第４章ではMHC分子と抗原提示細胞について述べた.
MHCクラス１分子は，細胞の内部で起きていることを提示する“掲示板”として機能している．たとえば，ウイルスは細胞に感染したとき，自分のタンパク質をつくり出すためにその細胞の生合成機構を利用する．これらのタンパク質はプロテアソームによって小片（ペプチド）にまで切り刻まれ，トランスポータータンパク質によって小胞体に運ばれる．そこでペプチドはＭＨｃクラス１分子によっで検査”される．その結果，アミノ酸９個ほどの長さで，両端に適切なアミノ酸をもつペプチドがＭＨｃクラス１分子の結合溝に結合し，細胞表面へと輸送される．そこで提示されたＭＨｃクラス１とペプチドの複合体を精査することで，キラーＴ細胞は細胞内部を検査する．そして，その細胞が感染を受けているかどうか，そして破壊するべきかどうかを決定するのである.
ＭＨｃクラスＨ分子も掲示板として機能しているが，その掲示板はヘルパーＴ細胞に向けて，感染に対する戦いが行われていることを知らせるためのものである．クラスＨ分子もクラス１分子と同様に小胞体で組立てられるが，クラスｎ分子の結合溝はインバリアント鎖で塞がれているため，小胞体では他のペプチドがそこに結合することはない．その代わり，クラスIIとインバリアント鎖の複合体は小胞体からエンドソ一ムという別の細胞内構造物へと輸送される．この複合体はエンドソームで食作用により細胞内に取込まれ，酵素でペプチドにまで分解されたタンパク質と出会う．これらのペプチドはクラスｎ分子の結合溝を覆っていたインバリアント鎖と置き換わる．置き換わったMHC-ペプチド複合体は細胞表面に輸送されてヘルパーＴ細胞に提示される．この巧妙なメカニズムによって，クラスｕ分子は細胞内でつくられたタンパク質由来のペプチドを避け，細胞外から取込んだタンパク質由来のペプチドだけを拾って提示することができる．
ＭＨｃ分子によってタンパク質の断片が提示されることは，タンパク質がそのまま提示されることに比べていくつかの利点がある．まず，ほとんどのウイルスの夕ンパク質は通常は感染細胞の内部に隠れてしまい，細胞表面に現れてくることはない． そのため,
MHCクラス１分子によって提示されなければ，キラー丁細胞に探知されないのである．さらに，タンパク質は折りたたまれているので，その大部分が外から見えなくなっている．そのため，タンパク質をペプチド小片にまで切り刻むことで，そのままの状態では接近できなかった部分がＴ細胞の標的になる．この過程によってＴ細胞の標的が増える.
MHCによる抗原提示はこのようにして，キラー丁細胞が感染細胞を認識する可能性と，ヘルパーＴ細胞が微生物の攻撃を探知する可能性の両方を大きく高めているのである．
キラーＴ細胞もヘルパーＴ細胞も，機能を果たせるようになるためには，その前に活性化されなければならない．そして，この活性化こそが抗原提示細胞の仕事である．感染が起きていることを丁細胞と抗原提示細胞の両方が認識しなければ，Ｔ細胞の応答が始まらない．さらに抗原提示細胞は,
MHCクラス１分子とＭＨＣクラス11分子を発現していることに加えて，丁細胞の活性化に必要な補助刺激シグナルも供給する．感染初期において最も重要な抗原提示細胞は樹状細胞である．なぜなら，樹状細胞はナイーブ丁細胞を活性化できるからである．楔状細胞は感染の戦いの場で危険シグナルを探知すると，“敵の抗原”を積込んで近くのリンパ節へと移動する．そこで，樹状細胞はＭＨＣクラス皿分子を用いて，感染組織で採集したタンパク質断片を提示する．また,
MHCクラス１分子によって，感染箇所で感染したウイルスや細菌のタンパク質断片を提示する．このような方法で，楔状細胞は感染箇所のスナップ写真を効果的に撮影し，それを多くのＴ細胞が待機している場所に持ち込み，そこでＴ細胞を活性化するための“展示広告”を行うのである．
マクロファージもまた，危険シグナルで活性化されると，抗原提示細胞として機能する．しかし，活性化マクロファージは抗原を提示するためにリンパ節に移動したりはしない．その組織にとどまって侵入者を攻撃する．マクロファージは獲得免疫系が活性化した後で，効率的な抗原提示を行うことになる．そのとき，活性化マクロファージは感染箇所で活性化されたＴ細胞の活性化状態を維持するが，このことによって，感染が長引いても効果的に侵入者と戦えるのである．
活性化Ｂ細胞は三つめの型の抗原提示細胞であるが，この細胞は，獲得免疫応答を開始させるという点ではさほど役に立たない．なぜなら，Ｂ細胞はヘルパーＴ細胞によって活性化されて初めて，抗原提示細胞として機能できるようになるからであり，そのヘルパーＴ細胞は楔状細胞によらなければ活性化されないからである．したがって，Ｂ細胞は獲得免疫応答がすでに稼慟しはじめるまでは，抗原提示細胞としで認定”されない．しかし，一度活性化されれば，Ｂ細胞は樹状細胞やマクロファージよりもはるかに優れている．Ｂ細胞は自己のレセプター(BCR)を“抗原収集装置”として用いることで，少量の抗原を集約してヘルパーＴ細胞に提示することができる．したがって，最初の感染においては比較的後期，同じ侵入者による２度目の感染においては早期から，Ｂ細胞は抗原提示細胞として主要な役割を果たすのである．
自然免疫系は侵入者に対する武器を大量に備蓄している．これにはそれなりの理由がある．というのは，ありふれた侵入者は常に私たちの体を攻撃しており，自然免疫系の武器は，このような広範囲にわたる“日常的なぼ冂こ対応するものだからである．対照的にＢ細胞やＴ細胞では,ある特定の侵入者を認識できるレセプターをもっか細胞は100万個に↓個程度しかない．そのため，多くのＢ細胞やＴ細胞を備蓄しておくことは得策ではない．なぜなら，私たちの全生涯を通じて，どれか特定のＢ細胞や丁糾胞か対応できる侵入特に出会うことはほとんどないからだ．実際に獲得免疫系の重要な特徴はその武器がオーダーメードなご七了ある．つまり，“日替わりの佞人者”を認識できるレセプターをもっかＢ細胞とＴ肩胞だけが動員されることになる．これらの“武器”を動員する最初の段階は活性化である．本章では，Ｔ細胞がどのように活性化されるかに焦点を合わせて述べていく．一度活性化された後に丁糾胞が行うことについては次章で述べる．
Ｔ細胞レセプター（Ｔ cell receptor; ＴＣＲ）はＴ細胞表面にあって，Ｔ細胞が世界を見るための“目”として機能する分子である．このレセプターがなければ，Ｔ細胞は周囲で何か起きているか知る方法をもたないまま，目隠し飛行をすることになるだろう.
TCRには叩と禎の二つの種類がある．両方ともそれぞれ，ａとβ，Ｙと６の二つのタンパク質で構成されている．Ｂ糾胞レセプター（ＢＣＲ）と同様にａβ，禎の遺伝子も，遺伝子セグメントの組合わせによって組立てられる．実際にＢ細胞においてもＴ細胞においても，同じタンパク質（ＲＡＧ１とＲＡＧ２）が染色体ＤＮＡの二本鎖を切って，遺伝子セグメントのスプライシングを開始する．遺伝子セグメントの組合わせが進むにつれて，それぞれのＴ糾胞では，叩とY6のどちらのレセプターになるかという“競合”が起こる．これら両方を発現することはない．一般的に一つの成熟Ｔ細胞の細胞表面のＴＣＲはすべて同一だが，例外も存在する．
血流中のＴ細胞の95％以上.はαβTCRをもち,
CD4かＣＤ８どちらかの“補助レセプタＪ’を発現している（詳細は補助レセプターのところで述べる）．“正統”Ｔ細胞のａβレセプターは細胞表面でペプチドとＭＨＣの複合体を認識する．つまり，このＴ細胞はＭＨＣクラス１分子とＭＨＣクラス11分子のどちらかに結合しているペプチドを認識するためのレセプターをもっている．重要なことは，正統Ｔ細胞のａβレセプターはペプチドとＭＨＣ分子の吉五を認識するということだ．
叩型Ｔ細胞に加えて，いくつかの“非正統”Ｔ細胞が発見されている．禎レセプターを発現しているＴ細胞は非正統Ｔ細胞と考えられているが，それは，ほとんどの傾型Ｔ細胞は，叩型Ｔ細胞とは対照的に補助レセプターであるＣＤ４もＣＤ８も発現していないからである.y6レセプターをもつＴ細胞は，小腸や子宮，舌のような外界と接触する部分に最も多く存在する．おもしろいことに，マウスは皮膚の上皮層に多くの76型Ｔ細胞をもつが，ヒトはもたない．このことは，免疫系に限れば，ヒトは単なる巨大マウスではないということを示している．結局のところ，ヒトとマウスの系統は約6500万年前に分岐し，ヒトは比較的大きく寿命が長い生物であるのに対し，マウスは小さく寿命も短い．実際に“年老いだ’マウスの年齢は２歳くらいだ．このように，たとえ似ていたとしても，これら２種類のまったく異なる生物を守るために進化してきた免疫系は，お互い異なるものなのである．
邱ＴＣＲはＢＣＲとほぼ同じくらい多様であると考えられているが,
ySTCRの多様性はこれらと比べてかなり低い．さらに，舌や子宮の禎型ＴＣＲは特定の遺伝子セグメンフヽに偏って再構成される傾向があるが，小腸のySTCRはそれ以外の遺伝子セグメントの組合わせから構成されている．ここで考えられることは，ｙ５型丁細胞は自然免疫系の担い手のように／‘最前線”にとどまって侵入者を監視しており，通常ならその部位から侵入してくる侵入者を認識できるよう“調律”されたレセプターを備えているということである．
禎型Ｔ細胞については多くのことがわかっていない．たとえば，それがどこで教育されるのかということも不明である．叩型Ｔ縢|胞は胸腺で自己のペプチドに応答しないよう教育される．勦型Ｔ細胞も胸腺で発見されるが，機能的な胸腺を欠損しているヌードマウスでも機能的な禎型Ｔ細胞は産生されている．ほとんどの場合,
y&tcrが何を認識するのかということすら正確にはわかっていない．しかし，Y6型Ｔ細胞はＢ細胞のように，提示されてない抗原に的を絞っていると考えられている．結局，y6型Ｔ細胞が果たす正確な役割は不明である．しかし，y&tcrのなかにはストレス環境下の細胞表面に発現するタンパク質(MICA,MICBなど）を認識するものもあることから，禎型Ｔ細胞は微生物感染によってストレスにさらされている細胞を殺すために設計されているのだという説もある． もう一つの型のＴ細胞で，頻繁に取上げられるが比較的知られていないものとして，ナチュラルキラーＴ細胞(natural
kⅢer T cell; ＮＫＴ細胞）があげられる．ヒトでは，血中のＴ細胞のわずか１％がこの型である．その名が示すように，このＴ細胞は，自然免疫系においてナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）が果たすいくつかの機能と，獲得免疫系において邱型Ｔ細胞が果たすいくつかの機能を併せ持っている.
NKT細胞は胸腺で成熟し，叩レセプターをもっている．しかし，通常のＴ細胞の邱レセプターが信じられないほど多様であるのに対し，ＮＫＴ細胞に発現しているレセプターのレパートリーはきわめて限られている．さらにNKT細胞のレセプターは,
MHCのクラスＩやクラスＵ分子で提示されたタンパク質断片を認識するのではなく，非古典的なＭＨＣ分子であるＣＤＩで提示された脂質を認識する．
ＮＫＴ細胞は，結核菌のような特徴的な脂質分子を産生する微生物から体を守るために進化してきたと以前は考えられてきた．しかし，通常のマウスとＮＫＴ細胞を欠損しているマウスとでは，結核菌に対する感受性は同じである．したがって，ＮＫＴ細胞が感染防御において果たす役割は，まだほとんどわかっていない． 叩型Ｔ細胞は他のＴ細胞よりずっとよく研究されており，疾病からの防御という点で重要だと考えられるため，ここでは叩型Ｔ細胞に絞って述べていきたい．
ＴＣＲがＭＨＣ分子によって提示されたそれぞれの対応抗原を認識すると，次の段階は，認識が行われたＴ細胞表面から細胞核へとシグナルを伝達することだ．それは，Ｔ細胞が休止状態から活性化状態へと移行するためには，遺伝子の発現が変化しなければならないためである．それらの遺伝子はもちろん細胞の核内にある．通常，このタイプの細胞膜を介したシグナル伝達には，二つの部分から成る膜貫通タンパク質が関与する．そのうち一つは，細胞の外側にある分子（リガンドとよばれる）と結合する部分であり，もう一つは，“リガンド認識中”というシグナルを核に伝えるための生化学的カスケードを開始する内側部分である．ここでＴＣＲはちょっとした問題に遭遇する.
BCRがそうであるように, apTCRはリガンド（ＭＨＣ分子とペプチドの複合体）と結合できる完璧に精密な細胞外ドメインをもっているが，ａタンパク質もβタンパク質も，その細胞質に突出した部分はわずかにアミノ酸３個程度の長さしかない．これはどんなシグナルを伝えるにも短すぎるのである。
この部分でシグナル伝達の役割を果たすのが，まとめてＣＤ３とよばれるタンパク質複合体である．ヒトでは，このシグナル伝達複合体は異なる４種類のタンパク質(y,
6, 8, ￡,)で構成されている．ここで注意しなければならないのは,
CD3複合体のフタンパク質と６タンパク質は，禎ＴＣＲのＹタンパク質，６タンパク質と別のものだということである.
CD 3タンパク質複合体は細胞膜に固定され，その細胞質部分は十分長いため，微弱なシグナルも伝えることができる．
これらのタンパク質(a, P, y, 5, ￡,いの複合体は全体で一つのユニットとして細胞上に輸送される．これらのうちどれか一つでも欠けたら，細胞表面でTCRが形成されることはない．そのため現在では，このタンパク質複合体全体を機能的かつ成熟したＴＣＲと考えている．ａタンパク質とβタンパク質は認識することには優秀だが，シグナルを送ることはできない．一方，Y，6，E，仁の４種のタンパク質は，シグナルは正確に伝えるが，細胞外で起こっていることを見ることはできない．役割を果たすには両方が必要である.
BCRと同様に，Ｔ細胞上でＴＣＲがクラスター化することがシグナル伝達に関与している．このクラスター化か起こると,
CD3タンパク質複合体の細胞質部分によって，シグナルを伝えるのに十分な量のキナーゼ＊1が集められ，活性化シグナルが核に向けて送り出される．
ａ鎖とβ鎖が最初に発見されたときは, TCRは単なるオン/オフスイッチで，シグナル伝達の機能しかないと考えられていた．しかし，ここまでの説明を読んで，ＣＤ３タンパク質の六つのタンパク質から成る複合体が単なるオン/オフスイッチに思えるだろうか．いや，６種類ものタンパク質から構成される複合体が単なるオッオフスイッチのはずはない．このＴＣＲは非常に多才なのである．いつ，どこで，どのように引き金を引かれるかによって，それぞれまった＜違う結果をもたらすシグナルを伝えることができる．たとえば，Ｔ細胞が胸腺で教育を受けるとき，自己のペプチドとＭＨＣの複合体を認識してしまうＴＣＲがあれば，そのＴＣＲはアポトーシスを起こすシグナルを伝える．また，ＴＣＲがＭＨＣ分子で提示された対応抗原を認識しても，必要な補助刺激シグナルを受取らなかったＴ細胞は，活性化されずアナジー(anergy;アネルギー，不応答）の状態となる．そしてもちろん，ＴＣＲが対応抗原を提示され，同時に補助刺激シグナルを受取った場合は,
TCRはＴ細胞活性化のシグナルを伝達する．このように，同じＴＣＲであっても状況に応じて，アポトーシス，アナジー，そして活性化と異なるシグナルを伝えることができる．事実，提示されたペプチドのアミノ酸をたった１箇所替えるだけで，活性化からアポトーシスへとシグナルが変わることが報告されている．このことは,
TCRが単なるオン/オフスイッチではないことを明らかに示している．現在でも,
TCRシグナルがどのように伝達されるのか，そして，どのような因子がシグナル伝達の結果に影響を及ぼすのかを正確に理解するための研究が続けられている．
ＴＣＲに加えて，さらに二つの分子がＴ細胞の抗原認識に関与しているが，それがＣＤ４とＣＤ８という補助レセプターである．抗原認識のためにはａとβの二つのタンパク質が用いられており，シグナル伝達のためにはY，6，E，この４種類のタンパク質が用いられているが，これだけでは十分ではない.
CD4とＣＤ８という補助レセプターを必要とするところが，このシステムの特色である．
キラーＴ細胞とヘルパーＴ細胞はそれぞれ非常に異なった機能を果たしているが，ＭＨＣクラスＩとＭＨＣクラスＨという二つの異なる分子を“見る”ことで，それらの異なる機能を発揮する手掛かりを得ている．キラーＴ細胞は，どのようにしてＭＨＣクラスＩ匚よって提示されたペプチドに的を絞っているのだろうか．ヘルパーＴ細胞は，抗原提示細胞上にＭＨＣクラスＨによって提示されたペプチドをどのように調べているのだろうか．もしキラーＴ細胞が混乱して，抗原提示細胞上のＭＨＣクラスＨとペプチドの複合体を認識してしまうと，その抗原提示細胞はキラーＴ糾胞によって殺されてしまう．そうならないのはなぜだろうか．ここでＣＤ４とＣＤ８が登場する．キラーＴ細胞は普通ＣＤ８を発現しており，ヘルパーＴ細胞はＣＤ４を発現している．これらの補助レセプター分子は,
CD8はＭＨＣクラス１分子を, CD4はＭＨＣクラスＨを，それぞれ“クリップ留め”するようにデザインされている（図5.2).
これらの“クリップ”はＴ細胞と抗原提示細胞の結合を強化するため,
CD4とＣＤ８はヘルパー丁細胞とキラー丁細胞がそれぞれの結合するべきＭＨＣ分子と結合する手助けをする機能を果たしている．さらにＣＤ４とＣＤ８は，ちょうどCDSタンパク質複合体のように，シグナル伝達タンパク質であることも明らかになっている.
CD 4もＣＤ８も細胞膜を貰通して細胞内（細胞質）に伸びている尻尾の部分をもっており，それぞれシグナル伝達にふさわしい特色を備えている．それに加えて,
CD4は単一のタンパク質分子であるのに対し,
CD 8は二つの異なるタンパク質で構成される複合体である．そのため，これらの補助レセプターが伝えるそれぞれのシグナルは，｀‘助けろ”ど殺ぜくらいにまったく異なる種類のものになっている．細胞表面のapTCRにしっかり貼り付けられているＣＤ３分子とは対照的に,
CD4とＣＤ８はたいていの場合, TCR/CD3タンパク質と緩やかに結び付いているだけである.
TCRがＭＨＣ分子によって提示された対応抗原と結合した後にＣＤ４あるいはＣＤ８がクリゾブとして慟くことによってTCR-MHC-ペブチ･ドの結合を安定させ,
TCRが伝えるシグナルを強化しているのである．
Ｔ細胞が胸腺で成熟を始めるとき，これらのＴ細胞は表面に両方の補助レセプターを発現しているため,
CD4+CD8+細胞とよばれる．その後成熟するにつれて，これら二つの補助レセプターのどちらかの発現が低下していく．こうして，Ｔ細胞は,
CD 4リⅢ胞あるいはCD8+細胞になる．それでは，ある一つのＴ細胞が成熟後にＣＤ４とＣＤ８のどちらを発現するか，どうやって決まるのだろうか．現在のところ，Ｂ細胞が形質細胞と記憶細胞のどちらになるかということ以上にＴ細胞かどのようにしてＣＤ４＋あるいはＣＤ８勺こなるのか，確かなことはわかっていない．Ｔ絲|胞は無作為にどちらか一方の補助レセプターの発現を低下させているだけだという説もある．しかし，一般的には胸腺内で細胞表面のＭＨＣクラス１分子とTCRが偶然に結合すると,
CD4の発現を低下させる何らかのシグナルが送られるという説が有力である（教育的モデル）．最近の実験結果には，この教育的モデルを裏付けるものが多いが，このモデルを否定する結果もまた出ている．したがって，Ｔ細胞がどのように補助レセプターを“選ぶ”のかについて，まだ結論は出ていない．
ナイーブＴ細胞では，ＴＣＲと細胞核とのシグナル伝達はあまりうまくいかない．それは，センサー（ＴＣＲ）と調節装置（核における遺伝子発現）の問に“抵抗器”をつないだ電気回路のようなものである．この抵抗器があるため，ＴＣＲからのシグナルの多くは核に送られる過程で消失してしまう．これは，非常に多くのTCRが対応抗原と結合しなければ，何らかの効果をもたらすのに十分な強さをもったシグナルを細胞核に伝えることができないということである．しかし,
TCRが対応抗原と結合している間，そのＴ細胞が補助刺激を同時に受ければ,
TCRからのシグナルは劇的に増幅され，ごく少数のＴＣＲ（おそらく1/100程度）でナイーブＴ細胞を活性化できる．Ｔ細胞に補助刺激を与える多くのさまざまな分子が同定されているが，その中で最も研究されているのは抗原提示細胞表面に発現しているB7タンパク質(B7-1とB7-2）である.B7分子はＴ細胞表面のCD28というレセプター分子と結合することで，Ｔ細胞に補助刺激を伝える．
このように，ＴＣＲがＭＨＣ－ペプチド複合体と結合すること匚加えて，ナイーブ丁痢㈲が活性化されるためには，補助刺激シグナルを受取らなければならない．補勍刺激はＴＣＲが送る“現在作動中”というシグナルを強める“増幅装置”として考えることができる．それによって，シグナルを伝えるためにＭＨＣ－ペプチド複合体と架橋しなければならないＴＣＲの最低必要数，閥値を減らしているのである．おもしろいことに ナイーブＴ細胞が一度活性化されると,
TCRと細胞核との伝達経路が強化される．それはまるで，活性化されたＴ糾胞がナイーブＴ細胞に存在していた抵抗器を介さすらＴＣＲから核に直結する回路に“再接続”したかのようである．この再接続があるため，活性化された丁細胞におけるＴＣＲシグナルの増幅はナイーブ丁細㈲ほど重要ではない，その結果，活性化されたＴ細胞では補助刺激の必要性が低くなっている．これについては最近の実験で，補助刺激がＴＣＲシグナルを増幅するメカニズムが示された．簡単に説明しよう．
もし細胞表面ががっちりと固い殼で覆われているのなら，それを図示することは容易だろうが，実際のところ，ヒトの細胞を覆っている形質膜は固い殼というよりもむしろ粘性のある液体に近い．事実，細胞表面のタンパク質は，この油っぽい粘り気のある液体に“浮いた状態で自由に動いている．重要なことは，細胞膜の構成が均一なものではなく，あるタンパク質とある種の脂質分子がラフト(raft)とよばれるいかだのような構造を形成していることである．このコレステロールに富んだラフトを調べた結果，そこには多くのシグナル伝達タンパク質が含まれており，それらの多くぱＴＣＲ作動中”というシグナルを細胞表面から核へと伝えるものであった．活性化される前のナイーブＴ細胞ではほとんどのＴＣＲはラフトに存在しておらず，ＴＣＲが対応抗原に結合して初めて,
TCRがラフトに集まることも明らかになった．こうしてＴＣＲはシグナルを下流に伝える分子と集合し，核にシグナルを送る回路が完成するのである．
ナイーブＴ細胞が活性化される前の状態では，ラフトの多くは細胞表面に存在しない．そのほとんどは他の膜構造物の一部分として細胞内部にとどまっている．そして，細胞表面のラフトが欠乏していることがナイーブＴ細胞においてＴＣＲと核の連絡がうまくいかない原因の一つであり，シグナルを伝えるためのシグナル伝達タンパク質が足りないわけではない．ナイーブＴ細胞では,
TCRに対応抗原が結合するときに抗原提示細胞から適切な補助刺激が与えられれば，細胞内部に蓄えられていたラフトがすぐさま細胞表面に現れる．ここで，ＴＣＲのシグナルはラフトとともに集まってきたシグナル伝達タンパク質によって伝えられ，核に強いシグナルが送られるようになる．
このモデルによれば，補助刺激によるシグナル増幅の鍵は補助刺激によってＴ細胞表面に集められるラフトである．事実，活性化されたＴ細胞には，ナイーブＴ細胞よりも多くのラフトが細胞表面に存在する．このことで，活性化されたＴ細胞の再活性化には強い補助刺激を必要としない理由を説明できる．つまり，活性化されたＴ細胞のラフトはすでに細胞表面にあり，シグナル伝達に備えて待機しているのである．
リンパ節では，ヘルパーＴ細胞は迅速に樹状細胞をスキャンし，対応抗原が提示されているかどうかを調べる．実際，一つの樹状細胞はたいていの場合，１時間当たり1000個ほどの“来客”を受け入れている．Ｔ細胞が対応抗原を提小している樹状細胞を発見すると，そのＴ細胞ぱ七ばらくその場にとどまる”．というのは，ナイーブヘルパーＴ細胞が完全に活性化されるためには4～10時間は必要だからである．この間に多くの重要なことが起こる．まず，樹状細胞表面の接着分子がＴ細胞表面のパートナー分子と結合して，樹状細胞とＴ細胞の結合状態を保つ．次に，Ｔ細胞表面のＣＤ４補助レセプター分子が樹状細胞表面のＭＨＣクラスＨ分子をクリップ留めし，この二つの細胞の相互作用を強化する．さらに,
TCRが対応抗原と結合することでヘルパーＴ細胞表面の接着分子の発現は増加し，抗原提示細胞とＴ細胞が‘’貼り合わされだ’状態が強化される．これは重要だ．というのは,
TCRが迅速に抗原をスキャンできるように, TCRとＭＨＣ－ペプチド複合体の結合はさほど強くなっていないからである．そのため，Ｔ細胞が活性化するには抗原提示細胞が離れないように，マジックテープのような接着分子で二つの細胞を貼り合わせておくことが非常に重要である．事実，抗原提示細胞を“普通の”細胞と区別しているのは，Ｔ細胞の活性化が起こっている間，丁細胞と抗原提示細胞との結合状態を保つのに十分な量の接着分子を抗原提示細胞が発現しているという点である．抗原提示細胞とＴ細胞が接触している部分にＴＣＲと接着分子が集まってクラスター化することは，免疫シナプス＊2の形成につながっていく.
ＴＣＲが抗原と結合することで，ヘルパーＴ細胞表面ではCD40Lタンパク質の発現も増加する．このタンパク質が樹状細胞表面のCD40と結合することで，注目すべき出来事が始まる．成熟した樹状細胞は，最初にリンパ節に入ってきたときにはＭＨＣとともにB7のような補助刺激分子を発現しているが，これらのタンパク質の発現レベルが抗原提示細胞上のCD40とヘルパーＴ細胞上のＣＤ４０Ｌの結合によって増加するのである．さらに,
CD 40がCD40Lと結合すれば，その樹状細胞の寿命は延長される．この“役に立っ樹状細胞の寿命が延びることには大きな意味がある．というのは，寿命が延びることで，一つのＴ細胞に対応抗原を提示できる特定の樹状細胞が他の多くのＴ細胞を活性化するために，その場にとどまり続けることができるようになるからである．樹状細胞とナイーブヘルパー丁細胞との相互作用は，一方向だけのシグナル伝達ではない．これら二つの細胞は互.いを刺激しあう活性化の‘゜ダンスを踊っているようなものである．この協調作用の結果，樹状細胞は抗原提示細胞としての能力をさらに向上させ，ヘルパーＴ細胞は活性化されることでCD40Lを高いレベルで発現するようになる．そしてこのＣＤ４０ＬがＢ細胞を活性化する助けになるのである．
活性化が完了した後，ヘルパーＴ細胞と抗原提示細胞はお互い離れる．そして，抗原を提示されたヘルパーＴ細胞か増殖して数を増やすまでの問，抗原提示細胞は他のヘルパーＴ細胞を活性化し続ける．感染が継続する間，１個の活性ｲ匕Ｔ細胞は増殖して，１週間で10,000個以上の娘細胞を産生する．この増殖はIL-2のような増殖因子によって促進される．ナイーブＴ細胞はいくらかのIL-2は産生するが，細胞表面にIL-2レセプターを発現していないためIL-2に反応することができない．その一方で活性化ヘルパーＴ細胞は多量のIL
2を産生し，細胞表面にもIL-2レセプターを発現している．その結果，新たに活性化されたヘルパーＴ細胞は自己増殖を促進することができる．このように，活性化されることによって増殖因子を受取るレセプターの発現が増加するというシステムは，クローン選択に必須である．活性化されるということは，そのヘルパーＴ細胞が選ばれたということである．なぜならそのヘルパー丁細胞のＴＣＲが侵入者を認識するからだ．選ばれたヘルパーＴ細胞表面では増殖因子のレセプター－の発現が増加し．増えた細胞が
クローンを形成していく．
ヘルパーＴ細胞が活性化される間に以下のような出来事が順番に起こる.
TCRが抗原提示細胞の提示した対応抗原と結合している間，接着分子がヘルパーＴ細胞と抗原提示細胞を弱く結び付けている.
TCRの反応は二つの総|胞の接着を強め，ヘルパーＴ郤|胞におけるCD40L発現を増加させる.
CD40Lは抗原提示細胞上のCD40と結合し，細胞表面のＭＨＣと補助刺激分子の発現を刺激する．抗原提示細胞からの補助刺激は，“ＴＣＲ作動中”というシグナルを増幅し，それによってヘルパーＴ細胞をより効率的に活性化する．活性化が完了した後，二つの籘|胞は別れる．そしてヘルパーＴ細胞は増殖を始めるが，活性化によって増殖因子のレセプターが細胞表面に発現するようになったため，増殖が促進されるのである．この増殖によりヘルパーＴ細胞のクローンができるが，このクローンのヘルパーＴ細胞が，抗原提示細胞が提示した侵人者を認識するのである．
ヘルパーＴ細胞が活性化されるためには，活性化された樹状細胞表面にMHCクラスＨ分子で提示された対応抗原をＴＣＲで認識し，さらに 同一の樹状細胞から補助刺激シグナルを受取ることが必要である．このように活性化のためには二つの細胞（ヘルパーＴ細胞と樹状細胞）がともに侵入者の存在を認識しなければならないというシステムは，“首玉”ヘルパーＴ細胞，つまり，自分自身の組織を攻撃し，自己免疫疾患の原囚になるような細胞の活性化を防ぐ強力な手段である．
ヘルパーＴ細胞が活性化される過程で起こる出来事は非常にはっきりしているのに対し，ナイーブキラーＴ細胞が活性化される過程はかなり曖味である．キラーＴ細胞の活性化という重要な出来事が謎に包まれているのは奇妙だが，実際のところ，免疫系の多くの重要なシステムがいまだ解明されないままになっている．一つ言えるのは，免疫学の研究がおもしろいのは，わからないことがたくさん残っているからだ．
最近まで，ナイーブキラーＴ細胞を活性化するには３種類の細胞の関与が必要だと信じられていた．一つめは，侵入者を認識するレセプターを備えたキラーＴ細胞，二つめは,
MHCクラスｉ分子によって侵入者のタンパク質をキラーＴ細胞に提示する活性化樹状細胞，三つめは，“助げを提供する活性化ヘルパーＴ細胞である．これが事実であれば，樹状細胞，ヘルパーＴ細胞，キラー丁細胞の３種類の細胞による協力体制ができていることになる．しかし，感染初期において，これらの細胞のいずれかが感染箇所にいることはほとんどなく，ヘルパーＴ細胞とキラーＴ細胞がたまたま同時に，対応抗原を提示している樹状細胞を見つける可能性はきわめて低い．さらに，これら３種の細胞（キラーＴ細胞，樹状細胞，ヘルパーＴ細胞）がすべて危険を認識しなければ活性化が起こらないとすれば，“無軌道な”活性化を防ぐシステムとしても行き過ぎである．
キラーＴ細胞の標的は却|胞内に感染する病原体であるが，現在では，病原体の侵入に際して，キラーＴ細胞活性化の初期段階ではヘルパーＴ細胞の助けは必要でないということが実験により示されている．つまり，キラーＴ細胞と活性化樹状細胞との２細胞間の相互作用で十分ということである．この柵互作用の間に，キラーＴ細胞は樹状細胞かＭＨＣクラス１分子で提示した対応抗原をＴＣＲで認識し，同一の樹状細胞から補助刺激シグナルを受取る．つまり，ナイーブキラーＴ細胞の活性化方法はナイーブヘルパー丁細胞の活性化方法と類似しており，それは活性化樹状細胞との柤互作用によるものである．
ヘルパーＴ爺|胞とキラーＴ細胞の両方が２細胞問の相互作用によって活性化されるという事実は，侵入者が勝利を収めてしまう前に獲得免疫応答を開始させるという点からみると大きな意味がある．しかし，このj‘ヘルパー不在”のキラーＴ細胞活性化から，重要な疑問が生じてくる．この感染に対するキラーＴ細胞の応答において，“クォーターバック（司令塔）”であるヘルパーＴ細胞の役割は何なのだろうか．ヘルパーＴ細胞が免疫応答を指揮しているのであれば，キラーＴ細胞に対してはどんな指示を出しているのだろうか．
最新の研究結果では，キラーＴ細胞がヘルパーＴ細胞の助けなしに活性化されても，ある程度増殖して感染細胞を殷せることが示されている．これらのヘルパー不在のキラーＴ細胞は効率的に感染細胞を殺すことはできず，寿命もさほど長くない．それはまるで感染初期において侵入者に迅速に対応するための小規模な“一撃”のために，キラーＴ細胞が助けなしに活性化しているように思える．しかし，寿命の長いキラーＴ細胞を効率的に活性化するため，そして，同一の侵入者が侵入してきたときに備えて記憶キラーＴ細胞をつくっておくためには，ヘルパーＴ細胞の助けが必要となる．
免疫応答の比較的後期の段階では，十分に活性化された樹状肺|胞，ヘルパーＴ細胞，そしてキラーＴ細胞がリンパ節やその他の二次リンパ器官において細胞間の相互作用をすることは可能である．さらに活性化樹状細胞とヘルパーＴ細胞が柤互作用することでキラーＴ細胞を呼び寄せるケモカインを産生し，それにより三つの細胞間の協調作用が起こりやすくなるという研究結果も示されている．最近の研究では，ヘルパーＴ細胞が対応抗原を提示している樹状細胞を見つけたとき，この同じ抗原を認識するキラーＴ細胞が相互作用に参加できるように，これら二つの細胞が数時間‘漣携”したままでいることも示されている．もう一つの可能性は，ヘルパーＴ細胞が活性化されたとき，その活性化を行った樹状細胞がキラーＴ細胞を活性化する“許可”を得るというものである．つまり，これによって，３種類の細胞が同時に出会わなくても活性化が可能になるということである．
] ヘルパーＴ細胞依存的なキラーＴ細胞の活性化がどのように行われるのかはいまだ明らかではないが，ひとたびキラーＴ細胞が活性化され増殖を始めれば，これらの細胞は感染箇所に向かう．一つのキラーＴ細胞が多くの標的細胞を次々に殺していくことはできるが，感染が起きている間には何千という細胞が感染を受ける．そこで，細胞傷害活性を増幅するために キラーＴ細胞は感染箇所に到達するとすぐに増殖できるようになるのである．しかし，ほとんどのキラーＴ細胞が組織外で増殖するためには，増殖因子であるIレ2を外部から供給しなければならない．そして，ヘルパーＴ糾胞はこのサイトカインの主要な供給者である．このように多くのキラー丁銀㈲が必要なとき（たとえばウイルス感染のとき），ヘルパー丁細㈲はキラーＴ細胞の増殖に必要なIL-2を供給することができる．このことによって，ヘルパーＴ細胞はキラーＴ細胞の応答の強さを制御できるのである．