免疫細胞は
血液細胞に属するので，免疫細胞の発生過程，造血幹細胞などは，本来は血液学が中心課題として扱うべき話である．細胞社会を理解するためには，それぞれの細胞種の進化的な起源，個体発生学的な起源をよく理解しておく必要がある．
脊椎動物は外皮を形成する
外胚葉，腸管などを形成する
内胚葉，これらの間に詰まっている
中胚葉という三胚葉から成る．免疫細胞が属する血液細胞は，中胚葉系である．中胚葉系には他に血管，骨，筋肉などが含まれる．血液細胞といえば赤血球，血小板，白血球と分けられるが，白血球の主な役割りは生体防御なので，白血球イコール免疫細胞といってよい．
血液經胞は血管の中を流れる．血管の内壁の細胞はまるで上皮細胞のようなシート構造をとるが，上皮ではなく「内皮」と呼ばれる．血液細胞と血管内皮細胞の形態は随分違うが，両者は発生学的には近縁である．発生過程では，共通の前駆朧胞であるヘマンジオブラスト（血液−血管−芽細胞という意味）という細胞からつくられる．
血液細胞の発生過程においては，まず「原始赤血球」を主につくる一次造血が卵黄嚢という組織で起こる。マウスでは胎齢７．５日目から始まる。まず血島という塊状の構造ができ，内部が血液細胞に，外側が内皮朧胞になり，内皮細胞で囲まれた腔は互いにつながって血管になる．この一次造血では有核の赤血球が主につくられ，肝臓で二次造血の赤血球がつくられるまでの問，血流中の酸素の運搬役を担う．一次造血では他にも血小板，マクロファージもつくられるとされている．
やがて，マウスでいえば胎貽９日目頃から成体型の造血（二次造血）が起こり始める．大動脈とその近傍の生殖器や中腎の原基の周囲（あわせて「ＡＧＭ領域」とい引で発生すると一般的にはいわれてき九が，最近の研究により，血液細胞は動脈周囲の組織ではなく動脈壁の内皮細胞から直接生成していると考えられている．実際，このころの大動脈壁には造血系の細胞が塊状になって増えている様子がみられる．この体内の大動脈壁の内皮細胞が成体型造血細胞の主な供給源とされているが，卵黄嚢や胎盤で発生する細胞もあると報告されており，それぞれの部位の成体造血への貢献度はまだ不明である．な糺 この血液系細胞をつくることのできる内皮細胞はヘマンジオブラストと区別して，通常はヘモジェニックエンドセリウム（血球産生性［飢管内皮］と呼ぶ．一次造血もヘマンジオブラストから直接血液細胞がつくられるのではなく，ヘモジェニックエンドセリウムという段階を経てつくられると考えられている．
さて，造血細胞は流浪の民である．発生の時期によって居場所がかわる．哺乳類の場合は肝臓，骨髄，脾臓である.
AGM領域でつくられた二次造血前駆細胞は，間もなく肝臓に移住し，胎齢１１日目以後の胎生期造血は主に肝臓で起こるようになる．造血幹細胞は肝臓に移住する前から少しつくられているが，肝臓中で爆発的に増える．胎生期の肝臓中では，主に赤血球がつくられるが，食細胞系の細胞やＢ細胞もつくられる．マウスでもヒトでも，出生の前後に，造血の場は肝臓から骨髄に移行する．脾臓は出生の前後に造血組織として働く．骨髄での造血が傷害されたときにも髄外造血は主に脾臓で起こる．
造血幹細胞は全ての血液細胞，免疫細胞をつくり出すもとになっている細胞である．幹細胞の定義は，細胞分裂に伴い同じ未分化な状態のままの細胞をつくり出せることと，また一方で分化した細胞もつくり出せるという能力を兼ね備えた細胞のことである．「片方は自己複製，片方は分化へ向かう細胞」という不均等分裂をする細胞といえる．
造血幹細胞は，マウスでいえば骨髄細胞の1:万個から10万個に１個くらいの頻度で存在する．マウスの体全体では数千個くらいとされている．数千個のうち造血に寄与しているのは数十個程度であり，それら以外は休眠している．造血に寄与し九幹細胞も，原則的には自己複製して残るので，生涯，造血幹細胞の数は保たれることになる．この数は，よく考えたら大過剰である．例えば骨髄移植では106個程度の骨髄細胞（幹細胞は，この内数十個）でも個体の造血は完全に再構築できる．動物の自然な生活史において，出血で血が失われることはあっても、骨髄細胞が大量に失われることなどはなさそうなので，どうしてこんなに過剰にあるのか不明である．
造血幹細胞の単離については，多くの研究者がしのぎを削ってきた．骨髄中の分化抗原陰性細胞分画(Lineage
marke「negative; Linなどと表す」の中に, c―kitとＳｃａ」を発現する細胞かある（図５）．この分画は骨髄細胞の0.1％程度で，造血幹細胞が骨髄細胞全体からみると1,000倍ほどに濃縮されている．略称でよくＫＳＬ細胞（KiドSea-ﾄﾞＬｉｎ-の意）などと呼ばれるが，表面抗原型は絞り込む順序で並べるのが論理的だと思うので，筆者らはＬＫＳ細胞と表している．これらの中でさらに濃縮するマーカーとしては，中内啓光らが見出したCD34陰性という分け方が能率がよい．この方法で純化した細胞，すなわちLin
c-kit + Sca-ﾄﾞCD34"細胞は，ほぼ純粋な造血幹細胞である．しかしCD34-細胞は均質ではなく，最近，その中のCD
150を出している細胞はより自己複製能の高い幹細胞であることが示された．
サイドポピュレーションという細胞濃縮のしかたもある．幹細胞は一般に細胞質内の分子を排出する能力に長けているという特徴を持つ．この性質を利用して，ある蛍光色素で染色したときに，染まりのわるい分画（サイドポピュレーション）として単離できる．しかし，造血幹細胞の場合は，サイドポピュレーションには必ずしも効率よく濃縮されない．
ニッチ(niche)とは，生体内微小環境という意味で用いられている言葉である．もともとはニッチとは，柱や壁に物を飾るためにつくられた窪みのことで，今でも建築用語として用いられている．細胞の分化，増殖，活性化などにはそれぞれ適した環境が必要であるが，ニッチというときは，その細胞が環境にぽI二つとはまりこんで，一定の期間その場にとどまっているようなときに使われる．幹細胞は一般にあまり動きまわらず，特定の環境でじっとしているので，その環境をニッチと呼ぶことが多い．例えばＴ細胞分化などは分化ステージによって場所が次々と変わるので，それぞれの微小環境ということはあっても，ニッチとはあまりｊわない．
造血細胞あるいは前駆朧胞には，それぞれの分化ステージを支持する固有の環境（造血微小環境）があるという概念は随分前からあった.
1978年に, Ray Scholieldは造血幹細胞の微小環境に対してニッチ(niche)という言葉を用いた．それ以後，特に新しい役割が明らかになっ九という訳ではないが，言葉遣いがおもしろいので，よく使われるようになった．
その造血幹細胞ニッチであるが，現在２種類が考えられている（図６）．ひとつは，骨髄腔でいうと端の方や骨梁の表面の骨内膜において骨芽細胞により形成される環境で，骨芽細胞ニッチ(osteoblastic
niche)といわれる．骨髄腔に面した骨の表面すなわち骨内膜には骨芽細胞や破骨細胞がいて，骨吸収と骨形成を繰り返して，カルシウムの恒常性を保っている．この骨芽細胞が造血幹細胞のニッチとして慟いているとするものである．もうひとつは，静脈の周囲の間葉細胞により形成される環境で，傍血管ニッチ(perivascular
niche)といわれている．この場合は脂肪細胞や線維芽細胞への分化能を持つ間葉系の幹細胞にあたる縱胞が，支持細胞として働いている．なお，ニッチといえば何か構造体でもありそうだが，どちらも構造があるというわけではなく，骨芽細胞や間葉系細胞に造血幹細胞がくっついているだけである．
造血幹細胞はほとんどが休眠中で，分裂するのはごく一部である．分裂に伴い，片方が分化し片方が自己複製する．場合によってはどちらも分化するかもしれないレどちらも自己複製することもありうる．幹細胞が休眠から目覚めて細胞分裂を開始するかどうか，また自己複製するか分化するかという振る舞いは，ランダムに起こっているようにみえる．
放射線照射をしたマウスに骨髄移植を施した後は，移植された造血幹細胞の数は著明に増加する．そのようなときは，明らかに自己複製が誘導されている．このことから，ニッチの容量が造血幹細胞の数を決めていると考えることができる．ニッチが埋まっていれば，分裂して増えたあと，そこからはみ出した細胞は分化するしかない．ニッチに余裕があれば，そこが埋まるまでは自己複製を繰り返すことができる，といテ考え方である．このような状況では，ニッチが幹細胞の振る舞いを規定しているといえよう．一方，定常状態での幹細胞の覚醒，自己複製/分化の決定などのランダムにみえる振る舞いも，ニッチが何らかの形で制御しているのかもしれないが，詳細は不明である．
なお、骨芽細胞ニッチと傍血管ニッチという２種類のニッチがあるが，同じような機能を有しているのか，機能的に分業しているのかはまだ不明である．
分化とは，細胞が不可逆的に異なる性質に変じることである．分化の中の最も劇的な現象が，「系列決定」である．ＡにもＢにも分化できる細胞がＡにしかなれなくなるということである．これは，細胞にとっては一大事である．
最近は, iPS細胞の話のように分化した体細胞から全能性の幹細胞に戻すことがでざる例が示されたりするものだから，「細胞の性質はどうとでも変わる」「分化は逆戻りできる」という，系列決定は不安定なものであるかのようなイメージを持つ人もいるかもしれない．確かに，遺伝子操作を加えて転写因子などを操作すれば，細胞の分化を逆戻りさせたりすることはできる．しかし，生体内にある範囲内の環境因子を用いる限りは，一度決まった分化の運命は，変えられない．
系列決定という現象は，胎生期の初期には体中で旺盛に起こっているわけであるが，ひととおりの組織ができあがると，あまりみられなくなる．しかし，血液系だけは例外である．生後でも，多能細胞から数十種類もの細胞がつくられ続ける．幹細胞を有して生後もつくられ続ける組織は他にもあるが，血液系ほど多様な系列を生み出すような組織はない．血液細胞は，いわば個体発生を生後も恒常的に繰り返しているようなものである．しかも，血液細胞は，取り出して培養しやすい．したがって，系列決定の過程の分子機構を調べるのに，恰好の素材なのである．
全能性の受精卵を出発点として多細胞生物の個体が形成される過程において，細胞分裂を経てさまざまな種類の細胞がつくられる．特定の性質を持つ集団を系列というが，系列には階層性があり，ある系列の中にはさらに細分化された系列が存在する．この系列の細分化は，特にＴ細胞では著しい．例えば，造血系の細胞は中胚葉という大きな系列の中のひとつである血液細胞系列に属するが，その中にＴ細胞系列，Ｂ細胞系列などたくさんの系列があり，さらにＴ細胞系列のなかにはキラーＴ細胞系列，ヘルパーＴ細胞系列などが含まれる．さらにヘルパーＴ細胞系列の中には,
Thl, Th2などの系列がある．したがって，最終的に単一の系列の細胞になるまでに，段階的に何度も系列決定を経ることになる．
発生学分野では，分化能が限定される過程は２段階に分けて表される．すなわち，細胞か特定の系列へ向かって分化能が限定されることをその系列への拘束といい，さらに拘束には特化と決定という２段階がある．特化した状態とは，分化の方向性はおおむね決められているが，まだ不完全である状態を表す．すなわち，前駆細胞が中庸な環境におかれたときには特定の系列の細胞をつくるように運命づけら杠ているが，別な系列へ強く誘導するような環境におかれると他の系列へも分化し得るような状態をさす．決定された状態とは，いかなる環境に置かれても決定された系列以外の細胞に分化しないような状態のことである．
血液学/免疫学ではこれらの用語の使い方が研究者によってまちまちで，混乱ぎみである．たとえば国内外を問わずdeterminationのかわりにcommitmentを使っている研究者が多い．つまり,
specified→committedというように系列決定が進行すると表現されることが多い．
ＡＢどちらにもなれる前駆細胞がどちらかに系列決定する方式を考えてみよう．ひとつは，環境からのシグナルを受けてそれに従って決める場合である．もうひとつは，細胞自身が自律的に決めて，環境からのシグナルはそれを支持するだけという場合である．前者を指令的(instructive),後者を自律的(autonomous)と表す．シグナルの作用の仕方という観点でみた場合は，前者はやはり指令的と表すが，後者は選択的と表す．
細胞分化を研究するにあたっては，はずすことのできない基本的な概念である.
血液系細胞を大きく４つに分ける。赤血球系と血小板系は合わせて水血球系とし，顆粒球やマクロファージなどの食細胞はミエロイド系と呼ぶ．「
ミエロイド」とは，「骨髄の」という意味である．Ｔ細胞とＢ細胞はそのままＴ細胞系，Ｂ細胞系とする．
血液系細胞の分化経路は, 1977年に全ての血液細胞が共通の造血幹細胞に由来することが証明されてから，ほとんどの医学・生物学の教科書で，実験データに基づいたものではない「仮の分化経路図」が用いられるようになった．そのモデルでは，造血の最初の段階でミエロイド系列一水府L球系列に共通の前駆細胞とＴ-Ｂ系列に共通の前駆細胞（いわゆるリンパ系共通前駆細胞）に分岐するとされた。この造血モデルを「古典的モデル」と呼ぶ。このモデルの論拠は，「ミエロイド系と赤血球系細胞が近縁である」「Ｔ細胞系とＢ細胞は近縁である」という当時の既成概念に基づくものである．この概念は，もとをたどると100年以上前の顕微鏡観察に基づく分類に根ざしていた．ミエロイド系やエリスロイド系細胞は骨髄で分化することから，まとめて「骨髄系」とくくら糺た.100年前はＴ細胞やＢ細胞の区別はされてなかったが，細胞質の少ないことが特徴のこれらの細胞は，まとめてリンパ球と呼ばれた．
この古典的モデルに対して，90年代の半ば過ぎに２つの異なる研究結果が提出された．１つは，Ｔ細胞，Ｂ細胞，ミェロイド系細胞をつくる能力を１個ずつの細胞について解析できる実験法（ＭＬＰアッセイ）を用いて，マウス胎仔肝臓（胎生期の造血器官）の造血前駆細胞を解析した．そして，「Ｔ細胞，Ｂ細胞，赤血球への分化はミェロイド系細胞をつくる能力を保持したまま進行する」という「ミェロイド基本型モデル」を提唱した。もう１つの研究結果は，古典的モデルを支持するものであった．それは，成体マウスの骨髄中にリンパ系共通前駆細胞を同定したという報告だった．
２つの異なる研究結果を受けて，「ミェロイド基本型モデルは胎仔の造血過程にあてはまるが，成体では古典的モデルが正しい」と考えるようになった．しかし，分化経路が胎生期と成体期で全く異なるということはない．
はっきりさせるために，成獣胸腺中の最も未分化なＴ前駆細胞を調べることにした．それらはすでにＢ細胞への分化能を失っていることはわかっていた．そこで，筆者らはそのような前駆細胞１個ずつをストローマ細胞と共培養した．すると，Ｔ細胞とミェロイド系細胞であるマクロファージを共に生成するような前駆細胞が多数検出された．これは，「Ｔ前駆細胞はＢ細胞への分化能を失った後もマクロファージへの分化能を保持している」ということを示す確かな証拠だった.
古典的モデルでは，血液細胞の各系列を並列な関係で捉えている。一方，ミェロイド基本型モデルでは，ミェロイド系を血液細胞のプロトタイプとして捉え，ミェロイド系細胞をつくることのできる状態を基軸として他の系列の細胞をつくるための分化プログラムが進行するというコンセプトを提示している。
Ｔ細胞とＢ細胞は，抗原を特異的に認識するという共通点は有するが，その本質的な属性を考えると遠縁であることが理解できる．すなわち，Ｔ細胞はキラー細胞であり，Ｂ細胞は食細胞の一種といってよいほど食細胞的な性質を有している．Ｂ細胞は抗原レセプターに結合した異物を捕食するし，さらにマクロファージと同じようにＴ細胞に対して抗原提示を行ないＴ細胞を活性化するのである．また，培養しているうちにＢ細胞がマクロファージに変化するという報告は古くから数多くみられる．このようにＢ細胞とマクロファージの近縁性については，従来から多くの研究者が気づいていた．にもかかわらず，造血モデルを考えるときにその近縁性が考慮に入れられることがほとんどなかっだのは卜占典的モデルの呪縛があったからと思われる．
Ｔ細胞とＢ細胞の進化的な起原を考えると，それぞれ,ＮＫ細胞のようなキラー系の細胞と，マクロファージのような食細胞から別々に進化したと考えられる．
白血病の中には異なる系列の表現型 を重ねて有するタイプがある．そうし 九ものの中では，ミェロイドーＢ型とミ ェロイドーＴ型が多く,
T-B型ははとん どみられない．古典的モデルではこの ような系列決定状態に対応する前駆細胞段階がないので，どの分化段階の細胞に由来するかは長らく不明であった．しかし，ミェロイド基本型モデルでは，起源ステージが想定できる．例えばミェロイドーＴ前駆細胞段階で白血病化したものは，ミェロイド系の遺伝子セットが発現しやすいので，ミェロイドーＴ型の混合型白血病になる，と理解できる（図14).実際に，混合型白血病のステージの理解のために，このモデルに基づいた解釈がなされるようになってきている．
ミェロイド基本型モデルは主に分化能の限定過程マップとして描いている．その情報の方が分化研究には重要だからである．ここでは，実際の生理的な生成経路を描いておく．議論の分かれるところもあるが，現在優勢な議論に基づいた造血細胞分化経路を記す。生成経路でみても基本的ににべエロイド基本型モデルと合致している．
c) 血液/免疫細胞の生成経路マップ
造血幹細胞はまず自己複製能の無い多能前駆細胞(MPP)になり，そこからミェローエリスロイド系共通前駆細胞(:MEP)とミェローリンフォイド共通前駆細胞(MLP)に分岐するMEPとＭＬＰは共にミェロイド系前駆細胞(MP）をつくるが，どちらの経路が主なのかまだ議論が分かれているMEPは，ＭＰの他にメガカリオサイトーエリスロイド前駆細胞(MeEP)をつくる.
MeEPはメガカリオサイト系とエリスロイド系に分かれた後，それぞれ巨核球と赤芽球を経て，血小板と赤血球になる．ＭＰからは顆粒球単球前駆細胞(GMP)を経て好中球，単球/マクロファージ，好酸球，好塩基球などがつくられる．樹状細胞は単球からつくられる他，マクロファージ一樹状細胞前駆細胞(MDP)段階で分岐した樹状細胞固有の前駆細胞(DCP)からつくられると考えられている．形質細胞様樹状細胞(pDC)もＤＣＰからつくられるとされている
MLPからは，ミェロイドーＴ前駆細胞(MTP)とIL-7R
+ B前駆細胞(MBP)がつくられる．ミェロイドーＴ前駆細胞が胸腺へ移住し，胸腺でＴ細胞系列に決定される.IL-7R＋Ｂ前駆細胞からはＢＩ細胞の前駆細胞とＢ前駆細胞がつくられ，それぞれＢＩ細胞とＢ細胞になる．また，感染症が起こったときにはIL-7R+Ｂ前駆細胞からマクロファージや樹状細胞がつくられるpDCの一部はＢ細胞系の前駆細胞に由来すると考えられている．ＮＫ細胞とマスト細胞がどのステージから分岐するのかまだ不明である．