免疫学(immunology)を難しいと感じるにはいくつかの理由がある．まず，たくさんの細かい事柄が基本的な概念を理解する妨げになっている．これを解決するために本書ではまず全体像を理解することから始めよう．細かいことは他のところで学ぶほうがよい．二つめの問題は，あらゆることに
例外があるということである．免疫学者はこういった例外が大好きだ．それというのも，こうした例外は免疫系の機能を理解する手がかりになるからだ．しかし，とりあえず本書では基本を学ぶことを優先したい．折にふれて例外についても取上げるが，軽くふれる程度に済ませる．なるべく免疫系の本質に迫ることが最終的な圃票だからだ．三つめの問題は，免疫系の知識がまだ発展している最中だということだ．たくさんの未解決問題が存在しているうえ，今日真実であったことが明剛こは間違いであることが証明されるかもしれない．よって，現時点で免疫学の専門家が正しいとしていることを，なるべくありのままに伝えることに努めたい．そうはいっても，今これを読んでいる瞬間にも真実は書き換えられているのかもしれないのだが．
免疫学がこのように難しいのは，結局のところ，免疫系ではたくさんのプレーヤーが互いに連携し，“チームプレーヤー”として機能することが理由だろう．アメリカンフットボールの中継で，カメラが端っこのタイトエンドの選手１人だけを映していては，彼が全力で走ったり止まったりするさまを見るだけで，試合を理解することはできない．しかし，大きなスクリーンで全体を捉えながら見れば，試合の流れを理解するのは容易であろう．なるほど，彼が２人のディフェンダーを加わしたおかけで，フリーのランニングバックがパスを受け，タッチダウンできたのだな，と．免疫系はまさしくアメリカンフットボールのチームのようなものである．免疫系は，互いに連携しあって得点を取りにいくフットボールのようなもので，個々の選手だけを見ていてもよくわからない．私たちは全体を見なければいけないのである．
私たちの身体のいちばん外側には侵入者が入り込まないように，
物理的障壁が存在する．ウイルスや細菌，寄生虫，真菌などあらゆる種類の微生物がこの障壁を乗り越えようとしてくる．私たちは皮膚が最大の防御壁だと思いがちであるが，実際には皮膚の面積は約２ｍ２にすぎない．それに比べて，消化器や呼吸=器，生殖器の粘膜はおよそ400
m2 （テニスコート１面分）にもなる．ここで重要なことは，粘膜が最も重要な物理的障壁だということである．
侵入者は皮膚や粘膜といった物理的障壁を乗り越えると，すぐに次の防衛線，すなわち自然免疫系に遭遇する．免疫学者は，これを生まれつき自然に備わっている免疫系という意味で
自然免疫(innate immunity)と名付けた．実際，自然免疫系の武器のいくつかは５億年もの昔から存在している．この自然免疫系がいかに驚く存在であるか，例をあげてみてみよう．
たとえば，風呂から出るときに うっかり裸足の親指で大きなとがったとげを踏んでしまったとしよう．そのとげにはたくさんの細菌が付着している．そして，数時間もすれば刺さった部分が赤く腫れてくるのに気付くだろう．これは自然免疫系が働き出した証拠である．体内の組織には白血球が動き回っており，細菌の攻撃から守ってくれている．私たちにとって，組織は密なものに見えるが，それは私たちが大きいからであって，細胞にとっては穴だらけのスポンジのようなものだ．細胞一つ一つは十分に小さいので，その中を自由に動き回ることができるのである．自然免疫担当細胞のなかで，最も有名な細胞は
マクロファージ(macrophage)である．この細胞は組織の中で歩哨のように常時待機している．とげの上の細菌にとって，マクロファージはけっして遭遇したくない細胞だろう．ここに１枚の電子顕微鏡写真がある．マクロファージがまさに細菌を飲み込もうとしているところだ。
この写真から，マクロファージはただ偶然に獲物が近づくのを待っているのではなく，獲物がどこにいるのかを調べ，“手”を伸ばしていることが見て取れる．では，どのようにしてマクロファージはそこに獲物がいることがわかるのだろうか．マクロファージにはレセプター（受容体）というアンテナが備わっているのである．細胞表面のアンテナは侵入してきた細菌の放つ特徴的な“危険シグナル”を感じとる．たとえば，細菌の細胞壁を構成するが，ヒトの細胞には存在しない脂質や糖鎖を認識する．これらの分子は，マクロファージを呼び寄せるfind
meシグナル，食作用を促すeat me シグナルとして働く．こうして，マクロファージがこれらの危険シグナルを感じると，それを出している細菌の方へ向かっていくのだ．
細菌と出会うとマクロファージはけじめにファゴソーム（食胞;
phagosome)とよばれる小さな袋（小胞）の中に飲み込もうとする．この小胞はマクロファージ内部に向けて輸送され，別の小胞と融合する．これをリソソーム(lysosome)とよぶ．リソソームは強力な化学物質と酵素を含み，細菌を破壊することができる．リソソーム内の物質の破壊作用は非常に強いので，リソソームから誤って細胞質内に漏れ出ると，マクロファージ自身が深刻な損傷を受ける．このため，これらの物質は小胞の外へ漏れないよう保たれている．こうして，マクロファージは自分への損傷を抑えつつ，侵人者を退治することができる．図1.2に示したこの連続した過程全体を“食作用（貪食:
phagocytosis)”とよぶ．
マクロファージは長い時間をかけて進化を遂げてきた．実際のところマクロファージの食作用のしくみは，25億年前から地球上をはい回っているアメーバという生き物が餌を取込む技術の焼き直しである．この細胞はなぜマクロファージとよばれるのだろうか．“マクビ’とは大を意味し，実際マクロファージは大きい.“ファージ’はギリシヤ語で“食べる”を意味する．つまり，マクロ十ファージは大食漢の細胞という意味である．また，侵入者に対する歩哨であることに加えて，マクロファージはごみ収集人としても機能し，なんでも食べてしまう．免疫学者はこの性質を利用して，マクロファージに鉄を食べさせ，小さな磁石を使って細胞の混合物からマクロファージを単離する．
マクロファージの起源は何だろうか．マクロファージや他の血液細胞は，骨髄の中にある幹細胞(stem
cell)とよばれる自己複製能をもつ却|胞からつくられる．自己複製とは，幹細胞自身が増殖して二つの細胞に分かれたあと，片方の細胞はそのまま自己複製を続け，他方は血液細胞へ分化することを意味する．この連続的な自己複製という戦略によって，成熟した血液細胞が製造され続け，同時に血液幹細胞も常備されている．
それぞれの娘細胞が成熟していく過程で，どの細胞へ分化するのか，選択肢はたくさんある．これらの選択肢はけっしてランダムではなく，どの細胞も体内に十分存在するように巧妙に調節されている．たとえば，ある娘細胞は赤血球になり，肺で酸素を獲得して，体中に運ぶ．このとき，私たちの“幹細胞工場’爽では新陳代謝により失われる赤血球を毎秒200万個以上つくらなければいけない．他に幹細胞はマクロファージや好中球(neutrophil)など，他の型の白血球(white
blood cell)になることができる．白ワインが実際には白くないのと同様に，これらの細胞はけっして白くもなんともないが，生物学者はこの無色の細胞がヘモグロビンをもたず赤くないゆえに，便宜的にＴ］血球”と名付けた．図L3は，一つの幹細胞から分化するこれら多くの種類の細胞を示している．
マクロファージに分化する細胞はまず骨髄から外へ出る．次に血管を流れるうちに単球(monocyte)へと変わる．私たちの体には20億個もの細胞が循環している．このことは少し気味が悪いかもしれないが，それらが存在することで，ありかたいことに深刻なトラブルに巻き込まれずに済んでいる．単球は血液の中で３日ほどを過ごす．この間，血管が通じている限りはどこへでも向かうことができ，毛細血管内皮細胞の隙間を探す．血管内皮細胞は屋根瓦のような形をしていて，単球はその瓦の間をすり抜けることで血管の外へ出ることができる．血管から外へ出て，組織の中へ抜け出すことで単球はマクロファージへと分化する．いったん組織に入ると，マクロファージはあたりを動き回って，ごみを拾ったり，踏んだとげから体に雑菌が入ってくるのを待ち構えたりして過ごす．
とげの話に戻ると，マクロファージは，踏みつけたとげの表面に付着した細菌を食べると，傷口周囲の血流を増やすような化学物質を放出する．この箇所で血液が増えるので足先が赤く腫れる．さらに，化学物質のあるものは血管内皮細胞の収縮をひき起こし，細胞回に間隙をつくるため，毛細血管から血液が組織へと滲出してくる．これが腫れの原因となる．加えて，マクロファージからの化学物質はとげによって傷つけられた耜.織周辺の神経を刺激する．これが痛みのシグナルとなって，“今，足の親指におかしなことが起きていますよ”という警告が脳へ伝わるのだ．
また，細菌との戦いの最中に，マクロファージはサイトカイン(cytokine)とよばれるタンパク質を放出する．このタンパク質はホルモンに似たところがあり，免疫担当細胞同上のコミュニケーションを促進するメッセンジャーである．あるサイトカインは，近くの毛細血管を流れている単球や他の細胞に戦いが始まっていることを知らせて，これらの細胞が血管から出て戦いに参加するように後押しをする．自然免疫系の侵入者を排除するために奮闘している間に，足の指に激しい炎症応答(inflammatory
response)が起こる．
これはよくできたしくみだと思う．防御すべき広い範囲に歩哨にの場合はマクロファージ）が侵入者のチェックのために配置されている．これらの歩哨は外敵に出会うと，警報シグナル（たとえばサイトカイン）を出して，戦いの最前線にさらにたくさんの応援を呼び寄せる．マクロファージはそれらの援軍が到着するまで，侵入者を押しとどめるために最善を尽くす．マクロファージのような自然免疫系の兵士たちは，多くの一般的な侵入者を認識する能力を備えているため，自然免疫系はすぐさま外敵の侵入を察知して反撃することができ，普通,
2, 3日程度で戦いは終了する．
自然免疫チームには，他にも重要なプレーヤーが存在する．マクロファージのような食べることが専門の食細胞（貪食細胞:
phagocyte)の他に，たとえば，細菌に穴を開ける補体タンパク質，あるいは細菌，寄生虫，ウイルス感染細胞や，いくつかのがん細胞を破壊するナチュラルキラー細胞が存在している．第２章で，マクロファージを中心とした自然免疫系についてさらに詳しく説明する．
動物の99％には皮膚障壁と自然免疫系しかない．しかし，ヒトを含めた脊椎動物はありかたいことに,第三の防御システムを授けられている．
獲得免疫(adaptive immunity)だ．これこそが，私たちをありとあらゆる侵入者から守ってくれる防御システムである．獲得免疫系は，私たちや他の脊椎動物をウイルスから守ることを目的として発展してきたように思える．というのも，自然免疫系はウイルス感染に対してはかなり限られた効果しかもかないからである．
獲得免疫系がその存在を知られたのは, 1790年代にエドワード・ジェンナー(Edward
Jenner, 1749～1823)によって天然痘(small pox)に対するワクチン接種が始められたときまでさかのぼる．当時，天然痘は猛威を振るって多くの人々を苫しめており，何十万人もの人々が死んでいた．ジェンナーは乳搾りの女性がしばしばかかっていた牛痘（ｃｏｗ
poｘ）とよばれる病気に注目した．彼女たちは，牛痘にかかると，手に天然痘とよく似たかさぶたをつくっていたのだ．そしてジェンナーは，同時に牛痘にかかった天は天然痘にはかからないことにも気づいた．現在では，天然痘と牛一痘は近縁のウイルスであることがわかっているが，当時，そのようなことはまったく知られていなかった．
ジェンナーは大胆に乱 これを実験で確かめようとした．牛痘にかかった乳搾りの女性の皮膚の傷口から膿を集めて，ジェームズ・フイップス(James
Phipps)という名前の小さな男の子に接種した．後ほど，フイップスは天然痘にかかった人から採取した膿を同様に接種された．ワクチン(vaccine)の“凹rぶ〕まラテン語でウシを意味する．ワクチンは今に至るまで数え切れない命を救っており，歴史はジェンナーを英雄としているが，自分が小さな子供だとして，大男が膿がいっぱい入った太い針の注射器をもってきたと想像してみてほしい．真の英雄はこのフィップス少年ではないだろうか．このような実験は現在ではとうてい不可能だが，このジェンナーの実験が成功したことを感謝したい．これが数えきれないほどの人命を救ったワクチンの道を開いたのである．
当時でも，人間が天然痘ウイルスに感染することはめったになかった．ジェンナーの実験によって，それまでに遭遇したことのない侵入者であっても，十分に準備する時間さえあれば，ヒトの免疫系はあらゆる敵に備えた武器をつくることができることが明らかになった．天然痘に対するワクチンは天然痘もしくは牛痘のような近縁のウイルスに対してのみ有効である．フィップスはその後，おたふくかぜ，麻疹（はしか）などにはかかったことが知られている．このことは，獲得免疫系の重要な特性を示している．獲得免疫は，侵入者ごとに個別に防衛するのである．
その後，免疫学者は，天然痘に対する免疫がワクチンを接種した後に血液の中を循環している特異的なタンパク質によって担われていることを突き止めた．この夕ンパク質を
抗体(antibody)とよび，抗体に対応する物質を
抗原(antigen)とよぶ．天然痘の場合は，抗原は天然痘ウイルスである．図１．４に典型的な抗体の一つである免疫グロブリンG
(immunoglobulin G; IgG)を示す．
免疫グロブリンＧはＵ鎖（重鎖; heavy chain)とＬ鎖（軽鎖;
light chain)とよばれる二つの異なったタンパク質が１組になってつくられている．この構造により，一つの抗体が同一の抗原結合部位となる“手”(Fab領域）を二つもつことになる．侵入者には無数のバリエーションがあり，それらに適応しなければいけないのだが，タンパク質は自由に形態を変えることができるので，抗体を構成するのに理想的な特徴をもっている.
ｌｇＧは血液中の抗体の中で75％以上を占めている．その他に,
IgA, IgD, IgE,IgＭの４種類の抗体が存在する．これらの抗体はいずれもＢ細胞（Ｂ
cell)によって産生される．Ｂ細胞は骨髄(bone
marrow)で生まれ，形質細胞(plasma cell)とよばれる抗体産生工場に分化することができる．
抗原に結合することのできる手をもっていることに加えて，抗体分子はＦｃ領域とよばれる尻尾の部分をもっており，この部分がマクロファージなどの細胞表面にあるレセプター（Ｆｃレセプター）に結合する．抗体のＦｃ領域の構造の特異性によって，電ＧやｌｇＡといった抗体のクラスを区別することが可能となる．また，このＦｃ領域によって，その抗体がどの免疫担当細胞と結合するか，また，どのよ引こ機能するかといっかことが決定される．
それぞれの抗体は，手の部分で特異的な抗原（たとえば天然痘ウイルスの表面夕ンパク質）に結合する．多くの異なった抗原を認識するためには，多くの抗体分子が必要である．無敖のありとあらゆる外敵から私たち白身を守るためには，いったいどれくらいの種類の抗体が必要なのであろうか．免疫学者は，だいたい１億種類の抗体が必要だろうとしている．抗体の抗原結合領域はＨ鎖とＬ鎖からできているので，10,000種類のＨ鎖と10,000種類のＬ鎖を組合わせると，１億種類の抗体をつくることができる．しかし，ヒトは遺伝子を25,000種類しかもっていない．もしＨ鎖とＬ鎖のタンパク質をコードする遺伝子を10,000種類ずつそろえようとしたら，それだけでＢ釧胞のもてる遺伝子を全部使い切ってしまう．いったいどうなっているのだろうか．
Ｂ細胞がどのようにして１億種類の抗体を産生しているのか，この謎は1977年に利根川進(1939～）によって解かれ，彼はこの功績により1987年にノーベル生理学医学賞を受賞した．利根川がバーゼル免疫学研究所在籍時にこの問題に取組んだ時点では，体の中にある細胞の遺伝子はすべて同じであるという定説（ドグマ）が真理として信じられていた．受精卵が分裂し，遺伝子が分配されていくことを考えれば，これは当然のことであった．遺伝子は分配されて娘細胞に受け継がれ，再び分裂をして，さらにその娘細胞へと受け継がれていく．それゆえ，コピーミスなどさえなければ，私たちの細胞はどれも元の受精卵と同じ遺伝子をもつはずである．しかし，利根川は，これは普通の細胞には当てはまるが，例外もあるかもしれないと考えた．彼の考えは，Ｂ細胞は最初，どれも同じ遺伝子をもっているかもしれないが，分化の過程で抗体をコードするＤＮＡが変化していき，この変化が１億もの異なった種類の抗体を生み出しているのではないか，というものである．
利根川はこの仮説を証明するために，分化の終わった成熟Ｂ細胞と未分化のＢ細胞のＬ鎖をコードしている遺伝子を比較して調べた．そうすると，間違いなくそれらは異なっており，その違いは大変興味深いものだった．利根川らは，抗体遺伝子はモジュール構造になっており，そのセグメントの組合わせパターンを変えることで多楡11を生み出していることを発見したのだ．
Ｂ細胞の染色体遺伝子では，Ｈ鎖の場合，抗体をコードする遺伝子はノ領域，7)領域．/領域，Ｃ領域とよばれる四つのモジュールに分けられており，かつそれぞれのモジュールに若干異なるたくさんの遺伝子セグメントが存在していた．たとえば，匕卜の場合，Ｆ領域には40種類，刀領域には25種類，ノ領域には６種類の遺伝子セグメントが存在している．Ｂ細胞はそれぞれの領域から遺伝了セグメントを一つずつランダムに選び,つなぎ合わせることで成熟したＨ鎖を完成させる。
多様性を生み出すためのこのような組合わせ戦略は，いろいろなところで利用されている．たとえば，私たちの体を構成しているタンパク質は，20種類のアミノ酸を顳合わせている．遺伝的形質の多様性を生み出すために，母親と父親から遺伝子を継承し組合わせ，そして卵子と精子がつくられる．自然の摂理では，このように同種の手法が繰返し利用される．抗体遺伝子の部品を組換えて多様性を生み出すのは，まさにお得意の手法といえる．
抗体分子のＬ鎖をコードするＤＮＡについても同様で，それぞれの遺伝子セグメントを選んで切貼りすることで組立てられる．たくさんの異なった遺伝子セグメントを組合わせるのでおよそ1000万種類の抗体を生み出すことができるが，これだけでは十分ではない．さらに多様な抗体をつくり出すために，遺伝子セグメントを切貼りする際に,
DNA塩基をいくつか付け足したり切取ったりもしている．この“遺伝子連結の多楡附ﾐ”によって約１億通りのＢ細胞が間違いなくつくられ，それぞれの細胞から異なった抗体がっくり出されることが可能となる．このスキームのすばらしいところは，モジュールを組合わせたり，遺伝子を切貼りすることで，限られた数の遺伝子から驚くほど多様な抗体をつくり出すことができることである．
人間の血液中には約30億のＢ細胞がある．この数は多いように思えるが，生体防御に１億種類の抗体が必要だとすると，それを生み出すために１億のＢ細胞が必要だ．そう考えると，一つの抗原，たとえばある種のウイルスの表面タンパク質の一つに結合する抗体をつくるＢ細胞は血液中にたったの30個しかないということになる厂言い方を変えれば，私たちは体内にありとあらゆる侵入者と戦えるだけの種類のＢ細胞をもっているかもしれないが，特定の相手と戦うＢ細胞の数そのものは少ないのだ．つまり，病原体が攻撃してきたら，それに対応できるＢ細胞をたくさんつくらなければならないということである．実際，Ｂ細胞ぱ必要に応じで産生される．しかし，免疫系は必要なＢ細胞の種類をどうやって知るのだろうか．その解答は免疫学の中でも最も洗練されたものであり，
クローン選択(clonal selection)とよばれる．
まず，Ｂ細胞は，その抗体タンパク質のＨ鎖とＬ鎖のそれぞれのモジュールを組合わせ，少数の“テスト用”の抗体を作成する．このテスト用の抗体は，Ｂ細胞レセプター（Ｂ
cell receptor; BCR)とよばれる. BCRは，Ｂ細胞の細胞表面に運ばれ，抗体結合部位が外部を向くように配置される．それぞれのＢ細胞はざっと10万のＢＣＲを細胞表面に発現している．一つのＢ細胞が発現するＢＣＲはすべて同じ抗原を認識するものだ．
Ｂ細胞表面のＢＣＲぱ釣り針”のような働きをする．それが“釣り上げる”のは，そのＦａｂ領域がぴったり結合する特定の対応抗原(cognate
antigen)だ．残念ながら，大多数のＢ細胞は空振りに終わる．たとえば，私たちのはとん･どはSARSウイルスやAIDS
(エイズ）ウイルスに感染することはない．したがって，こういったウイルスを認識する抗体をつくるＢ細胞は，結局，その柑子を見つけることができない．気の毒なことに，Ｂ細胞の多くは何も釣り上げられずに，その生涯を終えるのである．
しかし，Ｂ細胞のどれかが釣り上げることがある.
BCRが対応抗原と結合すると，その細胞は，刺激を受けて２倍の大きさになり，２個の娘細胞に分裂する．免疫学者のいうところの細胞増殖を始めるのだ．娘繙胞は分裂を繰返し，合計４個の細胞になり，さらに増殖を続ける．この増殖と分裂の過程には12時問かかる．そして，この細胞増殖サイクルはおよそ１週間続く．最終的には，約20,000個の“クローン”Ｂ細胞が生まれ，それらはすべて同じ抗原を認識するレセプターをもっているのである．こうして本格的な感染防御が可能になる．
選択的なＢ細胞クローンが増殖しか後，抗体の産生か始まる．これらのＢ細胞が産生する抗体は，細胞上の抗体と分子構造が少し異なっており，Ｂ細胞の細胞上に囚定するための“アンカー（錨厂をもたない．このため，抗体は細胞上に固定されることなく，次々に血流中へと送り出される．１個のＢ細胞がめいっぱい働くと，何と毎秒2000もの抗体を生み出すのである! この“抗体産生工場”と化した自己犠牲の後，１週間ほどでＢ細胞は死んでしまう．
考えてみると，これは驚くほど優れた戦略だ．まず，これはモジュール式の設計になっている．Ｂ細胞は，比較的少数の遺伝子を使って，ありとあらゆる侵入者を認識できるだけの多種類の抗体をつくり出す．さらに，Ｂ細胞は必要に応じてつくられる．役に立たない膨大な数のＢ細胞で私たちの体がいっぱいになってしまうようなことはない．私たちの免疫系は，比較的少数のＢ細胞をうまく使っで口替わり”の侵入者に対応できるＢ細胞を選択するのである．侵入者に対して有効な抗体を産生するＢ細胞がいったん選択されると，それは増殖して，クローンを人量に生み出す．また，Ｂ細胞クローンが十分増えると，その多くは侵入者を防ぐ抗体を大量につくる抗体産生工場と化す．そして最後に侵人者を撃退すると，役目を終えたＢ細胞のほとんどは死ぬ．こうして私たちの体内がＢ細胞であふれかえってしまうことが避けられるのである．このＢ細胞は昨日の侵入者には有用だったかもしれないが，明日襲ってくる病原体にはおそらく役に立だないのだ．よくできているシステムではないだろうか．
抗体は外敵に対する防御に非常に重要な働きをしているが，何かを直接殺すことはない．
抗体はいわば“死の接吻”を行うことが任務だ．つまり，侵入者を撃退するための目印を付けるのである．結婚式に行くと，普通，入口で受付や案内の人たちの列を通り抜けて会場に入る．お酒を飲んだりおいしいものを食べたりするのはその後だ．もちろん，受付の役目は参列者をめいめい新郎新婦に紹介することだが，部外者が間違って入り込まないようにすることも含まれる．招待客を会場入口でチェックしているわけだ．もし，部外者だとわかったら，受付の女性は自分で追い出すことはせず，警備員をよんでお引取りを願う．彼女の役目は好ましくない人物を特定することであり，無理矢理追い出すようなことはしない．抗体も侵入者を特定するのが任務であり，汚い仕事は他人にやらせるのである．
先進国では，最も頻繁に出会う病原体は細菌とウイルスだ．抗体はどちらにも結合し、撃退するための目印をつけることができる．免疫学者は，このことを抗体が
オプソニン化(opsonization)するといい表す．この言葉ぱ食べる準備をする”という意味のドイツ語に由来する．オプソニン化ぱ修飾する”というのと同じような意味だと思ってほしい．抗体が細菌やウイルスの表面のあちこちに結合して，それに目印をつけるというわけだ．いずれにしても，抗体はそのＦａｂ領域で侵入者と結合して，Ｆｃ領域でマクロファージなどの細胞表面Ｆｃレセプターと結合できるようにする．このようなやり方で，抗体は病原体とマクロファージなどの食細胞の橋渡しをし，食細胞によって侵入者が貪食されるようにするのである。
実際にはもう少し巧みな方法を取っている．侵入者をオプソニン化した抗体が食細胞のＦｃレセプターと結合すると，食細胞が活性化され，食作用が亢進する． いわば食細胞の食欲を刺激するのだ．マクロファージは，多くの一般的な外敵を直接捕捉することができるタンパク質を細胞表面に発現している．しかし，抗体は，マクロファージと侵入者を橋渡しすることで，マクロファージがどんな外敵でも認識できるようにする．抗体は，マクロファージが外敵をうっかり見逃してしまうことがないように注意を向けさせるのである．
ウイルスの攻撃の際には，抗体は他にも非常に大切な役目を果たす．ウイルスは細胞表面のレセプターに結合して細胞内に入り込む．もちろん.これらのレセプターはウイルスのためにあるのではない．本来はＦｃレセプターと同じように，細胞にとって必須の機能を果たしている．しかし，ウイルスはそれを自分のために利用する．いったん細胞内に入ると，ウイルスは自分自身のだくさんのコピーをつくるために細胞内のさまざまな機構を利用する．新しくつくられたウイルスは細胞外へ出て隣の細胞に感染するが，その際，細胞を殺してしまうこともある．ここで抗体が登場する．抗体は細胞の外にいるウイルスに結合する．すると，ウイルスは細胞に入り込めず，自分のコピーをつくることができなくなる．このような抗体は中和抗体(neutralizing
antibody)とよばれる．たとえば，中和抗体は，ウイルスタンパク質と結合して宿主細胞表面のレセプターどドッキング”できないようにする．そうなると，ウイルスは細胞内に入り込むことができず，細胞外に取り残されたまま，オプソニン化されて容易に食細胞の餌食になるのである．
抗体はウイルスが食べられてしまうように目印をつけることができる．また，細胞に感染できないように中和することも可能だ．しかし，抗体による防衛には欠陥がある．一度ウイルスが細胞に入ってしまえば抗体の力は及ばない．細胞の中でウイルスは安全に何千もの自分のコピーをつくってしまう．これに対応するのが，獲得免疫チームの一員であるキラーＴ細胞だ．
Ｔ細胞（Ｔ cell)の重要性は，成人の体内に約3000億ものＴ細胞があることからも理解できる．Ｔ細胞は見た日はＢ細胞に似ている．普通，顕微鏡で見てもこの二つを見分けることはできない．Ｂ細胞と同じようにＴ細胞は骨髄で生まれ，その表面にはＴ細胞レセプター（Ｔ
cell receptor; ＴＣＲ）とよばれる抗体のような分子が発現している.ＢＣＲ（Ｂ細胞上の抗体分子）と同様,
TCRもモジュールの組合わせ戦略でつくられる．このため,
TCRもＢＣＲと同じように多様性をもつ．Ｔ細胞もクローン選択に従う．Ｔ細胞はその対応抗原と結合すると増殖を始め，同じ特異性をもつ自分のクローンを増やすのだ．この増殖期問は約１週間続く．抗体応答と同じようにＴ細胞の応答は時間がかかるにしても特異性は高い．
Ｂ細胞とＴ細胞はいろいろな意味で似ているが，重要な違いが存在する．Ｂ細胞は骨髄で成熟するが，丁細胞は胸腺(thymus)で成熟する．Ｔ細胞の‘丁〕よthymusからきている．さらにＢ細胞はあらゆる生体分子を認識できるような抗体をつくり出すが，Ｔ細胞はタンパク質抗原の認識に特化している．加えて，Ｂ細胞は，そのレセプターを抗体という形で分泌することができるが，ＴＣＲは細胞衣面にしっかり結合している．おそらく最も重要なことは，Ｂ細胞は抗原を“自分自身で”認識することができるが，Ｔ細胞は他の細胞によって正しく提示された抗原だけしか認識できないという点である．これが意味するところを少し説明したい．
丁細胞には三つのタイプが存在する．キラーＴ細胞〔killer
Ｔ cell, 細胞傷害性Ｔリンパ球(cytotoxic T
lymphocyte; ＣＴＬ）ともよばれる〕，ヘルパーＴ細胞(helper
Ｔ cell; Th 細胞），制御性Ｔ細胞(regulatory
Ｔ cell; Treg 細胞）の３種類だ．
キラーＴ細胞はウイルスに感染した細胞を破壊するための兵士である．キラー丁細胞は細胞内に隠れたウイルスをどうやって退治するかという“細胞内ウイルスの問題を解決する．これは抗体による防衛たけでは対応できない．キラーＴ細胞がどうするかというと，標的の細胞と接触して，それが自殺してしまうための引き金を引くのだ．この“自殺幇助”は，ウイルスが感染した細胞に対処するためにはすばらしい方法である．なぜなら，感染した細胞が死ぬと，細胞内のウイルスも死滅するからである．
二つめは
ヘルパーＴ細胞だ．この細胞は免疫チームの司令塔，クォーターバックのような役目を果たす．ヘルパーＴ細胞はサイトカインを分泌して他の免疫担当細胞に指示を出す。サイトカインは劇的な作用を及ぼす．サイトカインにはインターロイキン2（IL-2）とかインターフェロンY
(IFNコ）といった名前がついているが，これについては後で説明しよう．ここでは，ヘルパーＴ細胞がサイトカイン産生工場だということをしっかり覚えておいてほしい．
三つめの
制御性Ｔ細胞は，いくらか不可解な存在だ．制御性Ｔ細胞の役割は免疫系が暴走しないように手助けをすることだと考えられているが，どうやって制御しているのかについては，現在，まだわからないことが多い．
ここで，抗原がどのようにしてＴ細胞に提示されるのかを説明しておく必要がある．提示を行うために主要組織
適合遺伝子複合体(major histocompatibility complex;
ＭＨＣ）タンパク質という特殊なタンパク質が存在する．そして，Ｔ細胞はＴＣＲによって提示された抗原を“見る”ことができる.
MHC分子は抗原提示を行うだけでなく，異種移植された組織の拒絶反応にも関与する．“適合する”腎臓の提供を待っている腎臓病の患者の話を聞いたことがあると思う．臓器移植では，ドナーとレシピエントのＭＨＣが適介していなければならないのだ．
このＭＨＣ分子には２種類あり，クラスⅠとクラスⅡとよばれる．
クラスⅠのＭＨＣ分子は，発現量は異なっていても，体内のほとんどの細胞表面に見いたされる．これは一種の“掲示板”のような働きをし，キラーＴ細胞に細胞内で何か妙なことが起きていないかどうかを知らせる．たとえば，ウイルスが細胞に感染すると，ウイルスタンパク質のペプチド断片がＭＨＣクラス１分子に搭載され，細胞表面に運ばれる．キラーＴ細胞は,
MHCクラス１分子が提示したペプチド断片を検証し，細胞の内部を“見で感染の有無を調べ，細胞を破壊する必要があるかとうかを判断するのである．
クラスⅡのＭＨＣ分子も同じように掲示板として働くが，こちらはヘルパーＴ細胞を活性化させるために抗原を提示する．特定の細胞だけがクラス11分子を発現しているが，それらは抗原提示細胞(antigen
presenting cell; ＡＰＣ）とよばれる．たとえばマクロファージは優れた抗原提示細胞である．細菌が感染すると，マクロファージは細菌を“食べで消化した細菌タンパク質のペプチド断片をＭＨＣクラスｎ分子に搭載して細胞上に提示する．ヘルパーＴ細胞は,
TCRを用いてマクロファージのＭＨＣクラスＨ分子をスキャンして細菌感染のニュースを知ることができるのだ．要するに,
MHCクラス１分子は，ある細胞の内部で何か正しくないことが起きているとキラーＴ細胞に警告するが，それに対してＭＨＣクラスⅡ分子は，抗原提示細胞を通じて，細胞の外部で何か問題が起きていることをヘルパーＴ細胞に知らせるのである．
ＭＨＣクラス１分子は１本の長鎖（Ｈ鎖）と短鎖（β2ミクログロブリン）から成り,
MHCクラスＵ分子は２本の長鎖（ａとβ）からできているが，外見上はかなり似ている。
図だけでは本当の構造を説明するのは難しいので，ホットドッグの写真を出してわかりやすく説明してみたい.ＴＣＲから見ると空のＭＨＣ分子は図1.9(a)のような感じだ．ペプチドが入る溝があることがすぐにわかるだろう．次にクラス１分子が搭載された場合は，図1.9(b)のように見える．クラス１分子の場合，ペプチドは溝の内部にうまく収まっている．クラス１分子の溝の両端が閉じているので，ペプチドがぴったり入り込むためには，およそ９アミノ酸の長さでなければならない.
MHCクラスＵ分子は少し違う．図1.9(c)ではペプチドが溝からはみ出していることがわかる．溝の両端が開いているので，20アミノ酸ほどの大きさのペプチドでもうまくはまり込む．
ＭＨＣ分子はホットドックのパンのようなものであり，それが提示するペプチドはソーセージのようなものだ．私たちの細胞がホットドッグを手にもっていると想像してほしい．大ざっぱにいえば，それが抗原提示なのである．
Ｂ細胞もＴ細胞も重装備の強力な兵士だ．このため，どちらも勝手に働き出すことがないように制限されている．彼らは活性化を受けなければ戦えない．Ｂ細胞もＴ細胞もリンパ球(lymphocyte)とよばれる．それらがどのように活性化を受けるのかということが免疫学の中心的な問題の一つである．活性化の概念を説明するために まずヘルパーＴ細胞の活性化を概観してみたい．
ヘルパーＴ細胞の活性化の最初の段階は，対応抗原（たとえば，細菌のタンパク質断片）を認識することで，抗原提示細胞表面のクラスＨ
ＭＨＣ分子によって提示される．しかし, MHCの掲示版上の抗原を見つけるだけでは十分ではない．活性化には二つめの“鍵”となるシグナルが必要である．この二つめのシグナルは非特異的で抗原とは何の関係もない．それは抗原提示細胞の細胞上のタンパク質であり（図1.10ではB7分子），ヘルパーＴ細胞上のレセプター（図1.10ではCD28分子）に結合する，というか差し込まれるのである．
この種の二重鍵の安全システムの例を銀行の貸金庫にみることができる，白分かもっている鍵は白分の金庫だけしか使えない．銀行に行くと窓口で二つめの鍵を渡してくれるが，それはすべての貸金庫で使える鍵である．この二つの鍵を両方の鍵穴に差し込んだときだけ，金庫の扉が開くようになっている．自分の鍵だけでは開けられない．そして銀行の窓口で渡された鍵だけでも開かないのである．両方の鍵が必要なのだ．では，ヘルパーＴ細胞や他の免疫担当細胞の活性化に二つの鍵が必要なのはなぜだろうか．それは銀行の貸金庫と同じように安全のためだ．これらの細胞は強力な兵士なので，適切なときに適切な場だけに限定して活性化されなければならないからである．
この二重鍵システムによって活性化されると，ヘルパーＴ細胞は増殖し，同じ抗原を認識する多数のクローンをつくり出す．さらに，これらのＴ細胞は成熟して免疫応答を指揮するためのサイトカインを産生するようになるのである．Ｂ細胞とキラーＴ細胞でも同じように，活性化には二重鍵システムが必要である．これについては章を改めて説明しよう．
病原体の攻撃を受けたとき，獲得免疫系がどのように発動されるのか考えてみると，そもそも免疫応答が起こること自体が不思議に思えてくる．ある外敵に特異的なレセプターをもっＴ却|胞はおそらく10,000個しかいない．そして，これらのＴ細胞が活性化されるためには，その侵入者を発見した抗原提示細胞と接触する必要があるのだ．これらのＴ細胞と抗原提示細胞が体内にばらばらに存在していたら，そのような接触が実現する可能性はほとんどなく，病原体は手に負えなくなるほど増えてしまうだろう．幸い，このシステムがうまく働くように，二次リンパ器官(secondary
lymphoid organ)が用意されている．二次リンパ器官の代表はリンパ節(lymph
node)である．まず，リンパ節について簡単に説明しよう．
普通の家には二つの配管システムが存在する．一つは水道水を配給する上水道だ．これはポンプによる水圧を利用して給水される．もう一つは流しやシャワー，トイレの水を流す下水道だ．こちらのほうには水圧はかからない．単に排水口から流れていくだけである．この二つのシステムは，水を再循環して再利用できるように結び付けられている．
人間の循環系もこれによく似ている．私たちの体には心臓というポンプがあり，心臓血管系を介して血液が全身を循環している．体にはもう一つの循環系があり，それがリンパ系である．リンパ系には圧力はかかっていない．それは，血管から組織内に漏れ出た体液（リンパ）を集めて流すシステムである．このシステムがなければ，体は体液でいっぱいになり，風船のように膨らんでしまうだろう．幸いなことに，リンパは組織から集められ，筋収縮の力を利用して，一方通行のバルブを通って体上部までリンパ管で運ばれる．これらのリンパ管を通って左半身のリンパは左の胸管に巣められ，左鎖骨下静脈から血液に戻って再循環される．石半身のリンパも同様に右の胸管から右鎖骨下静脈に入って再循環される．リンパ循環の路線図を見ると，リンパが血液に戻る間にリンパ節という“駅”をいくつも通るようになっていることがわかる。
リンパ節は何千もある．その大きさはごく小さいものから小指の先ほど大きいものまである．細菌やウイルスのような侵入者はリンパで近くのリンパ節に運ばれる．感染組織で外来抗原を拾い上げた抗原提示細胞も，その抗原を提示するためにリンパ節にやってくる．Ｂ細胞やＴ細胞ぱ運命”で定められた対応抗原を探しながら，リンパ節からリンパ節へと循環している．たとえるなら，リンパ節はデート相手を探すための“シングルズバー”のような場所である．そこでは，Ｔ細胞，B細胞，抗原提示細胞が，お互いに接触し，活性化するために集まるのだ．リンパ節は狭い空間でこれらの細胞と抗原を一緒にし，橋渡しをすることで，獲得免疫応答を効率的に活性化させるための相互作用が起こる可能性を高くしているのである．
感染防御の戦いのなかでＢ細胞とＴ細胞は活性化され,同一抗原に対するクローン細胞の増殖が始まる．その後，外敵に打ち勝つことができると，それらの細胞のほとんどは死んでいく．この点けうまくできている．おかげで私たちが古いＢ細胞やＴ細胞であふれてしまうことはない．一方で，一度活躍したＢ細胞やＴ細胞の一部は，再び同じ敵に遭遇したときのために残り続ける．こうすることで，いちいち獲得免疫系をゼロから立ち上げ直さなくても済むようにしている．そして，これこそが獲得免疫系のありがたみである．これらの残ったＢ細胞やＴ細胞のことを，記憶細胞（ｍｅｎ!ory
cell; メ モリー細胞）とよぶ．この免疫記憶のおかげで，獲得免疫応答はすぐさま行動を起こすことができるようになる．そして，２度目の感染では何の症状も起こらないのである．
先ほど述べたように, BCRとＴＣＲは非常に多様性に富んでいるため，どのような侵入者であっても認識することができる．このことが一方で問題をひき起こすこともある．すなわち，これらの多様なレセプターは自分自身の分子をも認識してしまうからである．たとえば，細胞を構成する分子やインスリンのように血流を循環する分子である．この場合，獲得免疫系が自分自身を攻撃してしまう．最悪の場合，私たちは自己免疫疾患のために死んでしまうかもしれない．しかし，幸運にも，Ｂ細胞もＴ細胞も自分と敵を見分けるように教育される．Ｂ細胞やＴ細胞が，どのようなメカニズムで自己抗原に対して寛容(tolerance)になるのかはまだ完全には理解されていないが，自己免疫疾患が起きる確率は低く，Ｂ細胞やＴ細胞の教育はかなり厳格に行われていると考えられている．
これで，おもなプレーヤーについてはだいたい説明が終わったので，自然免疫系と獲得免疫系の“チーム”としての違いについて強調しておこう．この二つがどのように違うのかを理解することは，免疫系の働きを知るために必要不可欠である． 今，町の真ん中で，靴が駄日になってしまったとしよう．周りを見渡して代わりの靴を買える靴屋を探すと，最初に見つけたのはオーダーメードの靴屋たった．この店は，どんな型，色，サイズの靴でも取扱っている．店の人はぴったり合う靴をつくってくれる．しかし，買おうと思うと1～2週間は必要である．注文通りの靴をつくるのだから凵ｆらく待つのはやむをえない．しかし，裸足のままでは困る．今すぐ靴が欲しい! ぴったりの靴ができるまではともかく間に合わせでもよいのだ．通りの向こうには別の靴屋がある．この靴屋には，靴の種類は少ないが，少なくとも一般的なサイズの靴は置いてある．これで，注文した靴ができ上がるまでの間，あり合わせの靴を履いて乗り切ることができる．
この状況は，自然免疫系と獲得免疫系の機能するしくみによく似ている．マクロファージのような自然免疫系のプレーヤーたちは，さまざまな場所で待ち構えており，日々侵入してくる敵が少数であれば対応することができる．そして，多くの場合，自然免疫系は効率よく機能し，獲得免疫系が介入する必要のないほどすばやく対応できる．しかし，自然免疫系が侵入者に対して効果的に対応できなかった場合は，獲得免疫系の出番となる．これには時間は必要である．なぜならオーダーメードの過程と同様に，少数のＢ細胞やＴ錮胞か選択されて増殖されるだけの時間が必要となるからだ．この間，自然免疫系は前線で侵入者を食い止めるために全力を尽くすのである．
かなり最近まで，免疫を専門にしている研究者でさえ，自然免疫系は獲得免疫系の準備ができるまでの間，侵入者にすばやく対処するだけのシステムと考えていた．しかし，現在では，自然免疫系はそれよりもっと多くの仕事をしていることが明らかになっている．
獲得免疫系の抗原レセプター分子(BCRとTCR)は非常に多様で，おそらくこの世に存在するいかなるタンパク質も認識することができる．しかし，獲得免疫系は，どの分子が危険なのかという手掛かりをもっていない．では，獲得免疫系はどのようにして友達と敵を区別するのであろうか．それは，自然免疫系の判断に委ねられているのである．
獲得免疫系の抗原レセプターの対象が幅広いのとは対照的に，自然免疫系のレセプターの対象は，私たちが口々接しているウイルス，細菌，真菌，寄生虫などの病原微生物に限定されている．加えて，“普通ではない”病原微生物に細胞か殺された場合も察知することができる．結果として，危険を察知し，獲得免疫系を活性化する責任は自然免疫系にあるといえる．文字どおり，自然免疫系は獲得免疫系に侵入者を撃退する許可を与えることができるのである．しかし，実際のところ，自然免疫系は単に獲得免疫系を活性化するだけでなく，それ以上のことを行っている．自然免疫系は侵入者に関するあらゆる情報を集め，分析し，“ゲームプラン（作戦）”を立てる．この自然免疫系が獲得免疫系に与えるゲームプランこそがＢ細胞やキラーＴ細胞のような兵士たちに体のどこに行くべきかを指示するのだ．アメリカンフッ|･ボールのたとえに戻ると，ヘルパーＴ細胞を獲得免疫系のクォーターバックとするならば，自然免疫系はチームの“監督”に相当する．そして，敵の情報を集め，ゲームの進め方を考え，クォーターバックに指令を出すのである．
第１章 概 論