胸腺の中でＴ細胞がつくられる過程のうち，初期の段階をみていこう．Ｔ細胞はＴ細胞レセプター（以降ＴＣＲと表示）を発現することが大事で，胸腺でのＴ細胞分化は「適正なＪＴＣＲを発現するようになる過程といってよい．したがって，分化段階の分け方もＴＣＲの発現を軸とする．大きく分けるとＴＣＲを発現する前と発現した後に分けられる.
TCRを発現する前を，一般に初期分化段階と呼ぶ．この項ではこの初期分化段階をみていこう．一方,
TCRを発現した後は，正の選択と負の選択が起こる．
胸腺内のＴ細胞分化過程は, CD4分子とＣＤ８分子の発現を指標にして大きく分けることができる（図７Ａ）．胸腺細胞の初期分化段階ではＣＤ４とＣＤ８を発現しておらず，double
negative （ＤＮ）段階と呼ばれる．ＤＮ段階の次に,
CD4とＣＤ８のどちらも発現するdouble positive
（ＤＰ）段階に進み，そしてＣＤ４とＣＤ８のどちらかしか発現しないsingle
positive (SP)段階へと成熟する. CD4SP細胞がヘルパーＴ細胞で，CD8SP細胞がキラーＴ細胞である．
ＤＮ段階はc―kitとCD25の発現によってさらに４群に分けられ,
DN1からＤＮ４へと分化が進む. DN1からＤＮ２段階にかけては1,000倍というオーダーの旺盛な増殖が起こる。.また,
DN3段階で増殖は停止し, TCRβ鎖遺伝子の再構成が起こる．ＴＣＲβ鎖の再構成に成功した細胞の多くは,
DN4段階で再び1,000倍というオーダーで増殖した後にＤＰ段階へと分化を進める.ＤＰ段階に移行する過程でＴＣＲα鎖遺伝子の再構成が起こり，表面にαβＴＣＲを発現するようになる．
なお胸腺へ移住する前駆細胞は皮質と髄質の境界付近の血管から移住し,
DN1からＤＮ３段階までは外側へと向かう（図7
C).被膜下でＤＮ４細胞として増殖し，皮質に広くＤＰ細胞として分布する．ヘルパーＴ細胞とキラーＴ細胞になると一旦髄質へ行ってから血管を介して出て行く．
すでに述べたように，胸腺の中のＤＮ１前駆細胞はミェロイド系細胞，樹状細胞,
NK細胞への分化能を有している. DN2段階の前半まではこれらの分化能は保持されるが，ＤＮ２段階の後半で，これらの分化能はぴたっと消失する．二のステップをさかいにＤＮ２段階を分け，それぞれＤＮ２ｍｔ段階とＤＮ２t段階と呼ぶ．ｍｔはミェロイドーＴという意味である．筆者らは最近このステップが分化のチェックポイント（Ｃｏｌｕｍｎ参照）であること，さらにこのステップを先に進ませるのにはBcl11bという転写因子が必須であることを明らかにした．こうして，Ｔ細胞系列へ完全に決定される過程に関しては，人きく理解が進んだ．
前項で分化のチェックポイントという言葉が出たが，この項ではチェックする対象がはっきりしているから，もっとわかりやすいはずだ．Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）はα鎖とβ鎖から成り，前述のようにＴ細胞分化の過程で，β鎖の方が先に再構成する
β鎖の再構成は, DN3という段階で起こる. DN3段階から次に進むステップは，β鎖の再構成がうまくいったかどうかのチェックポイントとして働いている．
常染色作土の遺伝子は必ず２つあり，それぞれを，対立遺伝子（allele）という．β鎖の再構成は，ひとつの対立遺伝子について成功する確率は３分の１である．どうして３分の１なのか説明しよう．ＤＮＡは３個でひとつのアミノ酸をコードするので，再構成でエクソンの断片が組み合わされるときフレームがずれてしまうと，ちやんとしたタンパク質にならない．遺伝子再構成では，つなぎあわせるときにＤＮＡの一部が欠けたり（欠失），ランダムに新しい配列が付け加わったり（挿入）するので，結果的には３分の１しか成功しないことになってしまうのである．この決失や挿入がなければ再構成後にフレームが合うようにすることはできるのであろうが，３分の２で失敗するという無駄をすることになろうとも，欠失/挿入という過程は多偸隍をつくり出すのに重要なのである．
対立遺伝子は２つあるので，片方で失敗しても，もう片方が成功すればよいことになる．どちらも失敗する確率は［３分の２］×［３分の２］で，９分の４である．したがって，９分の４の細胞は,
DN3段階のまま死んで行くのである．残りの９分の５の細胞は，遺伝子再構成に成功してβ鎖を発現する．
ＤＮ３段階では，α鎖はまだ発現していないから，β鎖があってもＴＣＲはつくれない．しかし,
DN3段階ではａ鎖の代わりになるｐＴａ鎖と呼ばれる分子が発現している（図10).
pTα鎖では遺伝子再構成は起こらない．できたてのβ鎖は，pTα鎖と会合してプレＴＣＲという受容体を形成する.
CD3分子群も発現しており，プレＴＣＲと合わさってプレＴＣＲ複合体を形成している．プレＴＣＲ複合体は，リガンドが結合しなくてもシグナルを入れることができる．抗原受容体分子は，沢山の分子が集まること（凝集あるいはオリゴメライゼイションという）でシグナルが発生するようにできている.
pT a鎖はお互い同士でくっつきやすい性質を有しているので，プレＴＣＲ複合体は形成されると自動的に凝集してシグナルが入るようになっているのである．
目一杯増やしてからβ鎖とα鎖を同時に再構成すると，β鎖の再構成の成否だけで９分の４の細胞が姶めから無駄になることになる．β鎖だけ再構成して，成功したものだけを増やして，その後び鎖を再構成する，とい単利幀を踏むことにより，無駄をなくしているのだろうと思われる．
TCRのβ鎖の遺伝子はV, D, Jという３つの遺伝子を組み合わせてつくられ，再構成はまずＤとＪとの間で起こり（Ｄ-J再構成），次にＶとDJ間で起こる（Ｖ-DJ再構成）．殼初に起こるＤ-J再構成は両方の対立遺伝子で同時に起こる．次のV-DJ再構成は両方の対立遺伝子で同時には起こらない．まず片方の対立遺伝子，次にもう片方，というように起こる．この順序は免疫グロブリンのＨ鎖遺伝子でも同じである．
なお，まずＤづ次にＶ-DJというように再構成が２回起こるなら成功率は９分の１になるのでは，と思われる方がいるかもしれない．しかし，そうはならない．何回再構成でつなげようと，最終的に結合部より下流の部分に対してフレームが合うかどうかという問題なので，３分の１でいいのである．
負の選択の原理は，比較的簡単である．自己のペプチドとＭＨＣの複合体に反応するようなＴＣＲをつくってしまったＴ細胞は，除去される．概念的にも問題はなく，実験的にもきれいに示されている．一方，正の選択の方はそう簡単ではない．
骨髄でＢ細胞がつくられるときは，正の選択は起こらず，自己反応性のＢ細胞を除く負の選択だけが起こる．Ｔ細胞でもそうしてもよさそうなものであるが,
TCRの場合はＭＨＣとペプチドの複合体を認識するから，そもそもＭＨＣと結合できないようなＴ細胞をつくっても仕方がない．そういう無駄を排するためにあるのが正の選択という機構である．しかし，どうやってそういう機構を働かせるのだろうか．
実際はまだその説で確定しているわけではない．そんな基本的なことが確定してないとは驚きであろう．ここで，あら九めて考えてみよう．ちょっと難しい話になるが，現在進行形の話題なので，是非がんばって読んでいただきたい．
少し前の教科書では，正の選択はＭ卜ICを認識できるＴＣＲを発現する細胞を選び出す過程で，そうして選ばれたＴＣＲ発現細胞の中で自己ペプチドーＭＨＣ複合体を認識できるものを除去するのが負の選択である，というように書かれていた．これだと，正の選択のときはＭＨＣ分子上に乗っているペプチドは何でもいいことになるが，実際はペプチドも含めて正の選択に関わっていることがわかっている。
さて，ではどのようなモデルが想定されているのだろうか．ひとつめは，前述のよ引こ通説とされているモデルで,
TCRと自己ペプチドーＭＨＣ複合体の結合力の強さが運命を決めるというモデルである（図12).強い結合によりＴＣＲから強いシグナルが入ると負の選択が起こり，細胞は死ぬ．弱い結合では適度なシグナルが入り，正の選択が起こる．全く結合しない場合はシグナルが入らないので死ぬ.
TCRは遺伝子再構成によっていろいろな形のものができるから，強い結合力，弱い結合力，結合力なしなどの差が出ると説明される．
もうひとつのモデルは，正の選択のときのペプチドの種類と負の選択のときのペプチドの種類が違うときに，正の選択で選ばれた細胞が生き残れろとするものである、皮質上皮細胞はあまり強いシグナルを発することはできないと想定する．すると，皮質上皮細胞が出している自己ペプチドーＭＨＣに結合できる細胞は生き残る．これが正の選択である．次に，髄質で髄質上皮細胞や樹状細胞で負の選択を受ける．もしもこれらの細胞が皮質上皮細胞と同じペプチドのレパートアを有していると，せっかく正に選択された細胞が，全て負に選択されてしまうことになり，細胞か残らない．しかし，皮質上皮細胞が有していたペプチドの中に髄質上皮細胞や樹状細胞に出ていないものが有る場合，そのペプチドへの反応性で正の選択を受けた細胞は負の選択を受けずに済む．そして末梢に出て行くことができるのである．
胸腺でＴＣＲのシグナルが強く入る場合は負の選択が起こることは間違いない．またシグナルの強度か弱いと正の選択を受けるということを示す実験データも沢山ある．したがって，モデルではぼ説明がつくとされていた．
しかし,図12のモデルのままでは説明できないことがみつかってき九．胸腺皮質上皮細胞に特有のβ5t（ベーダファイブティー）と呼ばれるプロテアソーム構成分子があることが最近明らかになった．クラス1分子に乗るペプチド鎖はプロテアソームでタンパク質が裁断されることによってできる（37頁参照）が，β5tがあるときは通常つくられないようなペプチドがつくられてしまう.したがって，胸腺皮質上皮細胞には他の細胞ではみられない種類のペプチドを乗せた自己ペプチドーＭＨＣ複合体が発現しているのだ．
では，β5tを欠損させるとどうなるか．皮質上皮細胞は他の細胞と同じようなペプチド鎖をつくるようになる．すると，胸腺でつくられるキラーＴ細胞の数が５分の１くらいに減ってしまうのである．つまり皮質上皮細胞が普通のペプチドをつくると正の選択の効率がとても悪くなるのである．図12モデルではＴＣＲの形の多偸匯によって弱い結合力のＴＣＲもできてくると説明したが，それは:正しくないということになってしまう．
これまでの文脈に洽って考えると，β5tの話は，むしろ図13の胸腺皮質上皮特有のペプチドがあると仮定するモデルに合うように思える．では図12の結合の強度のモデルが間違いで，図13のモデルが正しいのか？いや，まだそこまでは言えない．モデルで，「ＴＣＲの形の多様性が結合力の強弱の幅をつくる」とした部分が間違いである可能性は高いが,
TCR ― MHCの結合の強度が運命を分けるという部分は正しいかもしれない．すなわち，Γβ5tによって裁断さ抂たペプチドがＭＨＣに乗ると，ＴＣＲと弱い結合をしやすくなる」といケ説明をすることができる．実際β5tによって刑訴されたペプチドはＭＨＣの溝にピタッとくっつきにくく，不安定なので,
TCRも強く結合しにくいのだろうと一部の研究者は推測している．
こういうパズルのような難問が，現在でも本質的な課題に関連して出てくるから，免疫学はまだまだおもしろいのである．
例えば，遺伝子工学的にＭＨＣ分子上に１種類のペプチドだけが乗るようにすると，成熟Ｔ細胞数は激減することが報告されている．すなわち，Ｔ細胞はＭＨＣ分子の部分だけをみて正の選択を受けているわけではないことがわかる．また，その上うなマウスでＴＣＲのβ鎖を遺伝的に１種類だけに固定すると，正の選択を受けるＴ細胞においてび鎖の使われ方が偏るという．この知見もまた，ペプチド鎖が選択されるＴＣＲのレパートアに影響しているということを支持している．
本文では結合力の強さとあらっぽく書いた．基本概念の理解にはそれで十分であるが，もう少し詳しくみよう.
ＴＣＲと自己ペプチドーＭＨＣ複合体の結合力は，個々の結合力（アフィニティー）と，結合力の総和トアビデイティー）とい乍表し方がある．アフィニティーが弱い組み合わせでも，抗原ペプチドが沢山存在していれば，アビディティーは強くなる．正/負の選択はどちらに基づいているのだろうか？自己抗原に強く反応するＴＣＲをモニターするシステムとしては，アフィニティーだけを感知するシステムの方がよさそうなものである．とはいえ，胸腺で頻度の高い抗原とは，末梢でもやたら出会うことになるだろうから，そういう抗原に対しては低目のアフィニティーのＴＣＲをもつＴ細胞でも胸腺で除去した方がよいかもしれない．そういケ意味では，アビディティーに基づく選択も悪くなさそうである．おそらく，正/負の選択はどちらの要素も入った形で起こっているのであろう．
ＴＣＲを介するシグナルは，集まって凝集するという形をとることにより，効率よくシグナルが入る．結合力の強さは，凝集の度合いという形で現れ，細胞内に伝わるシグナルの強度に転換される．次項で触れるが，キラー細胞になるかヘルパー細胞になるかという運命の振り分けのときには，さらにシグナルの持続時間という要素が入る．