２型糖尿病や肥満症と健常者の腸内細菌叢を比較する
欧米の研究で，健常者に比較して糖尿病患者では，Roseburia
intestinalisやＦ・calibacterium prausnitziiなどの@
ファーミキューテス門の減少，A
バクテロイデス門，B
プロテオバクテリア門の増加がみられることが報告されました。
ところが，
日本人の腸内細菌叢を健常者と２型糖尿病で比較すると，２型糖尿病ではA
バクテロイデス門が減少し，@
ファーミキューテス門，C
アクチノバクテリア門が増加し，欧米とは全く異なる結果でした。
日本人の腸内細菌叢には海外の腸内細菌叢との大きな違いがあることはすでに指摘されていて，糖尿病などの疾患研究を進めるうえでも留意すべき知見と考えられます．
さて，糖尿病におけるディスバイオーシスの原因は何でしょうか？特に食事の影響が大きいとされています．そこで京都府立医科大学糖尿病内科の演口真英博士，福井道明博士と共同で，糖尿病患者の腸内細菌叢の変動と食事，薬剤などとの相関解析研究を実施しました．結果，特定の腸内細菌叢の相対的な量的変動と特定の食事成分との間に関連があるものがいくつか見つかっています．この検討では，対照群に比較して糖尿病群でビフィズス菌が増加していましたが，その増加に正の相関を示す食事因子として砂糖(sucrose)が検出されました3）.糖尿病という病気は［砂糖がほしくなる病気］なのかもしれません。
Akkermansia muciniphila は，
糖尿病で増加することが示されていましたが，その後の報告ではその減少なども報告されています4）.米国イリノイ大学の研究チームは，糖尿病発症リスクの高い男陸n6人を対象に調査し，血糖のコントロールの良好なグループではいわゆる有用菌が多くみられ，血糖のコントロールが不良なグループでは有用菌が減り，有害菌が増加していることを報告しました．特に血糖値がずっと正常な男性にはAkkermansia
m『iniphilaと呼ばれる有用菌が多いとされています．残念ながら，Ａだkermanぶmuciniphila
(ま日本人にはきわめて稀な菌種のようですAkkermansia
muc加吊回衣こついては，肥満症の項目も参考にしてください(pl54).
日本の２型糖尿病患者においても腸内細菌叢が乱れているようです6）.佐藤らの研究細け，ディスバイオーシスによって腸管粘膜上皮のバリア機能が壊れ，生きた細菌が血液中に移行しているという少しショッキングな結果でした．
糞便中の短鎖脂肪酸（SCFA）の解析では，２型糖尿庇患者は対照者と比べて，酢酸，プロピオン酸濃度が有意に低下していました．日本人の糖尿疣患者では，その原因が食事の問題なのか，腸内細菌叢の問題なのかはわかりませんが，いわゆる発酵菌による発酵反応が低下していることは確かなようです．さらに，血液中に含まれる腸内細菌が，対照群では４％に，２型糖尿病では28％に検出されました．糖尿病におけるインスリン柢捉匪の病態にはノ匣性的な炎症の関与が示唆されていますが，腸内細菌叢の乱れの結果，腸内腔から血液中に移行した腸内細菌が２型糖尿病に伴う慢性炎症に関与する可能性を示しています．
メトホルミンはAkkermansiaを増加させることで耐藉能を改善させる可能性が報告されていましたが，今回の検討ではメトホルミンはBifidobacterium
adolescen-臨を増加させ，その増加はＨｂＡ↓ｃと負の相関を示しました．さらに，メトホルミン内服群3例の糞便をそれぞれ無菌マウスに移植し，耐藉能に与える影響も検討したところ，移植マウスの藉負荷後の血糖上昇は有意に抑制され，メトホルミンによる腸内細菌の組成変化が耐藉能改善に寄与することがより直接的に証明されました。
このメトホルミンがBifidobacte古朋を増加させる機序として，新しい可能性が報告方れています．神戸大学のグループはＰＥＴ-ＭＲＩ装置を用いて，メトホルミンを服薬している糖尿病患者の体の中でブドウ糖の動きを調べました气その結果，非服薬群に比較して服薬群では，回腸，大腸にブドウ糖が集まっていることを見出しました．
メトホルミンには，血中のブドウ糖を便の中に出す作用があるようです．このブドウ糖が召听加加心加田の大好きな餌になっていると想像しています．
京都大学の松田文彦博士らのグループは，糖尿病患者と対照群の血液中の代謝物を網羅的に質量分析計により測定し，糖尿病患者では腸内細菌叢によって生成される代謝物である“4−クレゾール”の血中濃度が低下していることを明らかにしました气 さらに，４−クレゾールによる刺激により，肝臓の肥満と脂肪蓄積の減少，膵臓質量の増加，およびインスリン分泌と膵臓β細胞の増殖の両方の作用が得られることを発見しました.4−クレゾールはフェノール類に分類される有機化合物であり，今後は創薬に向けた動きが加速するかもしれません.
腸内細菌叢を利用して糖尿病を予防あるいは治療しようとする試みもさかんです．私たちは２型糖尿モデルであるＯＬＥＴＦラットに長期に水溶性食物繊維（グアーガム分解物，サンファイバーG）を与える実験を１年以上続け，糖尿病の発症を遅延方せる結果を得ました．糖尿病の発症に対する抑制効果は大きなものではなかったのですが，長期に飼育すると合併症としての腎症や脂肪肝を著明に抑制することを確認しました。
この分子メカニズムとして，食物繊維によって改善した腸内細菌叢が出すSCFAの関与を示唆する研究成果が数多く報告されています．特に，全粒穀類を中心にした食物繊維の摂取は糖尿病の罹患リスクを低下させること田，食物繊維により特定の腸内細菌叢が誘導書れ，糖尿病コントロールが改善するこどよも明らかになっています．高食物繊維食と特別に設計された同じエネルギー食の無作為化臨床試験では，コントロール食に比較して，高食物繊維食ではHbAlcが治療期間に応じて有意に低下する結果となりました．さらに，高食物繊維食では，酪酸産生菌やビフィズス菌など特定の腸内細菌叢が増加し，グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ-1）血中濃度の上昇，インドールや硫化水素など代謝に悪影響を与える化合物の低下がみられました．さらに興味深いことは，特定のビフィズス菌(.Bifidobacte池田1凹即ｍ）や酪酸産生菌(.Lachnospiraceae)の増加が，こうしたHbAlcの低下やＧＬＰ-１の増加と相関することです．糖尿病の治療において食事療法は治療の原点ですが，炭水化物，脂質，タンパク質のカロリー計算に加えて，腸内環境の改善をめざした食事指導が必要なことを強く示唆する結果といえます．
酪酸菌あるいは酪酸がなぜ糖尿病に有効かを知るうえで，消化管ホルモンと呼ばれるＧＬＰ-1について知っておくことが必要です．腸管にある内分泌細胞から食事の刺激を受けて分泌され，インスリンを介した血糖調節だけでなく，エネルギー代謝，食欲などにも関与し，糖尿病にとっては重要なホルモンです．消化管の中に食べものが入っていると，小腸の腸管内分泌細胞（Ｌ細胞）からＧＬＰ-1が分泌され，その一部が血液の中を流れて膵臓に運ばれます．膵臓にたどりついたＧＬＰ-1は膵臓にあるインスリン分泌β細胞を剌激して
インスリン分泌を促し，食後の血糖上昇が抑制されます（図４）．このしくみはきわめて巧みにできていて,
GLP-1分泌は食後にしか起きません．さらに,
GLP-1を分解する酵素DPP4が血液中にあるためにＧＬＰ-1が過剰になることもありません．糖尿病の治療では,
DPP4阻害薬やこのＧＬＰ-1と類似の化合物が使用されています．
21世紀がはじまったころから肥満と腸内細菌叢の研究は最も注目されている領域です．米国ワシントン大学のジェフェリー・ゴードン博士らは,
2006年Nature誌に腸内細菌叢と肥満に関する先駆的成績を発表しました13）.彼らは，腸内細菌の遺伝子を網羅的に解析し，肥満マウス（Ob/Obマウス）では同腹の正常マウスに比較してバクテロイデス門に属する菌が少なく，ファーミキューテス門に属する菌が多いことをはじめて報告しました．無菌マウスに，正常マウスと肥満マウスの便を移植すると，正常マウスの便移植に比べて肥満マウスの便を移植書れたマウスは劇的に体重が増え，体脂肪が47％増加したのです．ヒトの肥満者でも同様に検討が行われ，種を超えて体脂肪の過剰な蓄積が腸内細菌叢の組成と関連することが示されました（麟5）.肥満が腸内細菌に左右右れる可能性を示した最初の報告であり，その後この領域の研究が飛躍的に拡大し，日本人を対象とした研究も進行しました．“ファーミキューテス/バクテロイデス比（F/Ｂ比）”が肥満に関係することが海外から多数報告されました．
一卵性双生児の肥満者と健常者の便をマウスに移植したノトバイオート剣験では，腸内細菌叢が将来の肥満を決定づける要囚であることとともに，食事因子として高脂肪食，低食物繊維食も大きく影響することが明らかにされました。
イギリスの研究チームはやせ菌の発見を試みました15).
416組の双子卜卵性171ペア，二卵性245ベア，コントロール98人)を対象に肥満と腸内細菌の関連を調べ，痩せている人の腸内には
Christensenella minuta という菌がいることを見つけました．さらに,
Christensenella minuta を多く含む細菌叢を無菌マウスに移植するとその後の肥満を防止できること，この菌を含まない便移植による肥満マウスにCkristensenella
minuta を投与するとマウスが痩せることなども確認されました．英国ではこの菌を利用しでBritish
Gｕt” プロジェクトを進めているようです．なお，日本人でこの菌を16S
rRNA メタゲノムデータから検証しましたが，どうやら日本人にはこの菌の存在が少なく，肥満度には関与してなさそうです．
2010年以降，糖尿病，肥満に関与するAkkermansia
much今閥ａ(ヴェルコミクロビア門)が注目されています５１６)．Ａだkermansia
muciniphilaは，腸管バリア機能の維持，腸管炎症の抑制，粘膜上皮細胞の機能維持により，代謝改善作用があると考えられ，糖尿病，肥満に対する有効性が期待されています。
Akkermai】sia muciniphilaの占有串が高いこと，あるいは誘導されることがさまざまな治療の有効性を示唆する指標ともなっています．高繊維食の摂取による肥満，糖尿病，心疾患予防効果が腸内Akkermansia
muciniphila菌量に影響される可能性を示す，大変興味深い研究゛2も報告されています。.
Ａだkermansia muciniphilaをヒトに投与した無作為化二重盲検比較試験ｏがベルギーの研究者から報告されています獸その結果，プラセボを摂取した人に比べて治療群では体重が減少し，総コレステロール値やインスリン抵抗性も改善しました．この研究のポイントは，ヒトを対象にした無作為化盲検比較試験でAkker-mansia
muciniphilaの有効性が証明されたこと，生菌も死菌(低温殺菌)もともに有効で，死菌の方が効果が高いこと・4，さらに安全|生が確認できたこと，ではないかと思います．もう几点興味深いことは，治療３ヵ月後,
Akkermanぶmuciniph一尚菌量は生菌治療群でより多く増加していましたが（図６），全体的な腸内細菌叢の占有率には大きな影響はなかったことです．
日本人277人を対象にした解析では，ファーミキューテス/バクテロイデス比（F/Ｂ比）はＢＭＩと相関しないことも報告書れ，日本人の肥満にかかわる腸内細菌叢についてはさらなる検討が必要です。
弘前大学中路重之特任教授らは「岩木健康増進プロジェクト」のデータ解析から，内臓脂肪面積と腸内細菌叢の関連を明らかにしています勿．内臓脂肪面積は，メタボリックシンドロームの診断基準であり,
body mass index （ＢＭＩ）より生活習慣病との相関が高いと考えられています．その結果，性別に関係なく，内臓脂肪面積が小さい人ほどBlautiaの占有率が高いことを発見しました．仞ｎ一心はファーミキューテス門仙油回印加ｃ凹ｅ抖の菌であり，ヒト腸内細菌叢のなかでは優勢菌で，偏性嫌気性菌で常在細菌叢と考えられています.
Nishijimaらの報告でも日本人に特徴的な細菌叢であり,
15%前後の占有率とされています2。Blautiaに対する特異的プライマーを用いたＰＣＲ解析の結果で仏 日本人の小児，成人，高齢者のすべての世代において100％検出されることが報告されています。日本人に仞ｏ心が多い理由について詳細は不明ですが，日本人の食生活に多く含まれる麹と仞ｎ心との関連を示す報告もあり，今後の研究が期待されます．
新しいエンテロタイプ分類が20↓7年に発表されて以降，主にＥＵを中心にこのエンテロタイプ分類と疾病との関連が報告方れるようになりました．今回，フランス，ドイツ，デンマークの888人からなる横断コホートから，B2型（召匹抱自治S2型）（エンテロタイプ分類参照,
p28)がＢＭＩと関連しており，B2型の保有率は痩せた人の3.9
%から肥満者の17.7%へと上昇することが報告されています獸図８は高コレステロール血症の治療薬であるスタテン製剤を服薬していない集団の腸内細菌叢の分布を主成分分析で示し，エンテロタイプ四種に分類したものです．四つのエンテロタイプがグループとなっていることがわかります．さらに，エンテロタイプB2型が増加する方向にＢＭＩのベクトルが向いています．つまり，Ｂ２型が増加することがＢＭＩの増加のリスクになっていることを示しています．さらに研究チームは，エンテロタイプB2型とスタテンの服用が負の相関関係にあることも明らかにしています．つまり，スタテン療法を受けている肥満者のエンテロタイプB2型の保有率は5.9%と低くなっているのです．この結果は大変興味深く，エンテロタイプB2型の集団はＢＭＩが上昇しやすいのですが，スタチン療法により腸内細菌叢が影響を受け,
BMIの上昇を抑制している可能性を示しています．
アルコールを摂取しない人の脂肪肝，非アルコール|生脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が増加しています.
NAFLDは単純な脂肪肝（ＮＡＦＬ）から，脂肪肝炎(NASH),肝硬変としだいに進行する疾患であり，将来的には日本人の肝細胞がんの主要な原因になると予想されています．日本におけるNAFLD患者数は2,000万人と見積もられていますが，そのなかでも１〜２割がNASHへ進展するとされており，その対策と予防は重要な臨床的課題です．
NASHのｎｒst-hitは，過食，肥満，運動不足などのカロリー余剰状態であることは明らかですが，なぜ単純な脂肪肝に慢性炎症が惹起されるのかは不明でした．このメカニズムの一部に腸内細菌叢が関与することが明らかになってきました．
横浜市立大学の中島淳博士らのチームはグラム陰性桿菌に由来するエンドトキシンの影響を指摘し,
leaky gｕt症候群（腸管透過性亢進状態）という病態に注目しています（図９）.このleaky
gｕt症候群の原因は，食事因子，環境因子，薬剤，宿主側因子などさまざまですが，腸管透過性亢進により腸内細菌由来のエンドトキシンが門脈を経由して低濃度ながらも肝臓に悪影響を及ぼすことが注目されています．さらにＮＡＳＨ患者では本来反応しないような微量のエンドトキシンに対して過剰な反応が起こり,
Kupffer細胞の活性化を伴った炎症応答，肝障害が生じているようです26･
27). Kupffer細胞に存在するリポポリサッカライドの共受容体であるＣＤ撻発現がＮＡＳＨ患者でレプチン依存性に亢進していることなども明らかにされています．
さらに，腸内細菌叢の異常として小腸内細菌異常増殖(small
intestinal bacte-rial overgrowth : SIBO)が注目されています.
SIBOに関する情報は十分ではありませんが，小腸内においてグラム陰性桿菌などの細菌叢そのものの増加やエンドトキシン産生菌の増加による病態と理解されています．
最近発表された台湾のグループの研究結果は日本人の腸内細菌叢との類似点もあり興味深いためここで紹介します28）.彼らは，生検によって組織学的に証明された健常者（肝移植ドナー）25例，単純性脂肪肝（ＮＡＦＬ）25例,
NASH25例の糞便腸内細菌叢の16S rRNA メタゲノム解析を実施しました．結果，β多桧甌は３群間で異なり，属レベルの解析で明瞭に区別されました呂．特定の細菌というよりは,
NASH患者では発酵菌が減少し，口腔内細菌が増加する傾向があります． そのなかで，最近のＮＡＳＨにかかわる腸内細菌解析で重要視されていることは，エタノール産生菌と胆汁酸代謝に関与する細菌の存在でないかと考えます.
Zhｕらは，肥満を伴うＮＡＳＨ患者と非ＮＡＳＨ患者の血中エタノール濃度と腸内細菌叢の関連を比較し,
NASH患者では血中エタノール濃度が有意に高く，エタノール産生菌であるEnetrobacteriaceae科やＥｓ浦山ｄ心属が増加していることを報告しています气 また最近,
Yuanらは幻浦血臨汐eumoniae (Kpn菌）のなかにはエタノール高産生菌が存在していて,
NAFLD患者でその検出率，占有率が高く，このエタノール高産生ＫＰｎ菌をマウスに移植すると，マウスに脂肪肝が誘導されることを報告しました3气 さらに，このＫＰｎ菌がエタノールを産生するためには，その基質としてグルコースが必要であり,
Kpn菌の存在だけでなく，食事からのグルコース摂取，グルコースを生じる炭水化物がＮＡＦＬＤのリスク因子となる可能性が示唆されています．さらに，日本人はエタノールを代謝する酵素の遺伝子多型が存在しているため，これらは重要な情報でないかと考えられます．
胆汁酸に対する測定法の進歩もあり，一次胆汁酸，二次胆汁酸に加えて抱合型，脱抱合型胆汁酸が測定可能となり,
NASHの病態の進行に関与する胆汁酸などが報告されています．胆汁酸は腸肝循環により一日に数回，腸と肝を循環していますが，その濃度ぱ食事，特に脂肪食に影響され，腸管内では腸内細菌によりさまざまな修飾を受けています。.
CaussyらはＮＡＦＬＤの進展における組織学的所見と血中胆汁酸濃度との相関を解析しています。肝障害度の進展とともに総胆汁酸濃度は増加しますが，肝臓の炎症，線維化，活動性スコアと相関する胆汁酸は，抱合型のCA,
CDCA, DCAであることが明らかになりました．抱合型胆汁酸を非抱合型胆汁酸に代謝する腸内細菌はbile
salt hydrolase （ＢＳＨ）遺伝子を有する菌であり(pi
15), NASH患者におけるＢＳＨ陽性腸内細菌の減少が示唆される結果です。
以上のようにＮＡＦＬＤの病態において腸内環境あるいは腸内細菌の関与が明らかになるに従い世界中でプロバイオティクスを用いた二重盲検比較試験が実施され，その有効歐も報告されています33~獸 日本では，有用な乳酸菌製剤やビフィズス菌製剤は多くあるにもかかわらず，さまざまな規制の問題もあり，臨床研究法に従った臨床洽験はほとんど実施されていません．
シンバイオティクス（フルクトオリゴ糖十Bifidobacter油田animalis
subsp叩柚lactis BB-↓2株）を用いたＮＡＦＬＤを対象にしたプラセボ対象比較試験では，乱-即砧皿抱加朋属,
Faecalibacte加朋属の増加を認めたものの，肝臓における脂肪沈着，線維化を抑制することはできませんでした獸 日本人の腸内細菌叢の概要が明らかになり，さまざまなバイオマーカーなども確立されています．日本発のプレ，プロバイオティクスの実力を検証したいと考える臨床医も増えていますので，何かできるかを考えています．
私たちの骨は，常に破壊されながら，新しく造られています．骨を破壊する役割（骨吸収）は匚破骨細胞」が，骨を造る役割（骨形成）は「骨芽細胞」が担っています．この二種類の細胞の機能が腸内細菌叢により調節されていることが，最近の研究により明らかになりました．
破骨細胞は，セグメント細菌゛6の刺激を受け，分化・成熟した炎症性リンパ球Thl7細胞が分泌するインターロイキンー17
(IレＵ）により活性化し，骨が破壊されていきます3718）.骨芽細胞は，炎症抑討陸の制御性Ｔ細胞(Treg細胞）が分泌するサイトカインTGF-βにより洽匪化されたＣＤ８隨陸Ｔ細胞から産生されるWntlObにより洽陸化され，骨の新生にかかわることも解明されました。
いくつかのプロバイオティクスが骨粗鬆症の改善によいことが報告されていましたが，そのメカニズムについては明確ではありませんでした．最近，特定の乳酸菌〔Lactobacillus
rhamnosus GG (LGG)株など〕が，乳酸を産生し，腸内環境を整え，Ｃ臨斤丿吊ｍ属菌を増加させることにより酪酸産生を促進し，制御性Ｔ細胞を洽陸化させることが明らかになりました。
これまで骨吸収の抑制あるいは骨形成の促進因子としてカルシウムや乳酸菌あるいは乳酸飲料の摂取が勧められてきましたが，今後は骨粗鬆症予防に向けた腸内環境対策が必要な時代かもしれません．