Ｔ細胞とＢ細胞の
分化過程，そしてその支持環境の生成過程をみていく．Ｔ細胞の分化過程では，正の選択と負の選択について，解説する．
胸腺というのは不思議なつくられ方をする臓器である．発生過程で，のど（咽頭壁）の上皮細胞がくびれで袋状になり，それがちぎれてできてくる．したがって，内胚葉起源であり，上皮細胞性の臓器である．上皮細胞は頂端側と基底側という極性を持つて基底膜の上にシート状に並ぶのが常であるが，胸腺上皮細胞は極性を失ってまるで間葉系細胞のようなスポンジ状の構造物をつくる．
発生過程をマウスの例でみていこう．胎齢10日目頃に胎仔の第３鰓嚢が嵌入して袋状になり，胸腺原基が形成される．鰓嚢は咽頭嚢ともいう．このステージにおいて，内胚葉由来である鰓嚢と外胚葉由来の鰓裂の上皮が出会う．胎齢11日目までは袋状構造が残っているが，胎齢12日日にはこの袋状構造は失われ，全体が塊状になる．この時期が，胸腺特有の「極性のない上皮」という構造の開始点といえる．
鰓嚢と鰓裂の出会いはいかにも思わせぶりである．いかにも，融合するとか，誘導がかかるとか，何かありそうに思える．実際，解剖学的な観察から長い間信じられていたことは，鰓嚢と鰓裂の上皮が出会ったときに内胚葉成分と外胚葉成分が合体し，やがて内胚葉成分が髄質に，外胚葉成分が皮質になるというシナリオである（図２，従来のモデル）．しかし最近の研究で，外胚葉成分は胸腺組織に貢献しないことが明らかになった（図２，新しいモデル）．また鰓嚢と鰓裂が出会うことも特に重要ではないとされている．
貽齢12日眼には胸腺原基は咽頭壁から分離する．この後,胸腺は３日くらいかけて頸部から胸部の心臓の上あたりまで下降していく．
皮質と髄質が形成されるのは早く，表面抗原型でみる限り胎齢13日目にすでに皮質様の領域と髄質様領域に分化している．胎齢15日くらいまでは，胸腺Ｔ細胞がなくても胸腺の皮質と髄質の形成は進行するが，その後は，胸腺Ｔ細胞からのシグナルに依存的になる．
ヌードマウスという胸腺を欠如するマウスがいるが，その責任遺伝子は転写因子 Foxnlであることがわかっている．すなわち,
Foxnlは胸腺上皮細胞の初期分化に必 須である．ただ，ヌードマウスでも，形態的には胎齢12日目にあたる胸腺原基は形成されるので，胸腺上皮への特化の最初のステップはFoxnlには依存しないと思われる．なお，同じ第３咽頭嚢から，副甲状腺も生じる．副甲状腺は転写因子Gcm2の発現によって特化されると考えられている．
胸腺原基の周囲は神経堤に由来する間葉系細胞が取り囲んでいる．この間葉系細胞は胸腺組織の誘導や運命決定などに関わっているのではないかと考えられてきたが，今のところそういう証拠は示されていない．
ヒトでは頸部の気管の周囲にときに胸腺組織がみられることが知られていて，最近 マウスでも高頻度に（50〜90％）頸部胸腺がみら糺ることが報告された．これらの 頸部胸腺は，発生過程で生じた異常により胸腺組織が頸部に残存し九ものと考えられ る．これらの胸腺は小さい（細胞数は正常胸腺の0.1〜0.2%)とはいえ，Ｔ細胞が新 たにつくれない状況をつくるために胸腺を除去するという突験手技を行うときなどに は，頸部胸腺の存在に注意する必要がある．
胸腺へ移住する前駆細胞はどんな細胞か．造血幹細胞そのものか，あるいはＴ細胞へ向けて分化の進んだ細胞か．これは免疫発生学上の大きな問題であった．胎生期の移住細胞については，筆者らの研究をもとにして，Ｔ細胞系列へ特化した前駆細胞であることがわかっている。ここでいう特化は，前述したように完全に決定したわけではないが，Ｔ細胞になるように分化能が偏向した状態のことである．ミェロイ系細胞，樹状細胞，ＮＫ細胞への分化能を有している．また，わずかであるが,Ｂ細胞をつくる能力も残存している．Ｂ細胞分化能は，胸腺の中に入るとすみやかに消失する．
また，これらの胸腺に入る前の段階のＴ細胞系列へ特化した前駆細胞が特異的に
ＰＩＲ (paired-immunoglubulin-like receptor)という分子を発現していること，さらに胸腺に移住するとすぐにＰＩＲを発現しなくなる．これらの知見は，胸腺に移住する前に，Ｔ細胞系列に固有の分化が始まっていることを示すものである．
一方，成体期の前駆細胞については，どれも状況証拠にすぎず，まだ決着はついていない．
胎齢11日目にはすでにＴ前駆細胞の移住は始まっているが，前駆細胞はまだ胸腺原基には侵入していない（図５）．また，副甲状腺原基と胸腺原基は切り離されていない．おもしろいことに，この時点では，前駆細胞は副甲状腺原基が発現するCCL21というケモカインに引き寄せられて胸腺近傍までくる．胎齢12日目には胸腺原基がCCL25を産生するようになり，胸腺原基の方へ前駆細胞が呼び寄せられ，胸腺原基の中への前駆細胞の移住が起こると考えられる.
CCL21, CCL25に対して胸腺移住前駆細胞か発現しているレセプターはそれぞれCCR7とCCR9である．
成体胸腺でも同じケモカイン／ケモカインレセプターが移住に重要であることが示されている．また，血管内皮細胞に発現するＰ−セレクチンと前駆細胞上に発現するPSGレ1も重要である．ただ，これらの分子を欠損させることによって移住細胞が数％に激減しても，その後の増殖により補うことができるようで，胸腺細胞数にはさして影響しない．
移出については, SIP (スフィンゴシンートリン酸）が関与している．成熟した胸腺細胞はSIPに対するレセプターを発現するようになり，血流中のSIPに引き寄せられて移出すると考えられる．
どうして胸腺でしかＴ細胞はできないのか．これは多くの免疫細胞分化研究者を悩ませてきた問題であった．骨髄の造血環境を支持する細胞（骨髄ストローマ細胞）を取り出してきて培養し，造血前駆細胞と共培養すると，ちゃんとミェロイド系細胞やＢ細胞が生成する．同じようなことを胸腺について行うとどうなるだろうか．胸腺朦境の主な要素である胸腺上皮細胞を取り出して培養すると，単層培養はできる．しかし，その上で造血前駆細胞を共培養しても，Ｔ細胞分化は起こらないのである．胸腺を組織ごと培養すると，ちゃんとＴ細胞はできてくる．研究者は，三次元構造が大事とか，順序よく異なる環境に移ることが大事なのでは，などと考えていた．
なお、一昔前までは胸腺外で分化するＴ前駆細胞があるといわれていたが，今はその上うなものは事実上ないということになっている．
Ｎｏtchは発生の局面で働く分子である．細胞表面にレセプターとして発現しているが，リガンド（レセプターに働きかける側の分子のこと）が結合すると，細胞質内の部分が切断されて核内に移行し，直接標的遺伝子の発現制御に関わる．つまり，細胞表面レセプターでもあり転写因子でもある，珍しい分子である.
Notch欠損マウスでは，二次造血が起こらないので胎生期致死である．そのため，Ｔ細胞系列での本来の役割りはすく勹こはわがらなかった．しかし,
1999年にNotchlを造血系だけで欠損させると胸腺でＴ細胞かつくられなくなると同時に胸腺にＢ細胞が出現すること,
Notchlを恒常的に活性化させると骨髄でＢ細胞がつくられずにＴ細胞かつくられることが示された．すなわちNotchシグナルはＴ細胞の分化を支持する一方で，Ｂ細胞の分化は抑制するのである（図６）レ言い方を変えれば，「ここは胸腺です．Ｔ細胞をつくる場所です」という位置情報はNotchシグナルだったことが示されたのだ．この発見以後はＴ細胞初期分化の研究はNotchシグナルを中心に進められるようになった.
Ｎｏtｃｈとそのリガンドとして働く分子にはそれぞれ複数種類あるが，レセプター側がNotch
1,リガンド側はDelta-like 4が主に働いていることがわかっている．