比較免疫学という分野がある．いろいろな生物の免疫の仕組みを調べる学問分野だ．家畜や魚の免疫系の研究は産業上も重要だが，それだけではなく多細胞生物が進化の過程でどう免疫系を発達させてきたかを考える，スケールの大きな視点に立った研究分野である．
これまで本書でみてきたのは，マウスやヒトを中心にした哺乳類の免疫系であった．読者の中には進化のことや，他の生物のことまで知らなくてもいい，哺乳類の免疫系だけで十分，という方もいるかもしれない．しかし，細胞種の機能や発生過程を理解するにあたって，どういう進化的な淘汰圧の結果形成されたかという洞察を怠ると，大きく読み誤る可能性もある．生命現象を理解するためには，生理学，個体発生学，系統発生学的理解は不可分であリ，常にセットで考察するのが望ましい．
本章では，無脊椎動物の免疫の仕組みを考察しつつ，脊椎動物の進化過程で獲得免疫系がどのように発達したか，仮説も交えながら論じてみようと思う．
「無脊椎動物」という言葉を用いて生物を脊椎動物と無脊椎動物の二つに大きく分けるというのは人間中心的な発想である．というのは，動物界を体の構造や発生過程で大きく30くらいの門に分けるとしたら，脊椎動物は脊索動物門の中のひとつのクループに過ぎないからである．
下等一高等という言葉も幾分人間中心的であるが，より単純なものと複雑なものに分けるという意味では，脊椎動物を高等といってもそう間違いではないであろう．ただし，無脊椎動物の中には，脊椎動物へ至る進化の経路とは別な経路で進化した，かなり高等な生物もいる．
無脊椎動物しかいなかったとき，おそらく６億年以上前に，まず２つの大きなクループに枝分かれした（図１）．それが，前口動物と後口動物である．発生の過程で日が先にできるのが前口動物で，肛門が先にできるのが後口動物である．前口動物には環形動物（ミミズなど），軟体動物（貝類，イカなど），節足動物（甲殻類，昆虫類など）が，後目動物には棘皮動物（ウニ，ヒトデなど），脊索動物（ホヤ，脊椎動物など）などが含まれる．前口動物の中で最も進化したグループは，節足動物の昆虫と軟体動物のイカ・タコの仲間であろう．一方，後口動物の中では，脊椎動物が最も高等だといえる．
現時点で，明確な獲得免疫系を有することが知られているのは，脊索動物の中の無顎類（ヤツメウナギなど）より高等な脊椎動物だけである．すなわち獲得免疫系は動物界の30もある門の中でたった一つの門にだけみら抂る機能で，種の数としては動物界全体の数％にすぎない．ほとんどの無脊椎動物は基本的には自然免疫系だけで生きているということである．
前章の自然免疫の仕組み(147頁）でみた仕組みは，分子の種類などに差はあれど，基本的には生物種に広く共通してみられる．病原体への直接的な作用饑序としては，抗菌分子による作川と食細胞による貪食が基本である．抗菌ペプチドによる殺菌，リゾチームなどの消化酵素による溶菌作用は，昆虫からヒトまで動物界に広くみられる．節足動物では，フェノール酸化酵素系による殺菌作川もよく発達している．食細胞の食作川を促す分子（オプソニン）も広く用いられている仕組みである．例えば肺炎双球菌などのＣ多糖に結合するＣ反応性タンパク質も動物界に広くみられる．
病原体の糖鎖を認識するレクチンも動物界に広くみられ，病原体を直接凝集させるほか，食細胞による貪食を促進する．棘皮動物，脊索動物では補体系が発達している．菌に結合したレクチンを反応の出発点として補体が溶菌を引き起こし，さらに，食細胞による貪食を誘導する（補体活性化のレクチン経路）．なお抗体を有する動物（軟骨魚類以上の脊椎動物）では，抗体が病原体に結合することを出発点として活性化される経路も加わる（古典的経路）が，これは自然免疫系と獲得免疫系が進化の過程で結びついた例である．
なお，繰り返しになるが，病原体のセンサーの仕組みの中では,
TLR, NLR, C型レクチンは動物界に広くみられる．ただしＴＬＲは前口動物ではセンサーとしては使われていないようである．一方ＲＬＲ系は獲得免疫系の発達とセットで発達したようで，インターフェロンと同じく，無脊椎動物ではみられない．
20年ほど前の教科書には，ヤツメウナギなどの無顎類の魚はリンパ球を持っていて，抗体もあると書かれてい九．また，別個体からの皮膚の拒絶が２回目は早くなる等の免疫現象がみられるとされていた．しかし，分子生物学的な解析が進んで，無顎類にはTCR,抗体,
Rag, MHCなどのような脊椎動物の獲得免疫系の遺伝子が一切ないことがわかった．それで，十数年前からは，ヤツメウナギは獲得免疫系を持たないという話に変めった．
ところが, 2004年，驚くべき報告がなされ九.
M. Cooperらのグループが，ヤツメウナギは独自の獲得免疫系を持っていることを明らかにしたのである.
VLR (vanable lymphocyte receptor)という分子がリンパ球様細胞で発現しており，これが抗原レセプターにあたる働きをすると考えられている．
さて，獲得免疫系といえば，抗原レセプターの多様性を持つことが基本要素だったが,
VLRではどうやって多様性をつくっているのだろうか.ＶＬＲ遺伝子は核となるカセットのような部分かおり，その上流と下流に沢山の遺伝子断片がちりばめられている．まず遺伝子断片の中のいくつかのＤＮＡが複製される．次にカセット部分のＤＮＡが切れてオープンになり，そこへ複製された断片が次々挿人され，殼終的には10個くらいが並ぶＲＧＡによる遺伝子の切り貼りの仕組みとかなり異なる。この仕組みはｃopy
and choiceと呼ばれている
最近のCooperらの研究ではＶＬＲ遺伝子にはＶＬＲ-ＡとＶＬＲ-Ｂのふ九つかおり，それぞれ別種の細胞に発現していること，それぞれの細胞は遺伝子発現プロファイルが脊椎動物のＴ細胞およびＢ細胞に似ていること，そしてＶＬＲ-Ｂ分子は液性囚子として放出されることなどが明らかにされた．
円口類が脊椎動物進化の本流から分岐した後に，それぞれが独立して異なる多様性創出機構（ＶＬＲ系とＴＣＲ/ＢＣＲ系）を獲得したと考えられるが，分岐の時点ですでにＶＬＲを用い九Ｂ細胞，Ｔ細胞のプロトタイプがあっ九可能性も考えられる．どちらにせよ，Ｂ細胞，Ｔ細胞のプロトタイプの分岐は系統発生的にみて大変古い時代だったといえよう．
進化の過程で，Ｔ細胞系列とＢ細胞系列はいつ分岐したのだろうか．進化におけるリンパ球の出発点は,
RAGによる遺伝子再構成機構を獲得した時点と考えることがでざる．もしもこの出発点が，Ｔ細胞ともＢ細胞ともつかない中間的な性質を持った原始的リンパ球だったなら，Ｔ細胞とＢ細胞は進化的には近縁ということができよう．
前述のようにリンパ球を有する最も下等な生き物は，サメやエイなどの軟骨魚類である．驚くべきことに，軟骨魚類ではすでに哺乳類とほぼ同等といってよいくらいきちんとしたＴ細胞とＢ細胞による免疫システムはすでに完成しているのである．一方，軟骨魚類よりも韭化的に古い無顎類（ヤツメウナギなど）や，すべての無脊椎動物においては，Ｒａｇ遺伝子を使う遺伝子再構成系はまったくみられない．このように無顎類と軟骨魚類の開に劇的に獲得免疫が発達したのである．
では，どうやって遺伝子再構成などという複雑な仕組みを進化させたのだろうか．これには答えが得られている．この眸期にトランスポゾンの感染というイベントにより遺伝子再構成の仕組みが取り込まれたからと考えられているのだ．
無顎類と軟骨魚類の中間の段階に位置する１匹の魚の生殖細胞において，ひとつの免疫グロブリンファミリー遺伝子（抗体や抗原レセプターの遺伝子の祖先）のエクソン部分にトランスポゾンが感染し，エクソンが２つの断片に引き離された．このたった一度のミクロな出来事が脊椎動物のその後の大躍進の原動力になる．この感染遺伝子を受け継いだ個体においては，この遺伝子が発現する時にトランスポゾンは自らを切り出して飛び出し，結果として離れていた遺伝子断片はつなぎもどされることになる．すなわち，遺伝子再構成が起こる．こうして原始的抗原レセプターができたと考えられる．
さて，図４からはもうひとつの重要な知見が読み取れる．それは，Ｔ細胞とＢ細胞を持たない無顎類や，さらに下等な棘皮動物（ウニなど）のような無脊椎動物でも，すでに食細胞とキラー細胞は有しているということである．キラー細胞は，哺乳類でもナチュラルキラー細胞として残っている．
Ｔ細胞系は軟骨魚類からヒトまで基本的には変わっていない．軟骨魚類以上の知られているすべての脊椎動物は胸腺を有しており，αβＴ細胞とン（jT細胞を持つ．Ｔ細胞抗原レセプター（ＴＣＲ）遺伝子の構造もほぼ保持されている.ＴＣＲと共進化したＭＨＣ分子も，軟骨魚類の時点ですでに多型性を獲得しており，しかもＭＨＣクラス１，クラスIIに分かれている．Ｔ細胞系はＭＨＣとの関連かおるので，進化の過程においてあまり好き放題できなかったのであろう．ただし，変わっていないというのは大伜としてのことであって，遺伝子の数は種によってある程度のばらつきはある．ａβＴ細胞とγδＴ細胞の割合は動物により異なり，例えばヒトやマウスではyd
T細胞は少ないが，鶻蹄類（ウシ，ブタなど）ではＴ細胞の半数を占め，ｙ鎖やｄ鎖の遺伝子の種類も多い．
一方Ｂ細胞は，抗体遺伝子の構造，多様性のつくられ方，産生される臓器などにおいて，脊椎動物の中でとても変化に富む．復習になるが,
TCR遺伝子，抗体遺伝子とちに多様性のつくられ方としては,
V, D, Jの領域がそれぞれ複数韭んでいて，その中からＩ個ずつ選ばれてＶＤ､Iという組み合わせかつくられることが基本山分節はないこともある）である．これらが組み合わされるとき塩基がランダムに欠失したり挿入されたりすることで，さらに多偸匯は増す．
サメの抗体遺伝子ではＶ-Ｄ-Jという售造が数百個荳んだ構造（そのうち半数はすでに再構成済み）になっており，したがって組み換え自体による多様性はほとんど生じない．どのＶＤＪ遺伝子セットを選ぶかという多槍匣しかないのだ．真骨魚類ではvv…ＤＤ…JJ…という並び方になっていて，マウスやヒトと同じような様式で多様性ができる構造になっている．
ニワトリではＶ-Ｄ-Jは一組しかなく，多様性は遺伝子変換(gene
conversion)と体細胞超変異でつくられる．遺伝子変換とは，一度でき九ＶＤＪのＶの一部分を入れ替えるという反応である．入れ替え相手の遺伝子は「偽Ｖ遺伝子」として上流に多数並んでおり，相同遺伝子組み換えの仕組みにより，似た配列同士で入れ替わる．驚くべきことに，哺乳類でもウサギ，ウシのように主に遺伝子変換と体細胞超変異で多榛|生を得る種もいる．ヒツジの場合はもっぱら体細胞超変異で多様性をつくりだしているとされている．
多偸|生か形成される場所も種によって異なる．マウスやヒトでは基本的な多槍陸は造血臓器である胎児肝臓や骨髄でつくられるが，ニワトリではファブリキウス嚢という肛門に近くの専川の器官で起こる（図８）．ウサギでは虫垂，ヒツジではパイエル板でこれらの多様化は起こる．ヒトやマウスでも二次リンパ組織の胚中心で体細胞超変異が起こるが，これは多様性をつくる過程としてではなく，抗体の親和|生をより高める過程として働いている．
ウサギとネズミは比較的近縁なのにこうも違うとは，と驚いてしまう．言い替えれば，マウスとヒトはたまたまよく似ていたということであり，Ｂ細胞初期分化の研究者にとっては幸運だったといえよう．
アイソタイプ間のクラススイッチの機構も脊椎動物の進化過程で段階的に獲得されたものである。IgMは抗体の基本型としてＢ細胞をもつすべての動物種が有している．サメでは他にlgWと圸ＮＡＲを，真骨魚類ではlgTを有しているが，アイソタイプ間のクラススイッチはみられない．それが両生類，爬虫類になると圸Ｙというアイソタイプを有し，クラススイッチがみられるようになる．鳥類や哺乳類は分泌型のIgAを持つ.lgEは哺乳類だけにみられる．