皮膚よりも粘膜面の方がずっと感染の危険にさらされやすい．腸管は常に大量のバクテリアと接している．その一方で栄養分は取り込まなければならない．栄養分を取り込むために絨毛をびっしり生やして表面積を増やしているが，その分感染の危険も増している．
そのため，粘膜面には多くのリンパ球が常駐している．皮膚には普段はほとんどリンパ球はいないので，粘膜と皮膚とは，そういう点で大きく異なる．また，二次リンパ器官である
パイエル板は粘膜面に隣接しており，やる気満々な感じである．実際，腸管では圸Ａ抗体が常に大量につくられている．すなわち，常時何らかの免疫反応が起こっているということである．
一方で，折り合いをつける二とも重要である．特に食物に対して免疫反応を起こすと厄介である．そのため，腸管免疫においては，免疫を抑制するメカニズムがよく発達している．
粘膜面にいるリンパ球は腸上皮間リンパ球(intra-epithelial
lymphocytes : IEL)といわれ，リンパ節や脾臓にいるリンパ球とかなり異なった構成である．腸上皮問リンパ球は上皮細胞の間に割り込むようにして存在している（図22右図）．マウスの場合でみると主にいるのはＴ細胞で，その約半数はｙｄＴ細胞である．残りのαβＴ細胞のうちの半分は二次リンパ器官にいるのと同じタイプの細胞であるが，半分はCDSαα陽性Ｔ細胞という特殊なタイプの細胞である．ｙｄＴ細胞やＣＤ８ばび陽性Ｔ細胞は感染などで傷害を受け九細胞の処理にあたっていると考えられているが，抑緋|生の働きをしているともいかれており，まだ正確なところは不明である．リンパ節や脾臓にいるリンパ球は基本的には循環しているが，腸上皮問リンパ球はそこに居続けると考えられている．
タンパク質はアミノ酸にまで分解されてから吸収される．したがって，例えば経口摂取したコラーゲンがそのまま体にとりこまれてそれが役に立つなどということは基本的にはない．しかし，腸管からタンパク質が全く入らないという訳ではない．例えば10万個に１個の割合で入るともいかれている．体に入って機能するにはほど遠いとはいえ，免疫反応を起こすには十分そうである．
食物に対して免疫反応が起こってしまれないようにするために，食したタンパク質に対しては免疫寛容を誘導する機構が存在する．これは，基本的には60頁で解説したアナジーの誘導機構と同じ原理か働いていると考えられている．すなわち，食事の成分のタンパク質が，分子のままあるいは分解不十分なまま取り込まれてパイエル板や腸間膜リンパ節に流入してきたとしても，それらは自然免疫系のセンサーシステムを発動させないので，そういうタンパク質に対してはむしろ強力に抗原特異的なトレランスが起こるのである．アナジー誘導の他にも，抗原特異的な制御性Ｔ細胞の誘導などの可能性も考えられている．
一方，病原体や経ロワクチンの場合は，同じように腸管から免疫系に接するが，免疫反応を促進する．それは，自然免疫系センサーを刺激するからである．腸管にはパイエル板という２次リンパ器官があり，パイエル板を覆う上皮細胞の中には抗原を取り込む
Ｍ細胞と呼ばれる細胞が存在する（図22). M細胞は実際病原体を積極的に取り込批Ｍ細胞は血液系の細胞ではなく腸上皮細胞の一種であるが，体側に凹んだ構造（Ｍ細胞ポケット）を持っており，その中に樹状細胞やリンパ球を憚持している．腸管側にバクテリアを捕捉できる分子（ＧＰ２など）を出していて，それで捕捉すると，取り込んで，ポケット内の樹状細胞に受け渡すのである．樹状細胞が直接腸管にまで細胞突起の一部を延ばして抗原を取り込んでいるという話もある．
また，傷つい九腸管から上皮内に病原体が入っても免疫反応は起こる．すなわち，粘膜固有層の中で待ち受けている樹状細胞に捕捉されて，あるいは直接流れ込む形で，腸間膜リンパ節へ運ばれる．
いずれの場合でも，樹状細胞が病原体によって活性化されることで免疫反応が始まる．樹状細胞はＴ細胞領域に行って抗原特異的なヘルパーＴ細胞を活性化させる．ヘルパーＴ細胞の助けにより
パイエル板ではＢ細胞がIRMからIRAヘクラススイッチを起こす．その後輸出リンパ管から出て行って胸管から一度血液の循環系に入り，腸の粘膜固有層に移住する．粘膜固有層で形質細胞へと分化しlgAを産生する.
IgAは腸上皮の中を輸送されて管腔に分泌される．
口から食べたものは基本的にはトレランスになるとされている．一方最近，コメの中にコレラ毒素の遺伝子を組み込んだ食べるコレラワクチンとか，ジャガイモを用いた鳥インフルエンザワクチンなどが報告されたが，どうしてこの場合は食べたものが免疫を刺激できるのだろうか．
コレラトキシンなどのような一部のタンパク質は，それ自体が樹状細胞を活性化させるアジュバントとしての活性を持つ．そういう場合は，口から食べただけでもトレランスではなく免疫が成立することを期待できるのである．なお，コレラトキシンを感知するレセプターがあるはずだが，まだ同定されていない．
ところで，
コレラトキシンは毒なのでは？と思う読者もいるであろう．コレラトキシンは２種類の分子（ＡサブユニットとＢサブユニット）で複合体を形成し，下痢を引き起こすなどの毒性を発揮するが，Ｂサブユニット単独では毒性を発揮しない．このＢサブユニットの遺伝子をコメに組み込んだものである．
なお，経ロワクチンとして有名なポリオウイルスに対するワクチンは生ワクチンなので，弱毒化されたウイルスが「感染する」ことで免疫反応を誘導している．
腸内に常在している細菌は単に栄養を横取りしているだけではなく，消化を助けたり，代謝の一部を袒ったりすることは知られていた．また，腸内細菌の中に潜在的に善玉と悪玉があるという話も昔からある．例えば，抗生剤を飲むと下痢が起こることがあるが，それは善玉菌と悪玉菌のバランスが崩れるからだというような話である．善玉菌とされる乳酸菌やビフィズス菌などを含む食品をプロバイオティクスと呼ぶ．善玉菌にせよ悪玉菌にせよ，常在菌はたまたま免疫系に認識されないように大人しくしているのだろうか．マウスの系で興味深い知見がある．ある種の善玉菌は特定の多糖類を産生することによって粘膜中のＴ細胞にIレ10の産生を誘導し免疫を抑制していて，この抑制がないと悪玉菌が腸炎を起こしてしまうという．つまり，菌によっては積極的に免疫反応を抑制しているということである．
一方で，免疫系を臨戦状態に保つためには，適度に刺激が必要である．実際，無菌状態でマウスを飼うと免疫組織の発達が悪いことが知られている．最近，マウスの実験系ではあるが，その上うな厂適度な刺激」のメカニズム加わかってき九．例えばバクテリアのつくりだす多糖類がＴｈ１細胞を誘導することや,
Th 17細胞を洽陸化させる菌種の存在が明らかにされたりしている．
ヘルパーＴ細胞の中には機能分化の進んだ細胞種がたくさん知られるようになってきている．細胞種ごとにサイトカインの産生のパターンが異なっており，それに応じて異なる役割りを演じる．
Thl細胞は，Iレ2やIFN y などのサイトカインを産生し，キラーＴ細胞，ＮＫ細胞，マクロファージなどを活性化させる．すなわち，細胞性免疫を促進して，細胞内寄生細菌やウイルスに感染した細胞の処分にあたる。
Th2細胞は寄生虫に対して働く細胞である．主に末梢組織でIレ4,
IL-5, IL-13などのサイトカインを産生する.
IL-5は好酸球を活性化することで，寄生虫に対する感染防御を行う.
IL-13は腸の杯細胞に作川して粘液の産生を誘導する働きをするが，これも寄生虫に対する生体防御反応である.
IL-4はＢ細胞を活性化させ，圸ＭからIgEあるいは圸GIへのクラススイッチを誘導する．後述するようにlgEは粘膜や皮膚での最前線での防御にあたり，アレルギー反応に関与する．ただし最近はＢ細胞への作用はＴｈ２細胞ではなく，濾胞ヘルパーＴ細胞が担っていると考えられるようになってきている．
これらの細胞は共通のナイーブヘルパーＴ細胞から分岐してつくられる．どちらに分化するかという振り分けは，樹状細胞によってＴ細胞が活性化されるときに，どういうサイトカインシグナルを受けるかで決まる.Iレ12やIFN
y のシグナルが入ればＴｈ１細胞に，Iレ4によるシグナルが入ればＴｈ２細胞になる（図23).
なお, Thl細胞が出すIFNバよＴｈ１細胞自身の分化を誘導する作用を持ち,
Th2細胞のつくるIレ4はＴｈ２細胞自身の分化を誘導する作用を持つ．一方,
Thl細胞が出すIFN川まＴｈ２細胞の分化を抑制し,
Th2細胞の出すIレ4はＴｈ１細胞の分化を抑制する．すなわち，自分の仲間は増やそうとするが，相手は減らそうと互いに牽制しあうという性質を持っている.
IFN ｙ とIL-4は，次に登場するThl7細胞やiTreg細胞などへの分化も阻害する．
比較的新しく同定され，昨今の免疫学の世界で脚光を浴びているのが，ＩL-17を産生する
Th17細胞である。Th1細胞と同じく細胞性免疫をヘルプする働きをしているが，少し方向性が違う．おおまかに言えば,
Thl細胞がマクロファージを, Thl7細胞が顆粒球を炎症の場に誘導するような作用をしている.
Thl7細胞が産生するIレ17やIレ22は上皮細胞，線維芽細胞に作用し，Iレ6,
TNFa, G-CSF,各種ケモカインなどの産生を誘導する．これにより好中球の浸潤を促進して，炎症を増強させる．細菌や真菌に対する免疫反応を促進している．
かつては多くの組織特異的な自己免疫性疾患はＴｈ１細胞によるものとされてきた．しかし，典型的なＴｈ１細胞依存的病態のモデルと考えられていた実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症にTh
17細胞が必須であることが明らかにされてから，一気呵成に研究が進み，腸炎，関節炎などにおけるTh
17細胞の関与が次々と明らかにされた．
なお, Thl7細胞は独立した細胞種として貘われている．ナイーブＴ細胞にＴＧＦβとIL-6が働い九ときにThl7細胞に分化するとされている．それに対してＴＧＦβだけが作用すると，抑緋甌のＴ細胞になる（すぐ次に出てくる）.Iレ6が働くかどうかで大きく運命が変わるので，この振り分けが炎症の制御に重要と考えられている．
ナイーブＴ細胞にＴＧＦβだけを作用させて誘導された細胞は，転写囚子FoｘP3を発現しており，制鱇l生Ｔ細胞(Treg)とよく似た陸質も持つ．末梢で誘導されてできるので,
induced Treg (iTreg)と呼ばれる.iTr昭細胞はＴ細胞の活性化に伴いつくられ，一時的に免疫抑制効果を発揮する．なおこの細胞に対して胸腺でつくら抂る制御性Ｔ細胞をnatura町occurring
Treg (nTreg)ということがある．
濾胞ヘルパーＴ細胞(Tfh細胞）は，二次リンパ器官のＢ細胞領域の胚中心あたりにいてＢ細胞の親和性成熟やクラススイッチを誘導するＴ細胞である．胚中心に移住しやすいようにCXCR5を発現していることやＰＤ１という扣丿肘|生のシグナルを発するレセプターを発現することで区別される.
IL-2Iを主に産生し，Ｂ細胞を活性化させて胚中心の形成を促す．他のサブセットとは異なる独立した細胞種であると考えられている．
以前はＴｈ１細胞もTh2細胞もＢ細胞に働きかけるとされていたが，今はＴ出細胞が主にＢ細胞のヘルプをすると考えられている．ナイーブヘルパーＴ細胞がリンパ節のＴ細胞領域で樹状細胞に出会っ九後,
Thl細胞, Th2細胞, Thl7細胞などに分化した細胞は末梢へ出ていき,
Tfh細胞への分化を始めた細胞はリンパ節に残る.
T-B境界でＢ細胞と出会った後により成熟して胚中心に向かう.
Tfh細胞にはIレ4あるいはIFNyなどを発現するサブタイプがあり，それぞれが異なるクラスへのスイッチを誘導していると考えられている．ただし，Ｔ血細胞は,
Thl, Th2, Thl7などの各種Ｔ細胞サブセットがＢ細胞のヘルパーとなるために胚中心にいくときにとる分化形態かもしれないとも考えられている．
他にもIL-10を産生するＴr1細胞, TGFβを産生するＴｈ３細胞，Iレ9を産生するＴｈ９細胞、ＩＬ-22を産生するTh22細胞などが知られている.
Trl細胞とＴｈ３細胞は免疫を抑制する働き,
Th9はある種の脊髄炎の発症への関与が示唆されている．
Th1細胞やＴｈ２細胞を誘導しているのはどの細胞だろうか.Ｔｈ１細胞の誘導の主因子であるIし12は樹状細胞が産生するので，樹状細胞かＴｈｌ細胞への分化を誘導していると考えてよいだろう．一方,
Th2細胞がどこでどうやってつくられるのか，まだよくわかっていない．樹状細胞が!レ4を産生しないからである.Ｔｈ２細胞自体がIレ4を産生するので，一度Ｔｈ２細胞ができるとまわりを巻き込むのはいいとして，殼初にIレ4を産生する細胞は何だろうか.
IL-4を産生できる細胞としてＮＫＴ細胞，好塩基球，マスト細胞などが知られている．これらのうちどれか，あるいはどれもが関わっているのかもしれないが，そのあたりがはっきりしていない．好塩基球やマスト細胞は表面に結合した贈Eを介して抗原特異的に活性化されるのが基木なので，これらの細胞が免疫反応の開始点になるのは，順序からいうとおかしな話である．
また, TCRからのシグナルが強いとＴｈ１に，弱いとＴｈ２になるという傾向もあるとされている．樹状細胞かＴ細胞を洽匯化するときに，同時にNotchシグナルが入ってＴｈ１かＴｈ２の振り分けに関わるという話もある．しかし，いずれも決め千に欠ける．
ナイーブＴ細胞，エフェクターＴ細胞，メモリーＴ細胞といういい方は細胞の
状態を表しており，別種ではない. Thl細胞, Th2細胞,
Thl7細胞, Tfh細胞はエフェクター細胞として働くときに機能がそれぞれ異なるので，別な
細胞種である．また，その系列をつくるのに必須の転写因子がみつかれば，独立性はより明確になる．例えば，Ｔｈ１細胞,
Th2細胞，Ｔ出細胞, Thl7細胞，汀reg細胞ではそれぞれT-bet,
GATA3, Bcl6, ROR y t， Foxp3という転写因子がマスター遺伝子であることが知られている（図23).
ただし，真の意味での独立した細胞種あるいは系列とみなされるためには，一度その細胞になれば決して他の系列にならないで安定しているということが大事である．そういう意味では，Ｔｈ細胞のサブセットの細胞は，強力な誘導環境におくと別な細胞種に変換可能なことが多いようである.
nTre細胞やＮＫＴ細胞は安定しているので細胞種として問題ないが，この項でみたＴｈ細胞のサブセットは，どれもが「状態」を示しているのかもしれない．
サイトカインとは，細胞が産生して他の細胞の増殖・分化・活性化・細胞死などの機能発現を誘導する可溶性の分子の総称である。免疫学の世界ではいろいろな局面で重要な働きをしているので，局面ごとに重要なサイトカインは覚えておいた方がよい．
細胞表面に出ている受容体に結合することでシグナルが入る．ごく微量（ng/ｍＬの単位）で効果を発揮する．ホルモンと本質的には同じようなもので，鰕密に定義上区別されている訳ではない．ただ，いろいろな違いがあることから，一応は分けて考えられている．ホルモンの多くは専用の「臓器」で産生され，「遠く」の別な臓器に作用する（エンドクライン）場合が多いのに対して，
サイトカインの多くは「免疫系の細胞」が産生し，「近傍の」細胞に働く（パラクラインとい引．ただし例外はあり，例えばエリスロポエチンなどは腎臓でつくられて价膸で作用するし，炎症性サイトカインは血中を巡って体のいろいろな臓器に作用する．なおサイトカインはそれを産生している細胞自身に作用する（オートクライン）こともある．
また，ホルモンと違い，単一のサイトカインが複数種の細胞に働きかけ，多様な作用を発揮するものが多い．別な面からみれば，異なる数種類のサイトカインが同じ作用を示すことが多いといえる．多くのサイトカインの間で機能の重複性（冗長性）がみられ，それがサイトカインの特徴のひとつである．
サイトカインを機能的にざっくりと分類してみよう．実際は中間的なものやオーバーラップしているものも多い.
①インターロイキン ： 主にリンパ球や食細胞系の細胞が分泌するが，間葉系の支持細胞が出す例もある．免疫系の細胞の増殖・分化・活性化・細胞死を誘導する.IL」，IL-2,
Iレ3･･･と続き，現在は30台まで知られている.
②ケモカイン ： 細胞免疫細胞の移動に関わる因子で，分子の構造に共通性を持つのでケモカインと総称されるグループを成している．約30種類が知られている.
③インターフェロン ： ウイルスの増殖阻止など，抗ウイルス作用を主とするが，免疫細胞を活性化させる作用も持つ．マクロファージやＴ細胞が産生する.
IFN a， IFNβ, IFN yなどが知られている.
④造血因子（コロニー刺激因子） ： 血液細胞・免疫細胞の増殖・分化を支持する働きを持つ．エリスロポエチン,
G-CSF, M-CSFなどがある.
⑤細胞増殖因子 ： 細胞の増殖に関与する．増殖因子なのでEGF,
FGF, PDGF, TGFなどr growth factor : GF」が名前に含まれている．血液/免疫細胞によって産生されるものあるが，一般により広く個体発生・分化に関与している.
⑥細胞壊死因子 ： 主に細胞死を誘導する.
TNF a, TNFβなどがある．
前項のＴ細胞サブセットの話に出てきたように，細胞同士は，ときにその機能を促進しあい，ときには抑制しあう．サイトカインによって複数の細胞の機能を互いに制御しあう仕組みを，サイトカインネットワークと呼ぶ．この仕組みにより，多くの種類の細胞の関与する免疫反応が速やかに進み，かつ暴走しないで安定して反応が起こり，また適切に終息するのである．
炎症性サイトカインとは炎症を促進する方向に働くサイトカインの総称で，便利なくくり方である.
IL-1, TNF ａ， IL-6, IFN y， IL-8, IL-12,
Iレ18などが含まれる．これらは活性化した食細胞やThl細胞が産生する．一方Th2細胞が産生するサイトカインIレ4，1レ10,
Iレ13などはＴｈｌ細胞の分化を抑制する働きをするので，炎症を抑える方向に作川し，抗炎症性サイトカインと呼ばれる．
サイトカインは生理活性が強力なので，サイトカインそのものが治療法に使えそうに思える．実際，そう期待されていろいろと試されてきた．しかし，薬剤として用いる際には局所だけで働かせることが難しく，広く行き渡ってしまうと，前述の冗長性のために副作用が出てしまうことが問題になってくる．そのため，すイトカインそのものが薬として使われる例は少ない．肝炎ウイルスに対するIFN療法，貧血に対するエリスロポエチン，造血幹細胞を末哲血中に動員するときのG-CSFなどは数少ない応用例である．
一方，サイトカインの作用をｍ害するのに抗体を用いる治療法は，一部の疾患で成功している．例えば,
TNF aやIレ6を阻害する抗体は関節リウマチに劇的な効果を発揮している（図25).今後もこの分野はますます発展するだろう．
ただし，抗体のようなタンパク質製剤は他の低分子化合物と異なり，生きた緇胞につくらせる必要があるので，生産コストが高い．そのため薬価が高くなり，医療費増大の一因となっている．