免疫反応が実際にどこでどうやって起こっているのかをみていこう．解剖学的な詳細であったり，反応の効率をよくするなどの修飾要素の話が出てくる．
リンパ液の流れとリンパ球の流れは異なる。血液の循環は、心臓から出て末梢で毛細血管を通って静脈血になって戻ってくる．リンパ液は，毛細血管から組織液としてにじみだしてくる．リンパ管は，先端の閉じた管として組織中に張り巡らされていて，組織液はリンパ管壁の内皮細胞の間を通ってリンパ管の中に流れ込む．このリンパ管に流れ込んだ組織液を，
リンパ液という．この時点では，リンパ球はほとんどいないということに注意していただきたい．リンパ管には弁がついていて，運動等によって圧力が加わると中枢方向へ流れが生じるようになってる．リンパ管は，体中にはりめぐらされている.
リンパ系の主な役割りは，組織液を体の循環に戻すための循環系で，また腸管から脂肪を回収するルートとしても重要である．リンパ球を循環させるためにあるというよりも，体液の循環系にリンパ球がうまくのっかっているということであろう．
二次リンパ器官は免疫反応を起こす器官である．「免疫細胞が効率よく出会える」ということがもちろん大事であるが，「抗原を取り込む」という点ももうひとつの重要な働きである．抗原の取り込みという点では，うまく分業している．例えばけがをして，抗原（この場合病原体）が入って来たとき，リンパ液の流れに乗ったものは
リンパ節で捕捉する．血流中に流人した抗原は，
脾臓で捕捉する．腸管の場合はけがをしなくても圧倒的に大量の微生物がいるので，常に抗原として取り込んでチェックする必要がある．
パイエル板がその役割りを袒っている．
リンパ節は，リンパ管の集まる中継地点につくられる．間葉系の細胞でつくられたスポンジのような構造の中にリンパ球がびっしりと詰まっている．リンパ液は輸入リンパ管から入って輸出リンパ管から出ていく．輸入リンパ管側にＢ細胞が多い領域（Ｂ細胞領域）があり，輸出リンパ管側にＴ細胞の多い領域（Ｔ細胞領域）がある．Ｂ細胞領域を濾胞ということもある．Ｔ細胞領域の中の静脈の一部は高内皮細胞という特殊な内皮細胞でできていて，高内皮細静脈（high
endothelial ｖｅｎし11es: ＨＥＶ）といわれる．Ｔ細胞とＢ細胞はこの高内皮細静脈から入る．入って来たＴ細胞とＢ細胞はそれぞれの領域に一旦おちつくが，やがて出て行く．出て行くときは輸出リンパ管を介し，胸管を通って循環系に戻る．上流に別なリンパ節があるようなリンパ節の場合は，リンパ球は輸入リンパ管からも入って来ることになる．
抗原は樹状細胞に取り込まれて運ばれてくることもあるが，リンパ液の流れに乗った抗原は輸入リンパ管から直接入って来る．
Ｂ細胞領域の中には
胚中心という構造があり，濾胞樹状細胞と呼ばれる細胞突起を長く延ばした細胞がみられる．樹状細胞という名前がついているが，血液系の細胞ではなく，間葉系の細胞と考えられている．活性化されたＢ細胞は胚中心に行き，ここでＢ細胞の親和性成熟が起こる．また，特異性を維持したまま異なる機能をもつ抗体分子へ変化するという現象が起こる（クラススイッチ）．これらの出来事には，濾胞樹状細胞の表面に抗原が捕捉されていることと，胚中心にやって来たヘルパーＴ細胞の存在が必要である．Ｂ細胞はその後髄索あるいは骨髄へ移住し，形質細胞という抗体産生細胞になって抗体を産生する．胚中心でＢ細胞のクラススイッチや親和性成熟を助けるヘルパーＴ細胞を，最近は特別に濾胞Ｔ細胞（follicular
helper Ｔ cells : Tfh)と呼ぶが，やっていることは本来のヘルパーＴ細胞の業務なので，特に新しい機能が加わった訳ではない．
脾臓は，二次リンパ器官であると同時に、古くなった氷血球を破壊する役割りも持つている．また，造血組織のバックアップ機能も持っていて，造血の場が胎仔肝から骨髄に移る途上や，放射線照射のあとの赱|℡の:立ち上がりの一時期，あるいは骨髄の造血の具合が悪いときなどに，造血組織としても働く．本項では，脾臓の二次リンパ器官としての働きだけをみていこう．
まず，
脾臓の構造をみよう．赤血球の処理が行われている部位は赤牌髄とよばれ，その中に白牌髄といわれるリンパ器官加島状に存在する．脾臓にはリンパ管はなく，リンパ球は血流から移入し，血流へ出て行く．また、前述のように脾臓は血液中の抗原の濾過装置として働いている．
白脾髄の中には中心小動脈が走っていて，この動脈を取り巻くようにＴ細胞領域が存在し，その外側がＢ細胞領域になっている．静脈は外側を取り囲むように辺縁洞を形成している．そのまわりには辺縁帯といわれるマクロファージとＢ細胞で形成される領域がある．
二次リンパ器官としての
脾臓の働きをみていこう．抗原は辺縁洞からリンパ組織に流入する（図５）．また流れているうちに，辺縁洞の壁に居並ぶマクロファージやＢ細胞に捕捉されるものもある．リンパ球も，樹状細胞も，辺縁洞から白脾髄や辺縁帯に入る．出て行くときには辺縁洞から血流に戻る．
このように抗原やリンパ球の流入経路は，リンパ節とかなり異なる．例えば抗原を静脈注射で投与すると，主に脾臓で捕捉されるため，その後の免疫反応（胚中心の形成，リンパ組織の腫大など）も，主に膵臓で起こる傾向がみられる．もっとも，そういう解剖学的な差からくる細胞や抗原の流れの差を除けば，Ｔ細胞領域，Ｂ細胞領域，胚中心で起こっていることは，リンパ節と本質的な違いはない．
ただし，辺縁帯のような構造はリンパ節にはなく，またそこに存在しているＢ細胞は，Ｂ細胞領域にいるＢ細胞とかな叫生質が異なることから，
辺縁帯Ｂ細胞と呼ばれている．辺縁帯Ｂ細胞はＴ細胞がなくても抗体をつくることができ，lgM型の自然抗体(166頁参照）を産生するとされている．
パイエル板には輸入リンパ管がない。腸管内の抗原を取り込むのが仕事である．どうやって抗原が入るかというと，それが
Ｍ細胞を介する仕組みである．Ｍ細胞は腸管内の抗原を積極的に取り込んで受け渡す役割りを果たしている．また，樹状細胞が腸管に手を仲ばして直接抗原を捕捉しているともいわれている．
なお，腸管の上皮細胞問には多数のリンパ球が存在するが，パイエル板には輸入リンパ管がないので，これらの上皮細胞間リンパ球はすぐ近くにあるにもかかわらずパイエル板に直接流れ込むことはない．またパイエル板のリンパ球もまわりの粘膜面に流れ出て行くわけではない．パイエル板のリンパ球は，一度輸出リンパ管そして胸管を通って血流に流れ出てから，腸管に戻ってくるのである．
粘膜には，他にもいろいろな部位に二次リンパ組織がみられる．例えば鼻粘膜にある鼻粘膜関連リンパ組織（NALT),咽頭壁にある扁桃腺やアデノイドなどである．これらの組織におけるリンパ球の動態は，パイエル板におけるものと同様であるとされている．
系統発生的にはリンパ節より脾臓の方が古く，獲得免疫系を持つ最も原始的な脊椎動物である軟骨魚類ですでにみられる．リンパ節は魚類にはなく，両生類，爬虫類になって原始的な構造がみられるようになる．また，脾臓とその他の二次リンパ組織では，発生のメカニズムも大きく異なる．一言で言えば，脾臓は「臓器」として発生するが，それ以外の二次リンパ組織は，炎症反応のときに使われるシグナル系で発生の比較的後期につくられる．
リンパ節・パイエル板が，胎生期につくられる過程をみていこう．リンパ組織が形成される部位にはオーガナイザーという間葉系の細胞が配置されている．この細胞がリンパ組織インデューサー(Linphoid
Tissue inducer : LTi)細胞と呼ばれる血液系の細胞を呼びよせる.
LTi細胞はＴｈy1やＣＤ４を発現しており，表面抗原的にはＴ細胞に近い.
LTi細胞は炎症性サイトカインであるリンホトキシンを発現し，それによって間葉系の細胞が分化して接着分子ＶＣＡＭやケモカインＣＸＣＬ１３などのリンパ球を呼び寄せる分子を発現するようになる．リンパ節の誘導にはこの他にRANKLという破骨細胞誘導に関わっている分子も関与している．
成体でも炎症の周辺にリンパ節様の組織が誘導的に形成されることがある．リンパ節は，系統発生学的には，もともとは炎症の際にリンパ球によって誘導的につくられていた組織だったのであろう．その仕組みを発生過程に組み込み,
LTi細胞という炎症性サイトカインを発現する細胞をつくりだしたのだろうと思われる．
Ｔ細胞もＢ細胞もリンパ節でじっとしているのではなく，
巡回している．ナイーブ細胞，エフェクター細胞，メモリー細胞のどれも，体中をいったりきたりしているのである．抗原特異的なリンパ球の頻度の低さを考えると，それぞれのリンパ器官に沢山のリンパ球が巡ってくるのはとても重要なことである．
ナイーブ細胞の場合，巡回するといっても，寿命のことを考えると，生まれて来たリンパ球が全リンパ組織を回れるわけではない．例えば抗原に出会わなかったナイーブＢ細胞は，数日程度で死ぬ．リンパ節にとどまるのは１凵程度といわれているので，一生の間に数力所しかまわれないことになる．
さて，この巡回するリンパ球であるが，ナイーブ細胞は体中のリンパ組織を周回するが，リンパ組織以外の組織中には入っていかない．血液，リンパ節，リンパ管という循環を繰り返すのである（図1
A).見落とされがちであるが，ナイーブ細胞が組織を巡回しないで直接リンパ節に入るのには，意味がある．それは，組織で無川に自己抗原に出会わないようにするためと考えられる．
では，どうやって移住するか，みていこう．リンパ節から流れ出たリンパ球はリンパ球にとっては超高速の血流に乗って体中をかけめぐる．この流れに乗っ九リンパ球はどの血管を流れるかを選ぶことはできないので，行き先自体はまったくランダムである．どこに移住するかはケモカインという分子が重要な役割りをしている．ただしケモカインは分岐点に立つ道しるべのようなものではなく，通りかかったリンパ球を引きとめる店先の看板のような役割りをしている．
高内皮細静脈をたまたま通りがかったリンパ球は，くっついてころがるという現象が起きる（図７）．これを
ローリングといい，リンパ球が発現するセレクチンという分子が関わっている．ローリングしている問に内皮細胞が出すケモカイン分子に出会い，受容体からシグナルが入って，
インテグリンという接着分子が活性化されることにより，リンパ球はつよく固定される．そして，血管内皮の間にもく坤こんで血管外へと移住する．このローリング，インテグリンの活性化，
もぐりこみ，という仕組みは，高内皮緇静脈から入るときでも炎症を起こしている血管から入るときでも，基本的には同じである．また，リンパ球でなく，好中球，好塩基球，好酸球のような白血球でも，同じような仕組みで血管から組織に入る．
普段でもリンパ球の
移住は起こっているが，病原体に感染したときには移住は亢進する．抗原の貪食により活性化した樹状細胞やマクロファージがリンパ節の中にいるときは，これらの細胞により種々のサイトカインが産生され，高内皮細静脈の内皮細胞が活性化されてセレクチンやインテグリンのリガンドとなる分子の発現が亢進する．樹状細胞はケモカインも産生し，高内皮細静脈まで運ばれる．また高内皮細静脈自身もケモカインを産生する．これらにより大量のリンパ球が呼び込まれる，
抗原提示細胞と首尾よく出会えて活性化されたリンパ球は，
エフェクター細胞として目的の場所に行く必要が有る．Ｂ細胞と一一部のＴ細胞はリンハ器官にとどまるあるいは，リンパ器官を渡り歩くが，別なＴ細胞は，炎症部位で血管から出ていって，いわゆる組織浸潤を起こす．ただ，抗原を嗅ぎ取ってそこへ向かってくれたらいいが，さすがにそんな芸当はできない．炎症を起こした場所を通過したときに，「ここはあやしい」と思って出ていくのである．エフェクター細胞はナイーブ細胞とちかってインデブリンの一種であるVLA4やヒアルロン酸と結合するCD44などの分子を発現しており，これにより炎症部位に効率よく到達できるようになるのである．
ただしエフェクター細胞にはある程度の指向性があって，例えば皮膚から来た樹状細胞で活性化され九Ｔ細胞は皮膚の炎症部位に行きやすく，腸管からきた樹状細胞によって活性化された場合は，腸管へ行きやすくなる．このような指向性にも，インチプリンやケモカインが関与している．
抗原は，末梢の組織で抗原を捉え九樹状細胞が輸入リンパ管から流れ着くといテ形で運び込まれるが，末梢組織の抗原がそのまま流れて来ることもある．樹状細胞は，Ｔ細胞領域までくると，後はじっとしているよ一方流れて来た抗原は辺縁洞近傍でマクロファージやＢ細胞に捕捉される．また，胚中心の中の濾胞樹状細胞にも捕捉され，抗原のまま表面にくっついた状態になる．Ｂ細胞はリンパ節に流れ込んで来た抗原を直接取り込む他，濾胞樹状細胞上に捕捉されている抗原を取り込んだりする．
Ｔ細胞領域に来て抗原を提示しながら待ち受けている樹状細胞に，Ｔ細胞かやってきて入れ替わり立ち替わり接触する．抗原特異的なＴ細胞がうまく樹状細胞と出会うと，Ｔ細胞は活性化される．活性化されたＴ細胞は，エフェクター細胞になる．活性化されてエフェクター細胞となっ九キラー細胞とヘルパーＴ細胞の一部はリンパ節から移出する．ヘルパーＴ細胞の一部はＴ細胞領域とＢ細胞領域の境界部（Ｔ-Ｂ境界領域）（Ｔ-Ｂ
border)へ向かう．
抗原を捕捉したＢ細胞は，そのペプチド鎖をクラス11分子上に提示する．そのようなＢ細胞は抗原を取り込むことで少し活性化されていて,
T-B境界領域へと向かう．また，抗原を捕捉し九Ｂ細胞が高内皮細静脈を介してリンパ節に入って来る場合，Ｔ細胞領域を通るときにＴ細胞と出会う機会もある．こうして抗原特異的なＴ細胞と抗原を取り込んだＢ細胞が出会うと，Ｔ細胞は再度活性化され，お返しにＢ細胞を活性化する．Ｔ細胞とＢ細胞のやりとりをＴ-Ｂ相互作用（Ｔ-B
interaction)という．
その後，Ｔ細胞は胚中心へ移動して濾胞ヘルパーＴ細胞（Tfh）になる．Ｂ細胞は一旦外側に行ってから，胚中心に移行する．なぜ直接胚中心に行かないのかは不明である．
胚中心に行ったＢ細胞は，そこでクラススイッチと親楷陸成熟を起こして，より質のよい抗体をつくるようになってから，形質細胞へ分化して髄索や骨髄に移住して抗体を産生する．一部はメモリーＢ細胞になる．
このようなリンパ節内の複雑な動きの多くは，おおむね
ケモカインが制御している．樹状細胞やＴ細胞は，Ｔ細胞領域の間葉系ストローマ細胞が産生するCCL21やCCL19によってＴ細胞領域に集まる．Ｂ細胞は濾胞樹状細胞が産生するCXCL13によってＢ細胞領域に行く．抗原に出会うと今度はＣＣＬ２１にひかれてＴ-Ｂ境界領域へ移動する.Ｔ-Ｂ相互作用の後,
EB12というレセプターを出してそのリガンドにひかれて一度外側へ行く．その後再び濾胞樹状細胞の出すＣＸＣＬ１３にひかれて胚中心に向かう．濾胞Ｔ細胞もCXCL13によって胚中心へと誘引される．間葉系ストローマ細胞や濾胞樹状細胞はこれらのケモカインを出しっ放しなので，リンパ球側か分化や活性化のステージに応じてレセプターを発現させたり引っ込めたりして効率よく動きまわるのである．
リンパ球がリンパ節に入るときは主にケモカインが誘因するが，出るときは血液中あるいはリンパ液中の
スフィンゴシン１リン酸(sphinogosine ｌ phosphate: SIP)という分子が誘因する．出たり出なかったりは，リンパ球がSIPに対するレセプターS1PRを発現するかどうかで調節している．循環中のリンパ球は
S1PRを発現している．ケモカインの誘惑にがられて二次リンパ器官に入ってもS1PRは発現し続けるので，抗原に出会わなかった場合は，やがて循環液中に流れるSIPに惹かれて出て行く．抗原に出会ったリンパ球はS1PRの発現を下げて，二次リンパ器官内にとどまるようになる．そして十分な刺激を受けてしかるべきとさかきたらまたS1PRを発現させて出て行くのである．なおS1Pは胸腺から胸腺細胞の移出にも関与していることは前述のとおりである．
Ｂ細胞は立派な抗原提示細胞なので，樹状細胞ではなくてＢ細胞かＴ細胞に対して最初の抗原提示をできないのだろうかという疑問がわく．
実際，
ナイーブＢ細胞は抗原をとり込んで活性化されると抗原提示細胞としてティーブＴ細胞を活性化できるが，効率はよくないようである．それは細胞自身の能力というよりも，出会いの頻度の問題であろう．抗原特異的なナイーブＢ細胞も相手方のナイーブＴ細胞も，ともに非常に頻度が低いので，出会うことはほとんどないと考えられる．最初の抗原提示は，抗原であれば何でも取り込む樹状細胞に分担してもらい，特異的なＴ細胞が増加して，出会いの頻度が増えてから，Ｂ細胞はＴ細胞と出会うということであろう．
一方，メモリーＢ細胞の場合，クローンとして増大し九ものなので，同じ抗原特異性をもつＢ細胞が体中に沢山いるはずである．また自分を活性化させてくれた相方のヘルパーＴ細胞も，メモリーＴ細胞としてそ糺なりの頻度で存在するはずである．したがって，２回目の感染の場合は，メモリーＢ細胞自身がメモリーＴ細胞に対して抗京提示細胞として活躍する機会は多いと考えられる．
ここで単に「樹状細胞」と言っているが，組織によって形態や表面抗原型が違ったりする．例えば同じ皮膚でも表皮内の樹状細胞は真皮内のものと異なり，ラングルハンス細胞(Langerhans
cell),真皮内の細胞は
問質細胞(interstitial ccll)と呼ばれている．これらの細胞は抗原を取り込んでリンパ節へと移住するが，リンパ節の中には血行匯に移住してリンパ節に住み着いているものもいる．そういう樹状細胞は組織からくる樹状細胞から抗原を受け渡されていると考えられているが，どうやって渡されるかの機序は不明である．リンパ節中の樹状細胞はＣＤ８の発現の有無でさらに分画くされ,
CDS陽性のものがクロスプレゼンテーション能を有するとされている．後に登場する形質細胞様樹状細胞(plasmacyotid
DC : ｐＤＣ）とこれらの樹状細胞はCDllcやＭＨＣクラスIIを発現している点では共通しており，ひっくるめて樹状細胞と呼ばれる．な糺ｐＤＣとそれ以外の樹状細胞を区別するため,
pDC以外の樹状細胞はまとめてconventinal DC
（ｃＤＣ）あるいはmyeloid DC （ｍＤＣ）と呼ばれることもある．
抗体分子の特異性の大半は骨髄で起こる遺伝子組み換えでつくられるが，Ｂ細胞では，さらに抗体の質を向上させる段階が存在する．正確に言えば，抗体分子が抗原との結合の強さ（
親和性)を高めるという現象が起こるのである．このプロセスは
親和性成熟と呼ばれ，リンパ節や脾臓のような二次リンパ節で起こる．
リンパ節の中で抗原を捕捉したＢ細胞は, T-B境界領域でまず同じ抗原に特異的なヘルパーＴ細胞に出会い，活性化される。.このヘルパーＴ細胞は，すでに同じ抗原を捕捉した樹状細胞によって活性化されたヘルパーＴ細胞である．まだ濾胞（Ｂ細胞領域）には入っていないので濾胞Ｔ細胞とは呼ばないが，濾胞Ｔ細胞になろうとしている細胞とされていて，この後，胚中心へ向かう．また，活性化されたＢ細胞も胚中心に向かう．
胚中心に行くと，そこには濾胞樹状細胞がいる．濾胞樹状細胞は胚中心で抗原をその表面に保持してＢ細胞に渡す役をしている。抗原を受け取ったＢ細胞は濾胞ヘルパーＴ細胞より再度活性化される。すると，Ｂ細胞は旺盛に増殖する。そして，体細胞超変異(somatic
hypermutation)という遺伝子の入れ替元作業を行う(c).この前後に，クラススイッチという抗体の性質を変える別な反応も起こる．
体細胞超変異では, DNAを変異させることによって抗体分子の抗原結合部位のアミノ酸が入れ替わり，抗体分子の抗原特具陸が改変される。これはランダムに起こることなので，
親和|性が上がる細胞もあれば，親和性を減じる細胞も生じる．親和性を減じたり失ったりしたＢ細胞は濾胞樹状細胞が保持している抗原を捕捉できなくなり，濾胞ヘルパーＴ細胞からのヘルプを受けられなくなって死ぬ運命になる。親和性の上がったＢ細胞は，抗原をより強く捕捉することができるようになり，その分もとのＢ細胞よりも効率よく濾胞ヘルパーＴ細胞に抗原提示できる。この時点で濾胞ヘルパーＴ細胞に活性化されると，それは抗体をどんどん産生してよいというお墨付きをもらうことになる．ゴーサインをもらったＢ細胞はリンパ節にある髄索あるいは骨膸へ行って，
形質細胞へと分化し，抗体を大量につくり始める。一部は，形質細胞にならずにメモリーＢ細胞になる。