胞上皮細胞に抗ウイルス活性タンパク質(isgl5,
Oasl, ifnbl)が誘導され，肺炎が軽減されることが報告されました40）.ウイルス感染に対する宿主初期免疫応答にIFNが重要な役割を果たしていますが，酢酸がIFN増強シグナルとなっているようです．これらは,
gut-lung ａｘis411 42）の存在を示唆する臨床的，実験的結果ともいえます.
COVID 19では腸管内感染が症状に関係なく高頻度です.
SARS-CoV-2ウイルスが直接的に，あるいは腸管上皮に感染し上皮のバリア機能が低下した結果として間接的に腸内細菌叢にディスバイオーシスを誘導する可能性が考えられています．腸内細菌叢のディスバイオーシスが種々の免疫応答に影響することは既報からも明らかです．また,
COVID-19の死亡原因は，ウイルス性肺炎でも細菌性肺炎でもなく，突然襲ってくる免疫の暴走，サイトカインの嵐（ストーム）であり，IL-6/Thl7系の過剰応答が報告されています．このサイトカインストームは，ウイルス感染が直接的な原因となっているとは考えにくく，腸管バリア機能の破綻とリンクするのではないかと考えられています．
すでに，インフルエンザを含むウイルス感染で腸内細菌叢のディスバイオーシスが生じていることも報告されています獸腸内細菌叢と腸内環境の制御は重要な治療オプションではないかと考えられます．
さらに- gut-lung axis は腸から肺への一方向性ではなく，肺から腸へのシグナルが存在する可能性も指摘されています44）.肺内にリポポリサッカライドを投与した実験で，肺の細菌叢の変化だけでなく，大腸内細菌叢の変化も証明されました．さらに，この肺障害は，高カロリー食を投与されたラットで腸内細菌叢の変化に相関して増悪することも明らかになりました45）.
プロバイオティクスの急性呼吸器疾患に対する有効性を評価したメタ解析では病悩期間を有意に短縮する結果でした獸COVID-19に対するプロバイオティクスの有効性を評価する試験や患者の腸内細菌叢解析がすでに実施されているようですが，十分な情報はありません．最近，腸内マイクロバイオーム研究の第一人者であるオーストリアＥ卜Omar博士のチームが報告したSARS-CoV-2ウイルスと消化管バリアの関連も示されています47)今後，サイトカインストームと腸内細菌叢について注目していきたいと考えます．