末梢の臓器でしか発現していないタンパク質に対しては，どうやって負の選択が起こるのだろうか．従来は，末梢で初めて出会う自己の分子に対しては，末梢で抗原特異的な自己寛容が誘導されるとさ抂ていた.52頁で少し触れ九が，最近，胸腺髄質上皮細胞がいろいろな組織に固有なタンパク質を多種類にわたって発現していることが明らかになった．
これは，胸腺における負の選択の役割りを大幅に拡大するものである．胸腺の中に梢の組織が映し出されているというイメージであり，なかなかよくできた話である。実際に報告されたデータをみると，消化器系，呼吸器系，内分泌系の臓器や神経組織など，ほとんどの組織のタンパク質分子が出ている．これらの分子に対して負の選択が起こることにより，末梢の組織で自己免疫疾患を起こしうるような自己反応性Ｔ細胞が取り除かれていると考えられている．
ＡＩＲＥという分子がある．転写因子と考えられている．ヒトの遺伝性疾患の原因遺伝子としてみつかったもので，この分子が機能しないと，多臓器にわたる自己免疫疾患を起こす．マウスでも，この遺伝子を欠損させると，ヒトと同様の自己免疫疾患様の病態を起こす.
ＡＩＲＥは胸腺髄質上皮細胞に特異的に発現している.
ＡＩＲＥの欠損マウスでは，上記の組織特異的なタンパク質分子の発現が非常に低下していることが明らかにされた．すなわち，組織固有のタンパク質分子が胸腺で発現することが重要であることを示している．
胸腺上皮細胞によって形成される胸腺環境は，胸腺細胞の分化を支持し，正/負の選択を誘導する大事な働きをする。一方，胸腺細胞か胸腺上皮細胞の分化を誘導することも知られている．この相互作用は胸腺クロストークと呼ばれている。
この現象は特に髄質では顕著である．髄質はCD4SP細胞やCD8SP細胞の居場所であるが,
TCR遺伝子の欠損などによりこれらの細胞が生成しないマウスでは，髄質がほとんど形成されないのである．最近，その分子機構が明らかにされた.SP細胞の出すＲＡＮＫＬとＣＤ４０Ｌにより，髄質上皮前駆細胞の出すRANKおよびCD40にそれぞれシグナルが入ることが，髄質上皮細胞の分化/増殖に必須であることが示されたのである．この仕組みは後述するリンパ組織の発生過程に少し似ている．
Ｔ細胞の２大系列は，基本編ですでに登場しているように，ヘルパーＴ細胞とキラーＴ細胞である．なお，ｙｄＴ細胞や，その他のＴ細胞の系列については次瑣で解説する．さて，90頁でみたように，ヘルパー，キラーの２種類とも，胸腺で生成する.
CD4だけ発現する細胞がヘルパーＴ細胞で, CD8だけを発現する細胞がキラーＴ細胞である．
基本編ですでにみてきたように，ヘルパーＴ細胞はクテス11分子上，キラーＴ細胞はクラス１分子上に提示された抗原と反応する．したがって，胸腺でつくられるときに クラスIIと結合できるＴＣＲを発現する細胞はヘルパーに，クラスＩと結合できるＴ細胞はキラーになるような仕組みになっている（図16).
ヘルパーかキラーかという分岐そのものは獲得免疫系の基本原理にあまり関係がないので，図16に描かれている原理だけ知っておけば，免疫学の入門書としては十分である．しかし，ヘルパーかキラーの分岐は，ＤＰ段階からスパツときれいに分かれるので，細胞の運命決定の研究の絶好のモデルとして，多くの研究者を魅了してきた．せっかくなので，もう少し掘り下げてみよう．
では，どうやって胸腺細胞は自分の発現しているＴＣＲがクラスＩとクラスIIのどちらと結合できるのかを見分けているのだろうか．これにはＣＤ４とＣＤ８が関かっている.
CD4はクラスIIとだけ結合でき, CD8はクラスＩとだけ結合できる．それなら，ことは簡単そうにみえる.
CD4とＣＤ８とで，結合し九ときに細胞の中に違う種類のシグナルを入れるような仕組みにしたらいいことになる．
しかし，実際にはその上うにはなっていない.
CD4もＣＤ８も，その下流にはlCkという同じ分子をシグナル伝達分子として用いる．そのため，どのようにして見分けるのか，難しい．歴史的にはいろいろな説が出されてきた．最近，ひとつのモデルが優勢である．そ糺が，動的シグナルモデル（カイネティックシグナリングモデル）である．
その動的シグナルモデルを紹介しよう．まずＤＰ細胞からヘルパーとキラー細胞に至る分化の道筋をＣＤ４とＣＤ８の発現パターンでみてみよう.
CD4とＣＤ８をどちらも発現する状態（ＤＰ細胞）から出発する（図17).次に,
CD8の発現だけが一旦低下する．その後, CD4だけを出すヘルパー細胞と,
CD8だけを出すキラー細胞に分かれる．
さて，この「ＣＤ８の発現を一旦低下させる」ところが，このモデルの肝要な点てある．こうすることにより，自分の出しているＴＣＲが，クラスＩと結合しているのかクラスIIと結合できるのか，細胞は知ることができるのである．
図を使って説明しよう．あるDP細胞がクラス１分子と結合できるＴＣＲを発現するようになっ九とする（図18上の段）．このＴＣＲが胸腺皮質上皮細胞のクラスＩ－ペプチド複合体と結合するとき，細胞表面に出ているＣＤ４とＣＤ８のうちＣＤ８の先の方がクラス１分子の側面にくっつく．この結合により，ＣＤ８は細胞内にシグナルを入れることができる．しかし，細胞にとっては，そのシグナルがＣＤ４から来たのかＣＤ８から来たのか，区別がつかない．
そこで，細胞はＣＤ８をひっこめてみるのである．すると，さっきまであったシグナルがなくなってしまう．シグナルを受けていた時間の長さは，短かったことになる．このようなときに，細胞はキラーＴ細胞に分化するプログラムを発動させて，キラーＴ細胞になる．そして,
CD4をひっこめて, CD8を再度発現する．
一方，別なＤＰ細胞がクラス11分子と結合できるＴＣＲを発現するようになったとする。このＴＣＲが胸腺皮質上皮細胞のクラスII－ペプチド複合体と結合するとき,
CD4がクラス11分子の側面にくっつく．この結合により,
CD4は細胞内にシグナルを入れることができる．しかし,
CD8の時と同様，細胞にとっては，そのシグナルがＣＤ４から来たのかＣＤ８から来たのか，区別がつかない．
そこで，細胞はＣＤ８をひっこめてみる．それでも，シグナルは持続する．このようなときに，細胞はヘルパーＴ細胞に分化するプログラムを発動させて，ヘルパーＴ細胞になる．そして，そのままＣＤ４だけを発現する細胞になる．
すなわち, CD4やＣＤ８から発せられる1ckを介したシグナルの長さ(duration)で，ヘルパーかキラーかの運命が決まる．なお，このシグナルの持続時間の長さは，大体１日で途切れたらキラーに，２日続けばヘルパーになる，というオーダーの長さと考えられている．
ヘルパーＴ細胞については，その系列を決定する重要な転写囚子としてＴｈＰＯＫが圜定されている．一方,
CD8キラー系列への分化を決定する転写因子は同定されていない.
CD8キラー系列への分化には, ThPOK転写因子を発現しないことが重要であるとも考えられる．つまり，デフォルトの運命としてはキラー系列であり,
TCRとＭＨＣの結合が持続してＣＤ４からのシグナルが入り続ければ,ＴｈＰＯＫの発現が誘導されてヘルパー系列になると考えられる．
Ｔ細胞の系列をここで整理しておこう．前項ではＴ細胞の２大系列をヘルパーとキラーと表現したが，実はＴ細胞にはもっと根元でわかれた大きい系列がある。それがαβＴ細胞とｙｄＴ細胞である.
y 6 T細胞は獲得免疫系ではあまり重要でないので，前項まではびβＴ細胞をＴ細胞として扱ってきた.
y dT細胞は，用いる抗原レセプター遺伝子がαβＴ細胞とは異なり，明らかな独立種である．αβＴ細胞の中には，ヘルパーとキラーＴ細胞以外に，制御性Ｔ細胞,
NKT細胞があり，これらも独立した細胞種とみなされている．他にややマイナーな細胞種として,
CD8 ａ αＴ細胞という腸管に多い細胞がある．ヘルパーＴ細胞の中には，産生するサイトカインの種類によってさらに細かく系列にわけられている．現在のところ，系列とみなされているのはＴｈ１細胞,
Th2細胞, Thl7細胞である．他に，濾胞ヘルパーＴ細胞（Ｔｎｌ）という二次リンパ器官の胚中心でＢ細胞の分化を補助する細胞も，独立した系列と考えられている．
ｙｄＴ細胞はｙ鎖とｄ鎖で形成されるＴＣＲを発現している.
ｙｄＴ細胞とぱβＴ細胞がどの分化段階でどのように分岐するのかについては，数多くの報告があるにもかかわらず，まだ不明確である．九尤，多くの研究者達はDN3段階で分岐すると考えるようになってきている．ＤＮ３段階までは，Ｔ前駆細胞は両方の系列に分化できる能力を保持している.
DN3段階で，β鎖の再構成が起こるとともにｙ鎖とｄ鎖の再構成も起こる（図20）.β鎖は前述のようにpTα鎖とともにプレＴＣＲを形成し，ｙ鎖とｄ鎖はｙｄ型ＴＣＲを形成する．ここでプレＴＣＲと冫ｄ
ＴＣＲのせめぎ合いが起こる．どうやって細胞は自分かどちらのＴＣＲを出しているのかを知るのだろうか．
プレＴＣＲは前述のようにこれが形成されるだけで自動的にシグナルを入れることができる．そのシグナルは柤対的にみると弱い．一方，ｙ
ｄ ＴＣＲのシグナルを入れるには何らかのリガンドが必要である．分化途上でどういうリガンドが必要なのかはまだ不明であるが，その不明のリガンドからシグナルが入ると，ツｄ
ＴＣＲの方が強いシグナルを発することができる．こうして，ＤＮ３段階で，弱いジブチルがはいるとαβＴ細胞へ，強いシグナルだとｙｄＴ細胞へというように運命が振り分けられるとされている。ただし,
V <JT細胞の生成経路として, DN1, DN2段階で分岐するという可能性も考えられている．
な糺 y ｄ ＴＣＲの生成に何らかのリガンドが必要ということは，正の選択にあたるような過程があることを意味している．しかし，自己抗原に強く結合するような場合に負の選択が起こるのかどうかは不明である．
ＮＫＴ細胞はαβ型ＴＣＲを発現するのでαβＴ細胞に属する．ＮＫ細胞に特有の表面抗原を発現するので,
NKT細胞と呼ばれる.ＮＫＴ細胞の役割りについては,
165頁で解説するとして，ここでは生成過程だけをみよう.
NKT細胞のＴＣＲはマウスの場合Ｖ遺伝子としてはV
a 14, J遺伝子としては亅a 18遺伝子しか用いられない．β鎖の方はＶβ７，Ｖβ８など，ある程度の輻がある．この組み合わせでつくられたＴＣＲは，ＭＨＣクラス１分子ではなくCD
Idという分子を認識する．クラス１分子はペプチド鎖を乗せるが,
CDldは糖脂質抗原を乗せる．
生成経路としては，DP段階の細胞からつくられると考えられている.
NKT細胞が分化するには, TCRからのシグナルを受ける必要がある．ＤＰ細胞はCD
Idを発現しているので，胸腺上皮細胞ではなくＤＰ細胞がＮＫＴ細胞の分化を支持していると考えられている．このとき,
CD Idには何らかの糖脂質が乗っているはずだが，それが何なのかはまだ確定していない．
遺伝子再衙成か全くランダムに起こるとしたら,
NKT細胞特有のＴＣＲがつくられる確率は数万分の１と考えられる．そうしてつくられたＴＣＲを発現するＴ細胞が，CD
Idと結合したとき, NKT細胞になるという分化プログラムが発動すると考えられている．
ただし，別な経路も想定されている．ＤＰ段階より以前にＮＫＴ細胞になるよう運命づけられ九前駆細胞が存在していて，そういケ前駆細胞は選択的にＶび14づび18の遺伝子再構成を行うという説である．
制御性Ｔ細胞はＤＰ段階から分岐すると考えられている．しかし，どういう仕組みで生成するのか，まだよくわかっていない．おそらく自己抗原と反応して本来は負の選択を受けるような細胞の一部が，制御性Ｔ細胞になるのであろうとされている．どのようにして，その「一部」の細胞が決まるのだろうか？制御性Ｔ細胞に誘導されるようなＴＣＲのシグナルの強さの伜があるという説がある．また，胸腺内に特殊な環境があって，そこでは自己抗原と反応しても負の選択が起こらずに制御性Ｔ細胞になるというI説もある．
一方で，系列決定は自律的に起こるとする考え方もある．すなわち，制御性Ｔ細胞への決定は，ＤＰ細胞内で自律的に一定の割合で起こって，そういう細胞は負の選択を受けるような強いシグナルで生存するようにプログラムされているという考えである．また，ＤＮ段階で制御性Ｔ細胞になるような分化決定はすでに起こっているという考えもある．
腸管のαβＴ細胞の約半分はCD8 ぱ鎖のホモダイマーを発現しており,
CD8びαＴ細胞と呼ばれている．この細胞の生成経路としては，胸腺のＤＰ段階の細胞由来と考えられている．ただし，胸腺内でＤＰ段階ではすでに分かれているという報告もあり，したがってその直前の段階に分岐点があるという考えもある．
Ｂ細胞の抗原レセプター（ＢＣＲ）が発現してからの負の選択の話（53頁）や，その後の二次リンパ器官でのさらなる成熟の話(123頁）は別項に記すので，ここでは初期の系列決定の過程と,
BCRを発現するまでの過程をみていこう．
まずマウス骨髄におけるＢ細胞の分化過程を概説する．造血幹細胞から多能前駆細胞となり，次いでミェロイド系とＴ細胞，Ｂ細胞だけに限定された分化能をもつ細胞（ミェローリンフォイド前駆細胞）になる（図22).この細胞はFlt3という分子を発現している．次のIL-7Rを発現し九集団は一般に共通リンパ系賍駆細胞（ｃｏｍｍｏｎ
lym-phoid progenitors : ＣＬＰ）などと呼ばれているが，実際はこの細胞は胸腺へは行かずにＢ細胞になるように運命づけられているという説が有力である．なお，この段階ではＴ細胞への分化能とともに顕著にミェロイド系細胞への分化能を有しているので，そういう点でもCLPと呼ぶのは好ましくない．本書ではIレ7R＋前駆細胞と呼ぶ．この段階までは系列特異的分化マーカーを発現していない分両(Lin-)中に存在する. B220を発現したばかりの細胞はプレプロＢ細胞と呼ばれる．プロＢ細胞の前の段階という意味で一般にそう呼ばれるが，ちょっとややこしい名前だ．その次のプロＢ細胞と呼ばれるステージではCD
19を発現し，Ｈ鎖の遺伝子が再構成される．次のステージでＨ鎖と代替Ｌ鎖がプレＢＣＲを形成する．このプレＢＣＲを発現し九細胞はプレＢ細胞と呼ばれ，旺盛に増殖する．次のステージでＬ鎖が再構成され，lgM型のＢＣＲを発現する未熟Ｂ細胞となり，骨髄を出て行く．骨髄を後にしたＢ細胞は，二次リンパ器官で成熟Ｂ細胞へと分化する．
プレプロＢ細胞の段階では求だミェロイド系とＴ細胞系列への分化能を有しており，プロＢ細胞になってCD
19を発現すると，他の系列への分化能はなくなる．したがって，プロＢ細胞になる時がＢ系列への完全な系列決定の起こるときである．完全にＢ系列に決定されるまでに，Ｔ細胞分化能とミェロイド細胞分化能のどちらが先に消失するかは，まだ決着がついていない．
転写因子であるE2A, EBF, Pax5を欠損したマウスは，いずれもプレプロＢ細胞からプロＢ細胞段階の前後で分化が停止する（図23).そして，停止した前駆細胞は自己複製サイクルに入る．この自己複製細胞はミェロイド系とＴ細胞系列への分化能を有している.92頁で述べ九が，このステップにおける分化停止や自己複製細胞の出現は，このステップが分化のチェックポイントであることを示している.
E2A, EBF,Pax5は，いずれもがＢ細胞系列への完全な決定に必須の囚子である．ただし，Ｂ細胞へ向かう特化の過程はもう少し前のIL-7R＋前駆細胞段階から始まっていると思わ抂る．その方［司付けを制御している転写囚子はまだ不明である．
最近，Ｂ細胞への系列決定にpolyｃｏｍｂ複合体というエピジェネティックな制御則こ関わる抑制性の分子複合体が作用していることが示された．すなわち,
polycomb複合体は初めはEBFやPax5を抑制していて，この抑制が解除されることでＢ細胞へ向けた分化が始まると考えられる．
Ｂ細胞の抗原レセプター遺伝子の再構成過程は，Ｔ細胞におけるＴＣＲ遺伝子の場合とよく似た過程をとる.
BCRは２本の重鎖と２本の軽鎖からなるが，分化過程では，まず重鎖がつくられ，その時に軽鎖の代わりとして代替軽鎖がつくられて，重鎖とともにプレＢＣＲを形成する（図24).代替軽鎖は,
VpreB (ブイプレビー）と入５（ラムダファイブ）という分子で構成される．プレＢＣＲは形成されるとシグナルを発し，分化して次のステージに進むことができる.
TCRβ鎖の場合と同じように，９分の４の細胞は再構成に失敗して脱落する．また重鎖でも対立遺伝子排除の仕組みが働き，２種類の重鎖が発現することはない．
次のステージでは，軽鎖の再構成が起こる．軽鎖にはｘ鎖とλ鎖があり，個々の細胞ではどちらか一方が使われる．ｇ鎖とλ鎖は,
TCRのα鎖と同じように何度も再構成できる構造になっている.53頁で解説したように，自己抗原に反応してしまうBCRをつくったＢ細胞は，そのシグナルが強すぎると死ぬ（負の選択）が，それほど強くないときには，もう一度再構成をやり直すこと（レセプター再編成）ができる．このレセプター再編成は，軽鎖で起こる．