京都府立医科大学ではこれまでに1,000例を超える腸内細菌齎晴報を集積していますが，そのなかで出雲スケールｏによる腹部症状アンケートに回答した90人を対象に腸内細菌叢との関連について解析しました．
５症状の強さと腸内細菌叢占有率とのSpearn！ａｎ相関関係をみると,
0.4以上（あるいは- 0.4以下）の強い相関を示す細菌叢は認めませんでした（図1）.消化管に関連する自覚症状の発現は宿主側因子もきわめて複雑で，腸内細菌叢のデータだけから推定することに少し無理があるのかもしれません．
ディスペプシアという言葉は日本語に訳されず，消化器内科でそのまま診断名に使用されるようになっています．そもそもディスペプシア(dyspepsia)とは，胃の痛みやもたれなどの不快な上腹部の症状を指す医学用語です．上腹部を中心とした疼痛または不快感と理解してくだこい．ディスペプシア症状で受診される患者さんには高頻度に遭遇しますが，内視鏡検査などで調べても胃がんや胃潰蝠などのはっきりとわかる病気が見つからない場合が少なくありません．このような患者さんは，胃の機能G肖化作用や収縮運動，痛みの感受性など）が低下したことが症状の原因ではないか，との考えから“機能性ディスペプシア”(functional
dyspepsia : ＦＤ）という病名が生まれました．すなわちＦＤとは，［￣症状の原因となる明らかな異常がないのに广匣性的にみぞおちの痛み（心窩部痛）や胃もたれどのティスベフレア症状を呈する病気」を指します.
FDの病態形成にはストレスに対する脳腸相関を介した消化管粘膜の過剰・異常応答が指摘されていますが，近年，胃ではなく，十二指腸粘膜のバリア機能異常や免疫異常の関与が強く示唆されています1尚）．症状の原因が十二指腸にあるのではないかと考えられているのです．
そこで,FD患者の十二指腸粘膜関連細菌叢（ＭＡＭ）解析ｏを実施しました气結果，門レベルの比較においてＦＤ患者では健常者と比較し，口腔内と十二指腸粘膜いずれにおいてもファーミキューテス門の占有率が有意に高値でした．さらに属レベルの検討で仏口腔内と十二指腸粘膜いずれにおいてもStreptococcus属が有意に高値でした（図2A).
FD症状スコアと十二指腸粘膜内Streptococcus
(-こは一定の相関が認められ, Streptococcus属は，食後膨満感や食後心窩部痛といったＦＤ症状の増悪に相関することが示されました（図2B).十二指腸のＭＡＭとして検出されるStreptococcus属は各個人の占有率から考慮すると，口腔内細菌である可能性が高く，FD患者の口腔内細菌解析が今後の重要なテーマと考えています．
十二指腸の炎症応答を制御することがＦＤ治療につながる可能性もあり，さまざまな検討が報告されつつあります.
Moserらはシンバイオティクスによる口腔ヶアが十二指腸細菌叢の多桧歐を改善させ，糞便中の短鎖脂肪酸産生も増加させることを示し，機能性消化管疾患の治療における口腔ヶアの重要性を報告しています4).また，喫煙は十二指腸のＭＡＭにおけるStreptococcus属を増加させると亡れており5)，FD治療における禁煙の必要性も細菌叢解析からは支持されています．より直接的に抗菌薬リファキシミンのＦＤに対する二重盲検比較試験の結果では，有意にFD症状が改善することも報告されています6).十二指腸の炎症・免疫応答を標的にしたさまざまな治療法が検討されており，特にグルテンを含む食事の関与はきわめて興味深い点でもあります．
通勤途中，電車や車の中で急におなかが痛くなり，駅のトイレに駆け込払会議や試験の前になるとどうもおなかの調子が乱れがちになる，といった症状で困りつつ市販薬などでなんとか対処している患者さんが増加しています．医学的には，過敏肬腸症候群(irritable
bowel syndrome : IBS）という病気の可能性があります．日本では1,200万人を超える患者数が予想され，各種アンケート調査でも患者さんのＱＯＬ（生活の質）が随分と低下していることが指摘されています.IBSの病態に腸内環境が関与することは明らかなようで，食事的介入により症状が改善する症例があります．欧米では低ＦＯＤＭＡＰ食ｏの有毋匪が報告されています.
2011年NEJM誌に掲載された論文7几よ，非吸収性抗菌薬リファキシミンがIBSに有効とする結果で，腸内細菌叢の関与を強く示唆しました．リファキシミンは非吸収性抗菌薬で，大腸内の腸内細菌叢を一度大量のリファキシミッでリセットすると再び腸内が細菌で充満しても症状は再出現しないと考えられます．日本のIBS診療のガイドライン（2020）では，［IBSに抗菌薬は有効か？］というＣＱに対して，「IBSの治療法として一部の非吸収性抗菌薬は有効であり用いることを提案する」とされ，今後，評価されていくと考えられます.
IBSの病態においては，腸内細菌叢の異常（ディスバイオーシス）により，腸から脳への信号伝達に異常が生じているとされています（第２章4,
pl89参照）．特に，内在性知覚ニューロンの情報伝達にはセロトニン３受容体(5-HT3受容体）が関与していて,
IBSの下痢型の治療薬として5^HT3受容体の拮抗薬ラモセトロッ（イリボー勺が著効することが証明され，臨床応用されています．
感染性腸炎・胃腸炎に罹患した後に発疱するIBSの一群が知られています．感染性腸炎後IBS
(postうnfectious IBS : Ｐ卜IBS)と呼ばれています．乱臨ｏｎ面印teritidis
tこよる感染胖腸炎がスペインで発生した際に，その後のIBSの罹患について調査したところ町感染性腸炎流行前では，対照群と感染歐腸炎曜患群に差はありませんでしたが,
3, 6, 12ヵ月後には，感染性腸炎曜患群のIBSの有病率が増加していきました．追跡工年後，↓O人中１人がP卜IBSを発病していました．すなわち,
Salmonellaへの感染がリスク因子となり, PI-IBSが発疱したと考えられます．同様の現象は，痛卵面菌,
Campylobacter j菌による感染性腸炎後にも報告されています．細菌感染だけでなくウイルス性胃腸炎後にもPI-IBSも増加するようです气2009年イタリアで起きたノロウイルス胃腸炎の１年後のPI-IBSのオッズ比は工1.4と高率だったことが報告されています.
PI-IBSの病態は十分には解明されていませんが，組織学的な微小炎症の存在，粘膜下肥満細胞の活性化，内臓知覚に関与するTRPV-ﾄﾞ４の感受性の変化などがえられています．直腸粘膜生検の結果，粘膜内リンパ球が増加していたり，セロトニン陽性の腸クロム親和歐（ＥＣ）細胞が増加することなども見つかっています（羅３）.腸炎を惹起した細菌の特定の毒素(elongating↑oxin)などがPI-IBSのリスクを上げることや腸炎曜病期間が長いことなどもリスク要因となります．
IBSにおける糞便中臈内細菌叢のメタ解析も報告されており，図４にその概略を示しました.
Pittayanonらのメタ解析では，健常者に比較して,
IBS群ではEnterobacteriaceae科, Lactobacillaceae科,
Baeteroides属が増加し, Faeca一libacterium科,
Bifidobacterium属が減少する結果でしたl0.
Wangらのメタ解析では，さらにBifidobacterium属がIBS群で低下し，興味深いことに便秘型IBSでも，下痢型IBSでも低下するという解析結果でした12).
Tanaらが報告した日本人IBSのデータでは, Faecalibacterium科,
Bifidobacterium属の有意な変化は認められず,
Veillonella属, Lactobacillus属が増加していました13)欧米人に比較して，Bifidobacterium属の占有率が高い(10〜20
%)日本人にも同様のことが当てはまるかについてはもう少し盾報が必要です．
ＩＢＳにおける腸内細菌叢の変化の意義を考えた場合，その臈内代謝物解析がきわめて重要です.
Pozueloらの検討では，便秘型IBSと下痢型IBSの両者ともに酪酸産生とメタン産生か有意に低下しているとし，メタン産生の低下は，基質である水素の増加，水素による腹部膨満を生じる可能性を指摘しました14).
Tanaらの結果では，逆に酢酸やプロピオン酸といった短鎖脂肪酸が増加しており，代謝物解析の結果も日本人は欧米と少し異なった成績です。
糞便細菌叢とＭＡＭとの比較も実施されています兜IBS症例で糞便細菌叢とＭＡＭを比較すると，門レベルではＭＡＭではバクテロイデス門が増加し，アクチブバクテリア門，ファーミキューテス門，プロテオバクテリア門が減少することが示されています.
Shannon indexの比較では, MAMに比較して糞便細菌叢の多儉陸が低い結果で，特にIBS群の多偸|生か低値でした.
MAMに関する解析は，まだまだ不十分で，日本人の情報は少ないのが現状です．
クロモグラニンおなど神経内分泌顆粒がIBSの便中で増加することが報告されていましたが，病態との関係については未解決なままでした.
IBSの便中あるいは粘膜中で増加するグラニンと，症状や免疫プロファイルには相関はありませんが，腸内細菌叢のプロファイル，多様性に影響し，特にエンテロタイプでバクテロイデス型との関与が示唆方れています。
小腸内細菌異常増殖(small intestinal bacterial
overgrowth : SIBO)は，小腸内に存在する細菌の組成が変化したり，異常に増殖している状態のことをさします.
IBS症例の多くの症状の根本原因はSIBOである可能性が研究で実証されており，細菌の過剰な増殖を抑えることでこれらの症状は大幅に減少する可能性があり，最近,
SIBOに関する研究が注目されています．日本小腸学会でも，診断基準の策定，病態解析などが開始されています．
最近, IBSにおけるSIBOや腸内細菌叢のかかわりが報告されました1恍 この研究では,
SIBOは十二指腸吸引液の細菌培養，ブドウ糖およびラクツロース呼気試験の細菌培養によって評価され，十二指腸とＳ状結腸の粘膜生検試料のMAM解析，遺伝子発現ＰＣＲアレイ解析，糞便腸内細菌が解析されました．結果，十二指腸ではなく，糞便腸内細菌叢とＳ状結腸のＭＡＭの解析において,
IBSと健常者の間で差異を認めました．さらに，結腸ＭＡＭは,
IBS症状の重症度と呼気中水素，メタン濃度と関連していました．また，本研究では,
SIBOの有病率はIBSと健常者の間で差は認めませんでした．
以上の結果は, IBSの十二指腸ではなく，結腸ＭＡＭの変化が症状や免疫活性化に関与する可能性を示しており,
SIBOとの関連は明らかでないことを示しています．
幼少時のストレスがIBSの病態に影響を与えているようです.
IBSの病態で比較的よく観察書れる内臓過敏，腸管粘膜透過陸亢進，腸内細菌異常（ディスバイオーシス）はマウスやラットの母子分離ストレスにより実験的に誘導することができます。さらにヒトのコホート研究においても消化管だけでなく，脳神経系を中心にきわめて大きな影響があることが解明されつつあります．幼児期のdeprivationはその後の環境の強化にもかかわらず，成人の脳構造の変化と関連し，神経発達障害や精神障害の発生率が高いとされています18).
Deprivationという英語の訳は難しいのですが，本来受けるべき教育の権利剥奪でしょうか．
科学的にこのメカニズムが解き明かされようとしています．どうやら標的となる分子の発現にかかわる,
DNAのメチル化による“遺伝子スイッチ※6” といった現象が深く関与するようです．酸感受性イオンチャネル(Asicl),コルチコトロピン遊離ホルモン(CRH),セロトニントランスポーター（5-ＨＴＴ）などの“遺伝子スイッチ研究が進んでいます．腸内細菌叢のディスバイオーシスがこの“遺伝子スイッチにどのように影響するかを解明することは重要ではないかと考えます．
便壯状からみた腸内細菌叢解析結果が報告されています．慟胖状の分類には， 視覚的に便性状を7段階に分類するブリストル便性状スコア［bristo］stool
score : BSS)が汎用されています．これは，タイプ1（兎糞状の硬便），タイプ2（ツー セージ状の硬便），タイプ3（表面にヒビ割れを伴うソーセージ状のやや硬い便）， タイプ4（表面がなめらかなソーセージ状便：普通便），タイプ5（やや軟らかい 半分固形の便），タイプ6（泥状便・小片便），タイプフ（水様便）のように分類さ れます獸 これらの便陸状は腸管通過時間を反映していることが明らかとなって いて20･
21)便回数頻度と合わせて腸管運動機能を推定するのに役立つ指標となっ ています．
多くの報告で，タイプ↓と２は腸管通過時間遅延型の便秘を示唆し，タイプ3〜 5は正常範囲内と見なされ，タイプ6と７は下痢に関連しているとこれています. 『慢性便秘症診療ガイドライン』においてもノ慢性便秘症の診断基準では排便の４ 分の１を超える頻度でタイプ1と２を呈する便が認められることが項目の一つと なっています．また，最近の日本人を対象にしたＱＯＬ（生活の質）調査においても、タイプ４のＱＯＬが最も高く，硬便になるに従って仏軟便になるに従ってもＱＯＬは低下するようです光
Mullerらは，放射線不透過|生マーカーを使用して結腸通過時間を測定し，腸内細菌叢やその代謝物との関連を報告しています气その結果，遠位結腸通過時間は便性状ではなく，腸内細菌叢のα多様性と相関することが明らかになり，腸管蠕動運動が腸内細菌叢やその代謝物により制御されうることが示されました.Vandeputteらは，腸管通過時間が延長している機能性便秘症と考えられる硬便のタイプ1，2では，腸内細菌叢の多脹肬（細菌叢の豊富さ，均等度）が亢進すること,
Prevotella属が著明に低下することを報告しています气彼らの研究は若中年層の欧米女性という隕られた対象集団の解析であり，腸内細菌叢構成は人種や国（地域）によっても大きく異なるために，その解釈には注意が必要です．
腸内細菌叢とBSSとの関連を解析した結果，多様性（細菌叢の豊富さ，均等度）については，男女ともに便性状において明らかな差異ぱ認めませんが，属レベルの腸内細菌叢解析結果では，男性の軟便傾向の群(BSSタイプ5,
6)で釦叩圓ａ属, Fusobacte加田属の占有率が有意に高く，硬便傾向の群(BSSタイプ1,
2)で０白面印池属が増加していました．女性では，硬便傾向の群でCampyl砧皿抱ｒ属，SMB53属,
Turicibacter属の占有率が有意に高い結果でした。
これらの結果と年齢ごとのBSSの頻度などを考慮すると，日本人の健常者における便通と腸内細菌叢との関連が少し見えてきました．もう少し検討が必要です．
Parthasarathyらは，25人の便秘症の女歐と健常女性25人のＳ状結腸ＭＡＭと糞便細菌叢の比較を報告しています气ＭＡＭは健常者と慢肬便秘患者を区別することに有用であり，特に便秘群のＭＡＭではバクテロイデス門が増加していることが特徴であり，バクテロイデス門のなかではFlavobacteriaceae科の増加，０加河bacteraceae科の減少などが明らかにされました．
上皮機能変容薬として位置づけられる便秘治療薬ルビプロストン（アミティーザ首,
C1C-2型クロライドチャネルアクチペーター）は腸管粘膜上皮に作用して，水分分泌だけでなく，粘液分泌も亢進させ，粘膜関連細菌叢や27）粘膜バリア機能にも好影響を与えていることが明らかとなっています气ルビプロストンが，腸内細菌叢構成の変容作用やバリア機能調整作用を介して，便秘治療薬としてのみならず種々の効果を有する可能性を示す興味深い知見です。
リナクロチド（リンゼス勹は腸管上皮細胞表面に存在するグァニル酸シクラーゼＣ（ＧＣで）受容体に作用し,
CFTRクロライドチャネルを洽陸化し，腸管内への水分分泌を促進することにより，便通を改善する薬剤ですが,
GOC受容体活性化か腸内細菌叢に影響することも示唆されています气
Ｇｅらは結腸通過時間遅延型の慢壯便秘症患者と健常者の糞便を移植したノトバイオードマウスを作製し，その解析結果を報告しています气健常者に比較して慢陸便秘症患者では，菌数，多桧陸が高く，患者の糞便を無菌マウスに移植した結果，糞便回数，糞便水分量が低下し，全消化管通過時間，大腸通過時間が有意に延長しました。電気生理学的分析において乱最大振幅が減少し，蠕動の強度が低下することが観察されています．
興味深いことに，便秘症患者糞便由来ノトバイオートマウスでは，短鎖脂肪酸（酪酸），二次胆汁酸（デオキシコール酸，リトコール酸）の低下が認められ，これらの補充投与により，糞便口数が改善し，腸管蠕動も正常化することが報告されました．胆汁酸の欠乏が大腸通過時間遅延型便秘につながること，二次胆汁酸は腸内細菌叢の作用により一次胆汁酸から生成されること，また，回腸末端での胆汁酸の再吸収にかかわる胆汁酸トランスポーターの機能をｍ害する薬剤（エロビキシバット，グーフィズ茸I）がすでに慢性便秘症治療薬として使われていることから仏腸内細菌叢一胆汁酸を介した腸管蠕動調整機構の理解は重要と考えられます．腸クロム親和歐細胞（Ｅｃ細胞）や腸管上皮細胞には胆汁酸受容体TGR5が発現し，二次胆汁酸に対する親狃肬が高いと書れています．宿主であるヒトは腸内細菌叢の力を借りて二次胆汁酸を生成し，生理学的な腸管蠕動に利用しているメカニズムがあるのです．
腸内細菌叢解析によ少脆性便秘症患者における特異な腸内細菌叢が明らかにされつつあります．書らに，これらの腸内細菌叢を介しか短鎖脂肪酸や胆汁酸代謝を含めた腸内環境の一端が解き明かされつつあります．発胖陸の高い水溶性食物繊維などの食事成分による便秘症状改善効果をみた研究用などからもノ慢性便秘症と腸内細菌叢や腸内環境との関連を明らかにすることは重要であると考えています．
最近, Natureに報告されたエンテロタイプと肥満に関する論文のなかにBSSとの相関を示した興味深い情報があります几研究チームはメタゲノム情報を新たな情報系システムで再解析し，エンテロタイプ斗群に分類し，肥満に関連するマーカーとの相関などを明らかにしています．図８に示すように,
BMIと高感度CRPとの間には正の相関があり，さらにＢＭＩはBSSとも正の相関を認めました．
また，三つのコホート試験の腸内細菌叢の菌数を定量化すると，細菌数が減少するに従い便中の本分量が増加することが示されています（図９）33）.この論文における腸内細菌数の定量方法は少し特殊な蛍光法によるものですが，腸内細菌叢をその占有率だけでなく菌量を考慮した解析が必要となっています．先のNatureの論文では，便中水分量の増加はエンテロタイプ4型分類のBarter価面ｓ2型（B2型）と関連があるようです．
慢歐下痢症の30％程度は胆汁性下痢といわれています．先日外来で，大腸がん術後の慢壯下痢でさまざまな止痢薬に抵捉哇の患者さんが紹介受診されました．よくお話を聞いていくうちに，胆汗歐下痢の可能性を疑いました．実は，手術の際に浸潤があった左尿管を合併切除し，回腸で尿管形成を行っていました．胆汁酸を再吸収する胆汁酸トランスポーターは回腸に多く分布しているため，術後には胆汁酸が大腸に流れる込むような状況になっていたのです．
全くの手術歴のない原発歐胆汁壯下痢症も報告されています．大腸粘膜には胆汁酸受容体TGR5が広く分布していて，胆汁酸刺激により生理的効果以上の水分泌，蠕動亢進が生じます．治療には高コレステロール血症の治療薬である胆汁酸吸着薬コレスチミド（コレバイン勺や低脂肪食か推奨されています．また二次胆汁酸の生成には腸内細菌叢が関与するためにプロバイオティクスやリファキシミンを試すこともあります．胆汁性下痢については症例数も少なく，十分な検討はできていません．
先述したように便秘薬リナクロチドは大腸上皮細胞上のＧＣ-Ｃ受容体に作用し，腸管内への水分分泌を促進することにより，便通を改善します八 このＧＣてをコードする遺伝子GUCY2の機能獲得型変異が家族性下痢症候群の疾患遺伝子として同定されました川．さらにＧびＣＹ２遺伝子機能獲得型変異による胎児下痢症も報告されています气 このＧＵＣ口遺伝子変異は，粘液分泌の異常を招くため，腸内細菌叢にディスバイオーシスが生じ，炎症性腸疾患のリスクとなっています。