長い間，免疫学者は，自然免疫系にさほど関心をもっていなかった．獲得免疫系の方がおもしろいと思っていたのかもしれない．しかし，獲得免疫系の研究が進むと，自然免疫系の真価が明らかになってきた．自然免疫系は単にすばやく発動する２番目の防衛線（物理的障壁を最初の防衛線とした場合）としての役割だけでなく，獲得免疫系を活性化し調節する役割も果たしているのである．
侵入者に対する自然免疫系の迅速な応答がいかに重要かということは，細菌感染を放置しておくと何か起こるかということを考えれば容易に理解できるだろう．風呂から出るときにとげを踏んで，たった１個の細菌が組織に入り込んだとする．よく知られているように細菌は非常に速く増殖する．実際，倍加時間が30分の細菌であれば，その数は１日で100兆個にまでなる．もし，読者に細菌を培養した経験があれば，１兆個の細菌を含む１Ｌの培地は向こうが見えないほど濃いことを思い出すはずである．つまり，↓個の細菌が１日で増える量はこの培地100
L分に相当する．ヒトの全血量が約５Ｌであることを考えれば，この細菌感染を放置しておけばどんなことになるか理解できるはずだ（大変だ凵．自然免疫系が迅速に対応して私たちの体を守っていなければ，きわめて深刻な事態が起こることは明らかである．
自然免疫系には，補体タンパク質，食細胞，そしてナチュラルキラー細胞か含まれているが，まずは筆者の得意なものから話を進めたい．
補体系（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎt system)は，約20種類のタンパク質から構成されている．これらのタンパク質は侵入者を破壊するため，そして，感染が起きていることを免疫系の他のプレーヤーに伝えるために協力して慟く．補体系は生物進化史上非常に古くから存在し，７億年前に登場したウニでさえ補体系をもっている．ヒトでは，胎児期の初期３ヵ月の間に補体タンパク質がっくられ始めるので，出生時にはこの重要なシステムの準備が十分整っているようになっているのである．実際，主要な補体タンパク質の一つを生まれつきもたないヒトがごくまれに生まれるが，その多くは感染により死亡し，長く生きることができない．
筆者が初めて補体系にIヽづいて読んだとき，これは複雑過ぎてとうてい理解できないと思った．しかし，勉強するにつれて，これは実は簡潔で洗練されたシステムであることに気付き始めた．他の免疫系と同様，補体系が機能できる状態になるにはまず活性化されなければならない．そして．補体系は三つの方法で活性化される.一つは，いわゆる古典的経路(classical
pathway)で，抗体に依存した活性化である．この経路については後の章で述べる．補体系はどんな方法で活性化されても同じ機能を果たすので，抗体依存的な活性化経路については後述しても差し支えないだろう．
補体系を活性化させる二つめの方法は，副経路(alternative
palhｗａy）とよばれている．しかし，進化の観点からみると，この経路が古典的経路よりも先に登場したことは明らかである．免疫学では，抗体依存的な活性化経路を古典的経路というが，それは単にこの経路が偶然最初に発見されたからだ．
補体系を構成するタンパク質はおもに肝臓で産生され，血中や組織中に高濃度で存在する．最も多い補体タンパク質はC3だが，ヒトの体内ではC3は絶えず二つに切断され，より小さなタンパク質になっている．この叮|発的なI’切断によってつくられたタンパク質断片の片方はC3bとよばれ，非常に反応性が高く，アミノ基ともヒドロキシ基とも結合できる．侵入者（たとえば細菌）の表面を構成している多くのタンパク質や糖鎖がアミノ基あるいはヒドロキシ基をもっているため，このC3bという小さな“手りゅう弾”の標的はいくらでもある。
もし, C3bが60μ秒（10-6分）以内にこれら二つの官能基のいずれとも結合しなければ,
C3bは水分子と結合して中和され，この洽哇化経路は終了する．そのため，段階的な連鎖反応（補作カスケード）を続けるには，自発的に開裂したC3分子が細菌細胞のすぐ近くにいなければならない．いったんC3bが細菌の表面に結合して安定化されると，もう一つの補体タンパク質ＢがC3bに結合し，さらに補体タンパク髓ＤがやってきてＢの一部を切取り,
C3bBbをつくる。
C3bBbがいったん細菌表面に貼り付けられると，実におもしろいことが始まる.C3bBbはまるで“チェーンソー”のように働いて他のC3タンパク質を切り，それらをC3bに変えていくのである（図2.3).このC3bBb分子（転換酵素といわれる）の作業効率は非常によいため，近くのC3分子は自発的に開裂しなくてもC3bになっていく．このようにして新たに切断されたC3分子もまた細菌表面のアミノ基やヒドロキシ基に結合できるのである．
この過程は繰返され，すぐに大量のC3b分子が標的細菌に結合することになる．そしてそのそれぞれがC3bBb転挑酵素を形成し，さらに多くのC3分子を切断していく．この結合と切断は正のフィードバックループを形成するため，この過程は雪だるま式に進行する（図2.4).
C3bが細菌表面に結合すると，補体カスケードはさらに進行していく.
C3bBbチェーンソーは，もう一つの補体タンパク質であるC5を切断する．この切断産物のC5bは他の補体タンパク質(C6,
C7, C8, C9)と結合して膜侵襲複合体（ｍｅｍ-brane
attack complex; MAC)となる. C5b, C6, C7,
C8は複合体を細菌細胞壁に固定する“軸”を形成する．そこにC9タンパク質が加わって，膜に穴を開けるチャネルをつくる．そして細菌に穴を開け，“一丁あがり’となる。ここまでは細菌を“病原体の例”として話を進めてきたが，侵入者が寄生虫やウイルスのような他の微生物であっても，補体系は攻撃することができる．しかし，ここで一つの疑問が生じてくる．これらの“千りゅう彈”がいたる所で爆発するのならば，なぜ補体系は私たち自身の細胞に膜侵襲複合体を形成しないのだろうか．その答えは，ヒト細胞はそのようなことが起きないように多くの安全装置を備えているということである．事実，補体系が不適切な働きをしないようにするため，補体系自体と同じくらい多くのタンパク質が補体系を調節するために用意されている．たとえば，補体タンパク質断片のC3bは血中のタンパク質によって切断され不活性型になるが，この切断はヒト細胞上に存在する酵素メンブランコファクタープ囗テイン(membrane
cofactor protein; ＭＣＰ）によって促進される．他にも，ヒト細胞には崩壊促進因子(decay
accelerating factor; ＤＡＦ）というタンパク質があり，血中タンパク質によるC3bBb転換酵素の破壊を促進している．この作用は，働き始めると正のフィードバックを形成する．さらに もう一つの細胞表面夕ンパク質であるCD59〔プ囗テクチン(protectin)ともよばれる〕は，ほとんどでき上がりかけた膜侵襲複合体を細胞表面から除去する作用をもつので，私たちの細胞に穴が開くのを直前で防ぐことができる．
なぜ，これらの安全装置がそれほど重要なのかを示す興味深い例がある．よく知られているように，移植手術では条件を満たすヒトの臓器がなかなか入手できない．そこで，ヒトの代わりに動物の臓器を使うことが提案された．ドナーの最も有力な候補はブタである．なぜならブタは安く入手できるし，臓器のサイズがヒトとほぼ同じだからだ．そこで，ヒトヘの移植のための準備として，まずはヒヒにブタの臓器を移植してみることにしたが，この兆験は大成功とはいかなかった．臓器を移植するや否やヒヒの免疫系が臓器を攻撃しけじめ，ものの数分も経たないうちに移植臓器は血まみれの肉塊になってしまったからだ．その原囚は何だったのだろうか．それは補体系たった．ブタの崩壊促進因子やCD59は，霊長類の補体タンパク質を制御できない．そのため，ブタの臓器はヒヒの補体系活性化を止められず，その攻撃に対して無力だったのである．
この例は，補体系がもつ二つの重要な特徴を強調している．一つめは，補体系は非常に迅速凵動くということだ．補体タンパク質は血中や組織中に高濃度で存在していて，表面に余分なヒドロキシ基やアミノ基をもつ侵入者であればすぐに対応できるよう準備を整えている．二つめの特徴は，細胞表面が保護されていなければ，袖体の攻撃を受けるということだ．実際，補体系は絶え間な《手りゅう弾を投げているので，表面が憚護されていないものはどんなものでも補体系の標的になる．このシステムでは，保護の手段をとらなければ自動的仁攻撃される．つま肌何もしない場合の設定（初期設定）は死なのである!
補体の活性化では，古典的経路（抗体依存経路）と副経路（抗体非依存経路）の他に，レクチン経路(lectin
pathway)という第三の活性化経路がある．この第三の経路は，三つの補体活性化経路の中で最も重要かもしれない．この経路で中心的な役割を果たすのはマンノース結合レクチン(mannose-binding
lectin; ＭＢＬ）というタンパク質で，おもに肝臓でつくられ，血中や組織中にはそれほど高濃度では存在していない．レクチンは糖鎖と結合しうるタンパク質で，マンノースは多くの一般的な病原体の表面にみられる糖である．マンノース結合レクチンは，たとえばＣａ直加滷湎ｎバカンジダ菌）のような酵母,
HIV 1やインフルエンザＡのようなウイルス，サルモネラやレンサ球菌などの多くの細菌，リーシュマニアのような寄生虫に結合することが明らかになっている．しかし，これらとは対照的に，このレクチンは健康な匕卜の細胞や組織にみられる糖鎖とは結合しない．これは自然免疫系がとる重要な戦略の１例である．自然免疫.系がおもに標的とするのは，一般的な病原体の表面にみられる糖鎖や脂質の分子パターンなのである．
マンノース結合レクチンが補体系を活性化するしくみは非常に単純である．血中で，マンノース結合レクチンはMASP
(mannose-binding lectin-associated serine
protease; ＭＢＬ結合セリンプロテアーゼ）というタンパク質と結合する．そして，
マンノース結合レクチンが標的（細菌表面のマンノースなど）と結合したとき，ＭＡＳＰはC3転換酵素のように働き，補体タンパク質C3を切断してC3bをつくる.C3は血中に豊富に存在するため，この切断は非常に効率的に起こる．このC3b断片は，そのまま細菌に結合し，ここまで述べてきたような補体カスケードが始まるのである．あちこちで手当たり次第に爆発する手りゅう弾のような副経路は，保護されていないあらゆる細胞を破壊するが，レクチン経路は，マンノース結合レクチンの標的を攻撃する“スマート爆5剿と考えることができるだろう．
補体系は，膜侵襲複合体の形成以外に 自然免疫系において二つの機能をもっている.
C3bが侵入者の表向に結合したとき，その一部は血清タンパク質により切断されて，より小さな断片iC3bをつくることがある．ては，この切断でつくられたタンパク質が，もう膜侵襲複合体をつくることに関して不活性(inactive)であることを意味している．しかし,
iC3bは侵入者に“貼り付いたまま残り，その侵入者が食細胞に食べられやすいようにする．それは，抗体によるオプソニン化とちょうど同じ方法である．食細胞（たとえばマクロファージ）」二にはiC3bと結合できるレセプターがあり，このレセプターとiC3bが結合することによって,
iC3bが貼り付いた侵入者が食べられやすくなる．侵入者の多くは，その表面が“つるつる”しているため，マクロファージに捕まりにくくなっている．しかし，これらのつるつるした侵入者も，表面が補体タンパク質の断片で覆われれば，食細胞に插まりやすくなるのだ．このように補体がもつ２番目の機能は，侵入者に貼り付いて，抗体のよう匸侵入者をオプソニン化することである．
補体系がもっている第三の重要な機能は，摧体タンパク質の断片が走化性因子fchemoattractant)として働くということである．走化性因子とは，免疫系の他のプレーヤーを感染箇所匚呼び寄せる化学物質である，たとえば,
C3aとＣ５ａは，それぞれC3とC5が切断されてC3bとC5bがつくられるときにできる，もう片方の断片である（補体系はどんなものも無駄にしていない冂．これらの断片(C3aとC5a)は，侵入者の表面に結合せず，組織中を動き回っているマクロファージや奸中球を呼び寄せる．さらに呼び寄せた細胞を活性化して，より効果的に侵入者を撃退できるようにする．おもしろいことにＣ３ａとＣ５ａはアナフィラトキシン(anaphylatoxin)とよばれる．それは，これらがアナフィラキシーショックの一因となりうるからであり，アナフィラキシーについては第３章で述べる．
このように，補体系は非常に多機能である．膜侵襲複合体を形成しで侵入者を破壊することができるし，補体レセプターを介して食細胞の機能を促進することもできる。さら凪感染が起きていることをｲ也の細胞に知らせることもできる。最も重要なことは，補体系がこれらすべてのことを非常に速やかに行うことができるということである。
専門的食細胞は，自然免疫系における第二の防衛線である．“専門的”といわれるのは，これらの細胞の仕事がおもに食べること（食作用）だからだ．この専門的食卻=|胞の中でも最も重要な細胞が，マクロファージと好中球である．
歩哨の役割を果たすマクロファージ
マクロファージは皮膚の下に存在して，侵入者が皮膚の障壁を通り抜け組織に入り込んで増殖すること（たとえば，けがや火傷に続く感染）から体を守っている．また，マクロファージは肺にも存在し，呼吸とともに吸い込まれた微生物を警戒している．さらに腸管周囲の組織に常駐しているマクロファージは，飲み込まれた後に腸管から組織に入り込んだ微生物を待ち受けている．微生物は外界にさらされている体表面をおもな標的として感染するが，マクロファージは，このような体表面すべての直下にあって歩哨の役割を果たしている．
マクロファージの活性化には三つの段階がある．組織中では，マクロファージはたいていゆっくりと増殖しながら，ただ動き回っている．この“休止”状態では，マクロファージはおもにごみ収集人として働き，自分の周りにあるものは何でも少しずつ飲み込むことで組織にごみがたまらないようにしている．ヒトは，成人であれば１秒間に100万個もの細胞が死ぬので，マクロファージが片づけなければならないものは多い．死にゆく細胞は，まず,
"find ｍｅ” シグナルを発し，自分の細胞表面の“eat
me”シグナルを認識できるようにしている．
休止状態の間，マクロファージはその表面にＭＨＣクラス且分子をほとんど発現していないため，ヘルパー丁細胞への抗原提示は行われない．集めたごみを抗原として提示する必要がない以上，これは理にかなっている．このようにして，休止状態のマクロファージは，数力月もの間組織に駐留して，ただごみを収集しているのである（図2.6).
しかし，休止状態のマクロファージの中には，侵入者が防壁を破って侵入したというシグナルを受取るものもある．このシグナルを受取ったマクロファージは活性化される（あるいは免疫学的に“感作される”）．この状態になると，マクロファージの貪食能は高まり,
MHCクラスＨ分子の発現も増加する．ここにきて，マクロファージは抗原提示細胞として機能できるようになり，侵入者を取込んだときは，そのタンパク質断片をＭＨＣクラスＨ分子にのせて，ヘルパーＴ細胞に提示できるようになる．休止状態のマクロファージを活性化できるシグナルは多数あるが，最も研究されている細胞間伝達分子（サイトカイン）は，インターフェロンフ（ＩＦＮフ;
interferon Ｙ）である（図2.7).このサイトカインは，おもにヘルパーＴ細胞とナチュラルキラー細胞から産生される．
活性化された状態でマクロファージは効率よく抗原提示を行い，適度な細胞傷害活性も示す．しかし，この状態のマクロファージが侵入者から直接シグナルを受取ると，さらに活性化された状態，“超活性化状態”になる．このようなシグナルは，たとえば，リポ多糖（ＬＰＳ;
lipopolysaccharide)によって伝えられる。.LPSは大腸菌のようなグラム陰性菌の細胞壁外膜を構成する成分の一つだが，菌から遊離して，活性化マクロファージ上のレセプターに結合することがある．マクロファージは他にも，マンノースと結合するレセプターをもっている．マンノースは多くの一般的な病原体の細胞壁を構成する糖であり，前述したように，補体系を活性化させる“危険シグナル”でもある．細胞表面のレセプターにＬＰＳやマンノースが結合すると，マクロファージは感染が継続していることを認識する．それによってマクロファージは増殖を止め，細胞傷害に集中するようになる．超活性化状態のマクロファージは大型化して貪食能も高まっている．実際，この状態のマクロファージは，原虫ほどの大きな侵入者も取込んでしまえるほど大きくなり，貪食能も高い．また，超活性化されたマクロファージは腫瘍壊死因子(tumor
necrosis facter; ＴＮＦ）というサイトカインを分泌するようになる．このサイトカインは腫瘍細胞やウイルス感染細胞を殺し，免疫系の他の兵士を活性化する役割を果たす．
超活性化されたマクロファージの細胞内部では，取込んだ侵入者を効率よく分解できるようにリソソームの数が増加している．さらに，過酸化水素のような活性酸素分子の産生も増加している．過酸化水素が毛髪にどんな作用を及ぼすかを知っていれば，緋茵に対するその作用も想像できるだろう．また，超活性化されたマクロファージは，食べられないほど大きな多細胞性の寄生虫に対しては，その表面にリソソームの内容物を“投げっける”ことで破壊する．超活性化されたマクロファージは，優れた殺人マシノのように細胞傷害活性を発揮するのだ．
以上のように，マクロファージは非常に多機能な細胞で，活性化のレベルに応じて，それぞれごみ収集細胞，抗原提示細胞，細胞傷害性細胞として機能できる．しかし，マクロファージはこれら三つの機能を自山に使い分けられるわけではない．活性化状態は，マクロファージが受取るシグナルのタイプと強さに依存して変化するからである．
通常，マクロファージは小規模の感染には対処できる．しかし，侵入者が膨大な数の場合，マクロファージはあえて退き援軍を求める．このときマクロファージを助ける最も一般的な細胞は好中球(neutrophil)である．事実，多機能性の点ではマクロファージにかなわないとはいえ，最も重要な専門的食細胞はおそらく好中球だろう．
すべての細胞は血液から栄養分を受取っている．そのため，血管から指の爪の厚さ以上離れたところに細胞は存在しない．もしそれ以上離れていたら，その細胞は栄養不足で死んでしまう．体内には血管が縦横に張り巡らされているため，感染箇所に援軍を送り込むには血流は最適である．そして，200億個の好中球が静脈や動脈の中を循環している．歩哨にたとえられるマクロファージとは対照的に，好中球はむしろ“歩兵”である．その什事ぱ敵を殺し，破壊するこど’であり，実際の軍隊同様，好巾球はこの役割に適している．
好中球は非常に短命である．実際に，好中球は５日程度で死ぬようにプログラムされた状態で骨髄から送り出されてくる．好中球は自殺する（アポトーシスとい
う．第６章参照）．好中球は．マクロファージとは対照的に抗原提示は行わない．血液中から必要に応じて招集される細胞傷害専門の細胞である．
呼び集められた好中球は，血中から出て30分程度で完全に活性化される．この状態での好巾球は信じられないほど貪食能が強く，取込んだものを一連の強力な化学物質で分解する．好中球は他の免疫担当細胞に感染を伝える働きをするサイトカイン(TNFなど）も産生する．最も重要なことは，活性化された好中球は，破壊作用をもつ化学物質を放出するということである．この化学物質はあらかじめつくられていて，必要な時が来るまで好中球の中に貯蔵されている．これらの化学物質は，組織を“毒入りスープ冂こ変えることで，侵入してきた微生物を殺す．事実，好中球は，細胞と結合組織の両方を液体化する“殺しのライセンスをもっている独特の免疫担当細胞である．
筆者の友人のダン・テナン(Dan恥nen)は好中球を研究している．筆者のもう一人の友人でＴ細胞の研究をしているリング・クレイトン(Linda
Clayton)は，“ダン，なぜ好中球の研究などするの？ 好中球は膿に飛び込んで死ぬだけじゃない卜’と言ってダンをからかうのが好きである．もちろんリングが言っていることは正しく，膿のほとんどは死んだ好中球である．しかし，ダンは，“君のお気に入りのＴ細胞がいなくてもヒトは長い間生きていけるけど，ぼくの好巾球がいなければ感染に負けて数日中に死んでしまうんだよ”と言い返している．
ここで，“なぜ，マクロファージは長期間生きているのに好中球は数日しか生きられないのが，“好中球がもったいないのではないか≒ という疑問が出てくるのではないだろうか．まさしくそれは重要な問題で，その理由は，“危険すぎる”からである．好中球は敵を殺す準備を整えた状態で血管から出てくるが，その過程において，必ず健康な組織も傷害するのだ．したがって，この傷害を制限するために好中球はすぐに死ぬようにプログラムされている．，もし，感染箇所でもっと多くの好中球が必要になれば，多量の好中球が存在する血中から呼び集めることができる．それとは対照的に，歩哨として侵入者を見張り感染を知らせるマクロファージは，血中から組織に出て長期間生きていなくてはならないのである．
好中球が危険であるがゆえに短命だとすれば，好中球は適切なときに血流中を離れ，適切な場所に向かわなければならない．どのようにしてその時期と場所を知るのだろうか．好中球を血液から取出して都合よく活性化させたりすることはできない．実際に，この過程は非常に巧妙に行われている．血管内部では好中球は不活性状態で存在し，血流中をかなりの速さで流れている（図2.9).その速度は１秒問に1000μｍ（１ｍｍ）程度だが，好中球の大きさを考慮すると，非常に速い速度だといえる．
好中球の流れ
図２．９のICAM (intercellular adhesion
molecule)は，血管壁を覆う血管内皮細胞の表面に発現しているタンパク質である．もう一つの接着分子であるセレクチンリガンド(selectin
ligand; SLIG)は，好中球の細胞上に発現している．しかし，見ればわかるように，これら二つの分子ぱパートナご’ではないため結合せず，好中球は血流にのって流れている．
ここで，足の親指にとげが刺さったとしたらどうなるだろうか．まず，とげに付着している細菌が足の組織に常駐しているマクロファージを活性化する．これらの活性化マクロファージはインターロイキン1
(IL-1 ; interleukin l）やＴＮＦといったサイトカインを放出し，感染が始まったことを伝える．その近くにある血管の壁を覆う血管内皮細胞はこのシグナルを受取ると，細胞表面にセレクチン(selectin;ＳＥＬ）という新たなタンパク質を発現しはじめる（図2.10).このタンパク質がつくられ，血管内皮細胞表面に運ばれるのに通常は６時間程度を要する．セレクチンはセレクチンリガンドの接着パートナーなので，セレクチンが血管内皮細胞表面に発現すれば，それはマジックテープのように働いて，流されている奸中球を捕まえる．しかし，セレクチンとセレクチンリガンドの結合は弱いため，好中球が流される速度を遅くして，血管の内壁を転がるようにする程度の効果しか及ぼさない．
好中球は転がりながら，何かを搜すようになる．好中球が搜すものは，組織に感染（炎症応答）があることを知らせるシグナルで，補体断片のＣ５ａや細菌の細胞壁成分のＬＰＳは，好中球が認識できる炎症性シグナルである．好中球はこのようなシグナルを受取るとすぐに，インテグリン(integrinl
ＩＮＴ）という新たなタンパク質を表面に発現させる．好中球は止まらずに転がり続けているので，この反応がすばやく起こることは貪要なことである．転がる速度加速すぎれば，好中球はセレクチンを発現した場所を通り過ぎてしまうだろうし，そうなれば，好中球は再び，“血流の速度”で流され始めることになるだろう．インテグリンを可能な限り迅速に発現させるために好中球は前もってこのタンパク質をたくさんつくっておき，必要なときが来るまで細胞内部にためておく．
好中球上で発現したインテグリンは，血管内皮糾胞表面に発現している接着パートナーのICAMと結合する．この結介は非常に強いため，転がっている好中球が止まることになる。
停止した好中球は，走化性因子とよばれる分子の作用を受けて血管内皮細胞の間をこじ開け，組織に出て炎症箇所に移動する．この走化性因子には,
C5aや卜metペプチドという細菌タンパク質の断片がある。
すべての細菌タンパク質は，ホルミルメチオニン（卜met)という特別な開始アミノ酸から始まっている．ヒトではこのアミノ酸を含んでいるタンパク質は0.1
%未満なので，卜ｍｅtペプチドは細菌に特有のものといってまい．マクロファージは細菌を取込んだ後，卜ｍｅtペプチドを“吐き出寸ので，血液中から出た好中球はこの卜ｍｅtペプチドをたどって感染箇所に到達できるのである．さらに好中球は組織中を移動している問，ＴＮＦのようなサイトカインによって活性化されるため，感染箇所に到着したときには細胞傷害能を発揮する準備ができている．
以上のように，好中球はセレクチンとセレクチンリガンドの結合によって血管壁を転がるようになり，インテグリンとICAMの結合で停止し，走化性因子を好中球表面のレセプターで認識することで血液中からの遊走が促進される．しかし，これは少し複雑すぎるしくみではないだろうか．もっと簡潔に，接着分子１組だけの結合（たとえば，セレクチンとセレクチンリガンド）で上記三つのことすべてができないのだろうか．しかし，それができるようになると，確かにしくみが簡単になるが，同時に非常に危険にもなる．ヒトには約1000億個もの血管内皮細胞があるが，そのうちの１個が正常な機能を失い，多量のセレクチンを細胞上に発現しはじめたらどうなるだろうか．もし，セレクチンとセレクチンリガンドの結合のみが好中球遊走に必要な要素だとすれば，血液中のすべての好中球が，この血管内皮細胞をこじ開けて正常な組織中に移動することになり，その組織に恐ろしい損害を与えてしまう．好中球が血液中から出Iて行動を起こすまでには３種類の分子が発現しなければならないというしくみは，システムの安全装置として機能しているのである．
前述したように，最初の細胞問接着分子であるセレクチンの発現が完全に増加するまで６時間を要する．これは時間がかかり過ぎなのではないだろうか．マクロファージが危険を察知したらすぐに血液中から好中球を集め始める方がよいのではないだろうか．しかし，現実の生活における状況を考えてみればわかるように，他人の助けを求めるときは，事態が自分一人の手に負えないと判断したときである．ごく少数の侵入者に遭遇したマクロファージは，通常であれば短時間で好中球の于助けなしに事態を処理できる．その一方で，多数のマクロファージが数日がかりで対処するような大規模な感染のときは，それらのマクロファージから危険を知らせるサイトカインが持続的に放出され，このサイトカインによってセレクチンの発現が増加する．つまり，本当に必要になってはじめて援軍がよばれるということである． 血液中から出て組織に入る必要がある細胞は，好中球だけではない．奸酸球や肥満細胞（マスト細胞）は寄生虫に対する防御に関与するので，寄生虫の感染箇所で血液中から出なくてはならない．単球は組織マクロファージへと成熟していくが，そのためには適切な箇所で血液中から出る必要がある．さらにＢ細胞とＴ細胞は血液を出てリンパ節に入り，そこで活性化された後で感染箇所に派遣される．これらすべての機能は，膨大な数の荷物（免疫担当細胞）を正確な宛先に届けなければならない郵便システムのようなものである．この配達システムは，好中球でうまく機能している方法と基本的に同じ方法を使うことで，問題を解決している．この免疫系における“郵便サービスの重要な特徴は，細胞が流されるスピードを緩めて］転がるようにしたり停止させたりする作用をもつマジックテープのような分子が，細胞の種類やその行先によってさまざまに異なっているということである．つまり，これらの細胞接着分子は，細胞を正しい場所に届けることを保証する“郵便番号”として機能しているといえる．実際に，セレクチンとセレクチンリガンドは，それぞれに類似した分子群でファミリーを形成しており，セレクチンファミリーの特定の分子はセレクチンリガンドファミリーの特定のパートナーとしか結合できない．インテグリンとそのリガンドも同様のしくみをもっている．この２桁の郵便番号（セレクチン型を示す番号とインテグリン型を示す番号）があるので，多くのさまざまな免疫担当細胞を適切な場所に送り届けるのに十分な“住所”が用意できる．このように，免疫担当細胞がさまざまな接着分子をもち，行先の組織がその接着パートナーを発現していることによって，免疫担当細胞は.転がり，停止し，必要とされている箇所で正.確に血管外へ出ていくことができる．
補体系と専門的食細胞に加えて，自然免疫系における３番目の重要なプレーヤーが，ナチュラルキラー細胞(natural
kⅢer cell; ＮＫ細胞）である．
ＮＫ細胞は，他の血液細胞と同様に血液幹細胞から分化した細胞で，Ｂ細胞や丁細胞とともに“リンパ球”ファミリーに属するが，遺伝子セグメントの組合わせによってつくられるレセプターはもっていない．また，Ｂ細胞と同じく骨髄で成熟するが，短命で，半減期はわずか１週間にすぎない．
ＮＫ細胞は，マクロファージのように組織に常駐して侵入者を待ち受ける歩哨のような細胞ではない．実際，感染が起こっていないときは，ＮＫ細胞は組織にほとんどみられない．ＮＫ細胞は奸中球のように“召集される”細胞であり，ほとんどのＮＫ細胞は血中か牌臓，肝臓（ともに血液を貯蔵する臓器）にみられる．また，他の免疫担当細胞と同様に“転がって，停止し，出ていぐ方法で血中から感染箇所の組織へと移動し，組織に移動した後はすばやく増殖してその数を増やしていく．感染箇所に到達しかＮＫ細胞は，感染から私たちの体を守るために二つの役割を果たす．一つめは，他の免疫担当細胞からシグナルを受取っで，防御を支援するサイトカインを放出することである．
ＮＫ細胞の二つめの機能は，サイトカイン産生上場としての機能に加えて，腫謳細胞やウイルス感染細胞，崕菌．寄生虫，真菌にアポトーシスを誘導して破壊することである．この際，パーフォリンタンパク質を使って標的細胞に“自殺”酵素（グランザイムＢなど）を送り込む“注入システム”をとることもあれば，細胞表面のＦａsリガンドを標的細胞表面のＦａsタンパク質に結合させることで，標的細胞の自己破壊を誘導するシグナルを送ることもある．
ＮＫ細胞は，キラーＴ細胞とはまったく違う方法で標的を見分ける．ＮＫ細胞はＴＣＲ（Ｔ細胞レセプター）をもたない代わりに２種類の別のレセプターをもっている．一つぱ活性化”レセプターで，このレセプターがリガンドに結合するとＮＫ細胞の細胞傷害活性は促進される．もう一つぱ抑制性”レセプターで，リガンドとの結合によって細胞傷害は抑止される。
“殺すな”というシグナルは, MHCクラスエ分子を認識する抑制性レセプターによって伝えられる.
MHCクラス１分子は，私たちの体内にあるほとんどの健康な細胞の表面に さまざまな程度で発現している．したがって，この分子が存在していれば，その細胞は健康だと表示される．対照的に“殷せというシグナルは，標的細胞上に通常なら発現しない糖鎖やタンパク質があるとき，ＮＫ細胞の活性化レセプターがこれらを認識することによって伝えられる．これらの異常な分子は，細胞が“ストレスを受けている”ことを示す印となるが，たいていはウイルスが感染したときやがん化か始まったときにこの印加現れる．この“殺せ｀’のシグナルと“殺すな”のシグナルのバランス匚よって，NK細胞か標的細胞を破壊するかどうかが決まる．
ＮＫ細胞が, MHCクラス１分子を発現していない細胞を標的として破壊することが，なぜまいアイデアといえるのだろうか．ここで，キラーＴ細胞はＭＨＣクラス１分子で提示されたペプチドを調べることによって，細胞内部で起きている悪いことを察知できるという説明を思い出していただきたい．もし，ずる賢いウイルスが存在して，感染した細胞のＭＨＣ分子が発現しないようにしたらどうなるだろうか．そのウイルスが感染した細胞は，キラー丁細胞からぱ見えない”細胞になってしまうだろう．このような場合には,
MHC分子を表面に発現していないウイルス感染細胞を殺すことができるもう一つの武器が必要になってくるが，ＮＫ細胞は，まさにそれができるのである．
ＮＫ細胞はマクロファージと同様に細胞傷害活性のある酵素や化学物質を合む顆粒を内包しており，また，活性化に関して複数の段階がある。休止状態のNK細胞でも，ある程度のサイトカインを産生し細胞を傷害することは可能だが，活性化状態になれば，さらに多量のサイトカインを産生し細胞傷害も活発に行えるようになる.ＮＫ細胞を活性化するシグナルはいくつか同定されているが，それらはいずれも，感染が起きているとき匚のみ産生される。たとえばＮＫ細胞は，そのレセプターで細菌細胞壁の構成成分であるリポ多糖を探知したときに活性化される。また，ＮＫ細胞は，警告タンパク質であるインターフェロンa
(IFN-a)とインターフェロンβ（ＩＦＮ-β）によっても活性化されるが，これらのタンパク質は通常ならウイルスの感染を受けたときに細胞から放出されるものである。
このように，ＮＫ細胞は。キラー丁細胞とヘルパー丁細胞が一緒になったような細胞である。キラーＴ細㈲のように感染細胞を破壊することもできるレヘルパーＴ細胞のよう匚サイトカイン産生工場としての機能も果たすことができる。
自然免疫系が効果的に働くためには，プレーヤー同士の協力が不可欠である．たとえば，好中球は必要に応じて血中から召集されるが，その召集をよびかけるのは，“歩哨”のマクロファージである．ここでは，ごみ収集人が，必要に応じて“殺し屋”に警報を伝えるという防御戦略がある．実際に，侵入してきた微生物に対して効果的な防御を展開するには，マクロファージと好中球の協力が不可欠である．もし，マクロファージが感染箇所に好中球を集めなければ，好中球はただ血中を循環しているだけだし，好中球がいなければ，大規模な感染が起きたときにマクロファージだけでは制圧が困難になるだろう．
また，細菌感染が起きると，リポ多糖（ＬＰＳ）のような分子がＮＫ細胞表面のレセプターに結合し，感染が起きているというシグナルを伝える．このシグナルを受けたＮＫ細胞は多量のIFN-yを産生する。
ＮＫ細胞が産生しかIFN-yはマクロファージを活性化する．その後，活性化されたマクロファージのレセプターにＬＰＳが結合すると，さらに超活性化される．
マクロファージは超活性化されると多量のＴＮＦを産生する．マクロファージ表面にはＴＮＦと結合するレセプターも存在し,
TNFがレセプターと結合するとマクロファージはIL-12を分泌しはじめる（図2.↓5).
TNFとIレ12はＮＫ細胞に対しても作用し, IFN-yの産生量を増やすようＮＫ細胞に働きかける．そして，IFN-yがさらに多く産生されれば，さらに多くのマクロファージが活性化されることになる。
ここでは，他にも巧妙なシステムが働いている．増殖因子のIL-2はＮＫ細胞によって産生される．通常であればＮＫ細胞はIL-2に対するレセプターを発現していないので，自身でIL-2を産生したとしても，それに応答して増殖することはできない．しかし，感染が起きている間はマクロファージがＴＮＦを産生し，そのＴＮＦがＮＫ細胞表面のIL-2レセプターの発現を増加させるのである．そのため，ＮＫ細胞はIレ2に応答して増殖できるようになる．その結果，さらに多くのNK細胞が感染防御に出動し，より多くのマクロファージが活性化されるようになる．このようにマクロファージとＮＫ細胞に八べっかの方法で協力し，感染に対する自然免疫応答を強化しているのである．
専門的食細胞と補体系もまた協力する．前述したようにiC3bのような補体夕ンパク質断片は，侵人者を標識して食細胞に取込まれやすいようにする．しかし，補体によるオプソニン化はマクロファージを活性化する役割も果たしている．侵入者に結合した補体タンパク質C3断片がマクロファージ表面のC3レセプターに結合すると，マクロファージを活性化するシグナルが伝わる．このシグナルはリポ多糖との結合による活性化シグナルと同じようなものだ．補休によってオプソニン化されるが，リポ多糖をもたない侵入者が存在するので，これは巧妙なアイデアである．
補体系と食細胞の協力は一方的なものではない．活性化したマクロファージは，C3,
B, Dといった，最も重要な補体タンパク質のいくつかを産生している．そのため，外敵に対する激しい戦いの巾で補体タンパク質が枯渇したときは，マクロファージが補休系にタンパク質を補給できる．さらに，マクロファージは感染が起こっている問，近傍の血管の逶過性を亢進する化学物質を分泌する．これらの血管の透過性が亢進すれば，より多くの補体タンパク質が組織に放出されることになる．
以上のような，食細胞，ＮＫ細胞，補体タンパク質の相互作用はすべて自然免疫系のプレーヤーが多くの方法で共同作業をしていることを示す例である．自然免疫系のプレーヤーは互いに,協力することによって，感染匚対して迅速に，そして強力に応戦できるのである．
軍隊は攻撃を受けたとき，その攻撃に相応した反撃をする．これは，過剰な反撃による資源の浪費を避け，必要な反撃だけを行うためである．免疫系もまた，微生物の感染に対しては釣り合いの取れた応答をするようになっている．たとえば，感染防御に参戦するマクロファージの数は，感染の規模に依存して決まる．そして，奸中球を集めるためにあるいはＮＫ細胞を活性化するために放出される化学物質の総量は，この参戦したマクロファージの数に依存するのである．したがって，感染が深刻になるにつれて，さらに多くのマクロファージが関与し，それだけ多くの好中球やＮＫ細胞が動員されることになる．また，細菌感染の規模が大きくなれば，感染箇所におけるリポ多糖のような“危険分子”の量も増加する．リポ多糖が多くなれば，より多数のＮＫ細胞が活性化され,
IFN幃のようなサイトカインも増えて，さらに多くのマクロファージが活性化される．免疫応答の程度は，感染の深刻さと直接関連しているため，うまく釣り合いが取れているのである．自然免疫系はどのようにウイルスと戦うのか
ウイルスはヒトの細胞に侵入（感染）すると，細胞のシステムを乗っ取って，自身のコピーを大量に生産する．ここで新たにつくられたウイルスは感染細胞を壊してあふれ出し，他の近隣の細胞に感染していく．ウイルスが細胞外にあるとき，自然免疫系がどのような防御システムをもっているかについては前述したとおりである．たとえば，補体系のタンパク質がウイルスをオプソニン化して，マクロファージや好中球に食べられやすいようにすることもできるし，補体タンパク質がウイルス表面で膜侵襲複合体を形成して，ウイルスのエンベロープ（被膜）に穴を開けることもできる．
ウイルスが細胞饂にあるときは，自然免疫系は非常に効果的に作用するが，ウイルスが一度細胞内に入ってしまうと，使える方法は隕られてくる．ＮＫ細胞と活性化マクロファージは,
IFNつやＴＮＦのようなサイトカインを分泌することで，感染細胞から出てくるウイルスの量を減らすことができる．というのは，分泌されたＴＮＦによって殺されるウイルス感染細胞もあるからである．また，ある種のウイルスに感染した細胞は，ＮＫ細胞や活性化マクロファージによって直接殺される．しかし，それぞれのウイルス感染細胞は何千というウイルスを放出するうえ，ウイルスの変異は速いため，自然免疫系から身を守れるように進化してしまう．このように柚体系，専門的食細胞，ＮＫ細胞はウイルス感染を阻止する助け匚はなる旅特に感染初期においては，ウイルス感染細胞を処理するためにはもっと効果的な方法が必要である．おそらくはこれが，獲得免疫系が発達した理由である．この回題については以降の数章で述べていく．
図2.17に本章で述べた概念をまとめた．簡潔にするために，専門的食細胞の代表としてマクロファージを，細胞外で増殖する侵入者の代表として細菌を，ヒト細胞内に侵入して増殖する侵入者の代表としてウイルスを描いている．第３章，第４章，そして第６章の末尾には，感染防御に参加する獲得免疫系のプレーヤーも含めて拡張した図を掲載している．