第５章までの学習で，Ｂ細胞の活性化とＴ細胞の活性化には多くの類似点があることに気付くのではないだろうか．Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）もＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）もともに，細胞外を向いだ認識”タンパク質をもっているが，これらのタンパク質は遺伝子セグメントの組合わせによってつくられているため，驚くほどの多様性がある.
BCRにはＬ鎖とＨ鎖があって，抗体分子を形成している.ＴＣＲでは，抗原を認識する分子はａタンパク質とβタンパク質である.
TCRもＢＣＲも細胞質内に伸びた部分は短すぎてシグナルを認識できない．そこで，シグナル伝達のために付加的な分子を必要とする.
BCRではこのシグナル伝達を担うタンパク質はlgaとlgβであり,
TCRではＣＤ３タンパク質複合体がこの役割を扣う．
Ｔ細胞とＢ細胞の活性化には，ＴＣＲやＢＣＲが，結合した抗原によって架橋されクラスター化される必要がある．なぜなら，この架橋によって多くのシグナル伝達タンパク質が１箇所に集まるからである．シグナル伝達タンパク質が十分な数に達すると，酵素による連鎖反応が始まって，“レセプター作動中”というシグナルが核へと伝えられる．この，細胞の“指令センター”である核において，活性化に関わる遺伝子がオンになったりオフになったりするのである.
ＴＣＲまたはＢＣＲの架橋は細胞の活性化に必要だが,それだけでは十分ではない．ナイーブＢ細胞とナイーブＴ細胞が活性化するためには，抗原特異的ではない補助刺激シグナルも必要である．Ｂ細胞の活性化においては，ヘルパーＴ細胞が細胞表面のCD40Lタンパク質をＢ細胞表面のCD40タンパク質に結合させることで補助刺激を伝えることができる．Ｔ細胞の活性化においては，活性化楔状細胞のB7タンパク質とＴ細胞表面のCD28タンパク質との結合が，補助刺激の一つの形である．
抗原認識とシグナル伝達タンパク質に加えて,
BCRもＴＣＲもシグナルを増幅するために補助レセプター分子と提携し共同して慟く．Ｂ細胞ではこの補助レセプター分子はオプソニン化された抗原を認識する.
BCRが認識した抗原が補体タンパク質断片によって修飾されたものであれば，その抗原はＢ細胞表面でＢＣＲと補体タンパク質をつなぎ止める留め金として作用し，“ＢＣＲ作動中”というシグナルを大きく増幅することになる．補体でオプソニン化された抗原により，架橋されなければならないＢＣＲの数が少なくて済み，Ｂ細胞の活性化はずっと容易になる．
Ｔ細胞もまた補助レセプターをもっている．ヘルパーＴ細胞はＣＤ４補助レセプターを，キラーＴ細胞はＣＤ８補助レセプターを，それぞれ細胞上に発現している.ＴＣＲがＭＨＣ分子によって提示された抗原と結合する際，Ｔ細胞表面の補助レセプターはＭＨＣ分子をクリップ留めする役割を果たす．これによって,
TCRが核に送るシグナルが強化され，少数のＴＣＲが架橋されるだけで済むため，Ｔ細胞はずっと容易に活性化される．これらの補助レセプターは，それぞれ“正しい”ＭＨＣ分子にのみ作用する．つまり,
MHCクラス１分子はＣＤ８補助レセプターと,
MHCクラスＨ分子はＣＤ４補助レセプターとのみ，それぞれ作用する．したがって，補助レセプターぱ的を絞る”分子でもある．Ｂ細胞の補助レセプターは，Ｂ細胞がすでに補体系によって危険だと判断された抗原（オプソニン化された抗原）に狙いを定めるように慟く.
CD4補助レセプターはヘルパーＴ細胞がＭＨＣクラスⅡ分子で提示された抗原に狙いを定めるように,
CD8補助レセプターはキラーＴ細胞がＭＨＣクラス１分子で提示された抗原に狙いを定めるように，それぞれ作用するのである．
もちろん，Ｂ細胞とＴ細胞が“見る”抗原には重要な相違点がある.
BCRが認識する抗原ぱありのままの”状態である．つまり，その抗原は断片化されておらず,
MHC分子に結合してもいない．この抗原はタンパク質そのものか，あるいはそれ以外の糖や脂質などの有機分子である．対照的に，“正統”Ｔ細胞の邱レセプターはＭＨＣ分子で提示されたタンパク質断片しか認識しない.ＴＣＲはＭＨＣ分子とそれが提示したペプチドの両方と結合する.
BCRによって認識される抗原の範囲は，タンパク質，糖分子，そして脂質と幅広いため，Ｂ細胞はＴ細胞よりも多様な侵入者に対応することができる．一方,
TCRはタンパク質の小さな断片を認識するため，タンパク質がありのままの状態では緊密に折りたたまれていてBCRが接近できない隠れた部分をも標的として認識することができる．
Ｂ細胞とＴ細胞のもう一つの相違点は，感染の間,
BCRの抗原結合領域をコードするＨ鎖とＬ鎖の遺伝子が体細胞高頻度突然変異を経て選抜されることである．このように，日細胞はより良い手をそろえるために“カードを引ぐ’ことができる．対照的に,
TCRは高頻度突然変異を起こさないため，Ｔ細胞は最初に配られたカードで満足しなければならない．
一度活性化されたヘルパーＴ細胞とキラーＴ細胞は，エフェクター細胞(effec-
tor cell)となり，いつでも働ける状態になる．エフェクターキラーＴ細胞のおも
な仕事は，ウイルスや細菌が感染した細胞を殺すことだ．エフェクターヘルパーＴ
細胞にはおもな仕事が二つある．一つめは，血流中を移動し，またリンパ管の中を
節から節へと移動して，Ｂ細胞やキラーＴ細胞に助けを提供することで，もう一
つは，血管から出て感染箇所に向かい，そこで侵入者と戦っている自然免疫系，獲
得免疫系を助けることである．
ヘルパーＴ細胞は多様なサイトカインを産生することができるが，これらのサ
イトカインによって，免疫系を構成する他の細胞とコミュニケーションを取合って
いる．つまり，ヘルパーＴ細胞は免疫系の“クォーターバック（司令塔y’として
“指示を出す”ためにサイトカインを使うのである．このときに使われるサイトカ
インには，ＴＮＦ，IFNコ，|し4, IL-5, SL-6,
Iし10, IL 17. IL-21などがある．とは
いえ，―つのヘルパーＴ細胞がこれらすべてのサイトカインを分泌するわけでは
ない．実際，ヘルパーＴ細胞は特定の侵入者に適した免疫防御を行うためのサイ
トカインをセットでそろえ，そのセットを分泌するようになっている．現在のとこ
ろ，三つの主要なセットが同定されている．それは,
Thl, Th2, Thl7である（な
ぜＴｈ３ではなくThl7なのかという疑問には後で答える）．しかし，これは，ヘル
パーＴ細胞が分泌できるサイトカインのセットがわずか３通りしかないという意
味ではない．研究が始まったころは，厳密にTh1セット，あるいはＴｈ２セットの
サイトカインを分泌するヒトのヘルパーＴ細胞を見つけるために大変な苦労が必
要だった．実際のところは, ThlやTh2,あるいはThl7のセットに合致しない複
数のサイトカインを分泌するヘルパーＴ細胞が存在する．しかし，ヘルパーＴ細
胞が産生するサイトカインの役割（サイトカインプロファイル）を理解するために
は，三つの主要なサイトカインセットという概念が非常に役に立つのである．
もちろん，ヘルパーＴ細胞がとのようにして状況に適したサイトカインセット
を知ることができるのだろうか，という疑問が当然出てくる．ここで，アメリカン
フットボールのファンなら誰でも知っている，“良いクォーターバックには必ず良
い監督が付いている”ということを思い出していただきたい．
ヘルパーＴ細胞がどのサイトカインを産生するかを決定するためには，少なく
とも２種類の情報が必要である．まず，免疫系が直面しているのはどのような侵入
者か．ウイルスか，細菌か，寄生虫か，あるいは真菌なのかを知る必要がある．次
に，その侵入者は体のどこにいるのか．呼吸器か，消化器か，それとも足の親指な
のかを特定する必要がある．ナイーブヘルパーＴ細胞はこれらの情報にアクセス
できない．そのため，ナイーブヘルパーＴ細胞は，それが対応する対応抗原を見
つけようと，血管やリンパ管の中を動き回る．ここで必要になるのが“歩||酊であ
る．歩哨は実際に感染の現場に身を置き，そこで適切な情報を収集し，それをへ
ルパーＴ細胞に渡す．免疫系では，どの細胞が歩哨の資格を満たすだろうか．そ
れはまさに抗原提示を行う樹状細胞である．
ちょうど，アメリカンフットボールのチームの監督が相手チームの情報を集めて
ゲームプランを立てるように樹状細胞も免疫系の“監督”として働き，感染の情
報を集めて，免疫系がどのように反応するべきかを決定する．樹状細胞か重要であ
る理山は，まさにここにある．樹状細胞は単にナイーブヘルパーＴ細胞やナイー
ブキラーＴ細胞を活性化するだけではなく，感染に関する情報を処理して行動計
画を立案する，免疫系の“頭脳”として働いているのである．
樹状細胞がゲームプランを立てる材料となるのはどんな情報だろうか．この情報
には２種類ある．一つは，樹状細胞かパターン認識レセプターを介して得る情報
だ．第４章で述べたが，このパターン認識レセプターは，さまざまな侵入者に特徴
的にみられる，保存された分子パターンを認識する.
Toll様レセプター4（ＴＬＲ４）
は，グラム陰性菌の細胞壁成分であるリポ多糖の存在を感知する.
TLR4はまた，
ある種のウイルスが産生するタンパク質も探知することができる.
TLR2は，グラ
ム陽性菌の“固有の特徴”であるタンパク質を同定することに特化している.
ＴＬＲ３は多くのウイルス感染において産生される二本鎖ＲＮＡを認識する．そして，
ＴＬＲ９は非メチル化ＤＮＡのジヌクレオチドであるＣｐＧを認識するが，これは細菌
のＤＮＡに特徴的な配列である.
ＴＬＲは最初に発見されたパターン認識レセプターだが，現在では他のパターン
認識レセプターも発見されている．このように，それぞれの抗原提示細胞（樹状細
胞やマクロファージなど）は，体内の異なる部位で各種のパターン認識レセプター
を発現しているが，これらのレセプターは，侵大した微生物に共通して存在するさ
まざまな特徴を認識するために“調律”されている．抗原提示細胞はこれらのさま
ざまなパターン認識レセプターからのシグナルを統合することで，対処するべき侵
人者に関する情報を集めているのである．
樹状細胞は細胞表面のさまざまなサイトカインレセプターを通じて，ゲームプラ
ンを立てるときに使う第二の“偵察レポート’を受取る．感染の間に産生されるサ
イトカインの種類は病原体の種類によって異なるので，樹状細胞は周囲のサイトカ
インを感知することで，侵入者に関する多くの情報を得ることができる．さらに
体の異なった場所にある細胞O支膚の細胞や腸管を構成する細胞など）は，侵入者
に対して，その場所に特徴的な複数のサイトカインを産生する．これらのサイトカ
インは，侵入者の攻撃を受けている体部位の情報を樹状細胞に“刷込む”働きをす
る．この結果，体内のある箇所で起きた感染を察知した樹状細胞は，他の筒所にと
どまっている樹状細胞とは異なる特徴をもつようになる．いわゆる“部位特異性”
である．
このように，感染の最前線に立つ樹状細胞は，パターン認識レセプターとサイト
カインレセプターを通じて侵入者の情報を受取る．次に楔状細胞は，これらの情報
を“解読”して．どのタイプの武器を準備するか決定しなければならない．さらに
その樹状細胞は，自分自身を活性化させたサイトカインと，刺激を受けたパターン
認識レセプターの違いによって，感染箇所を刷込まれる．こうして，樹状細胞は本
来の役割を思い出し，獲得免疫系の兵士たちを必要な箇所に送ることになる．
しかし，樹状細胞か立てたゲームプランは，どのようにして免疫作用を指揮する
細胞であるヘルパーＴ細胞に伝えられるのだろうか．監督がクォーターバックに
指示を伝えるには二つの方法がある．一つは，活性化樹状細胞の表面に発現した補
助刺激分子によって伝える方法である．樹状細胞は，出会った侵入者の種類に応じ
た特定の補助刺激分子を発現している．これらの細胞表面分子がヘルパーＴ細胞
上の分子に結合することで情報を伝達する．最も研究されている補助刺激分子に
B7があるが，他の補助刺激分子も同定されており，今後さらに新しい分子も発見
されるだろう．
活性化樹状細胞は，細胞表面に補助刺激分子を発現することに加えて，侵入者の
種類に応じたサイトカインを産生することで，ヘルパーＴ細胞に情報を伝えるこ
とができる．結局のところ，樹状細胞は補助刺激分子とサイトカインによってヘル
パーＴ細胞にゲームプランを伝えるのである．そして，樹状細胞が用意する補助
刺激分子とサイトカインの組合わせは，感染箇所で受取った偵察レポートによって
決まることになる．これらの働きのすべてをさらに深く理解するためには,
Thl,
Th2,そしてThl7のサイトカインセットについて，詳細にみていかなければなら
ない．
切り慯を負ってそこに細菌が感染したとき，あるいは，組織内で複製するウイル
スに感染したとき，その場所に常駐している樹状細胞は白身のパターン認識レセプ
ターを通じて，そして炎症を起こした組織にいるマクロファージやその他の細胞が
産生する炎症性サイトカインによって警報を受ける．これらのシグナルは樹状細胞
を活性化させるとともに，細菌やウイルスの感染部位の情報を樹状細胞に刷込み，
一種のレポーターに変身させる．その結果，詳しい機序はいまだ正確にわかっては
いないが，この樹状細胞は感染箇所を離れ，リンパ管を通じて移動し，最寄りのリ
ンパ節に入ってサイトカインIL-12を産生することになる．そして,
IL-12産生樹
状細胞が抗原を提示し，それをナイーブヘルパーＴ細胞が受取ったとき，そのへ
ルパーＴ細胞ぱ古典的な”Th1サイトカインであるTNF,
IFN-y, Iレ2を産生
するヘルパーＴ細胞になるように変えられていく（図６①．
なぜ，これらのサイトカインを産生するのだろうか．それを理解するために こ
れらのサイトカインの働きをみてみよう. Thl脯|胞が分泌するＴＮＦは，マクロ
ファージとＮＫ細胞（ナチュラルキラー細胞）を活性化する．しかし，マクロ
ファージは隕られた時間しか活性化しない．マクロファージぱ休止状態でごみ集
めをするだげの状態に戻りたがる細胞である．幸いにも,
Thl細胞が産生する
IFN-yがマクロファージを奮い立たせ，感染の戦いに立ち向かい続ける“刺激”
として作用する. IFN-yはまた，抗体のクラススイッチの問，Ｂ細胞を剌激して
IgG3を産生させる．この抗体は，特にウイルスや細菌のオプソニン化や，補体を
結合させる能力に優れている．
ＮＫ細胞は約16時間の間に3,4個の標的細胞を殺すことができるが，それで
“疲労困憊”してしまう. Thl細胞が産生するIL-2はＮＫ細胞を“再充電”し，
さらにいくつかの細胞を殺せるようにする．また，Iレ2は，キラーＴ細胞,
NK
紆|胞, Thl細胞自身の増殖を刺激する増殖囚子てあるため，これらの重要な感染
防御の武器をさらに増やすことができる．
以上のようにThlサイトカインは，組織仁感染しかウイルスや細菌仁対する防御
を助ける完璧なパッケージである。Thlサイトカインは自然免疫系と獲得免疫系に作
用して，このような佞入者に対して特に効果的な細胞や抗体を産生させる．さら匸
侵入者を撃退するまで免疫系の兵士を鼓舞し続ける作用も備えているのである．
寄生虫（鈎虫など）に感染した場合や，病原細菌で汚染された食物を食べた場
合，腸管を構成する組織では感染防御のための激しい戦いが始まる．樹状細胞はこ
の領域から最寄りのリンパ節に移動し，そこで寄生虫や細菌の抗原を提示して，そ
の抗原を認識するＴＣＲをもつＴ細胞を活性化させる．この相互作用の結果，ヘル
パーＴ細胞は, IL-4, Iレ5, IL 13を含払Th2サイトカインセットを産生するよ
引ごプログラム”される（図6.2).
なぜ，Iレ4，1レ5, IL-13が産生されるのだろうか.Iレ4は，Th2型サイトカ
インを分泌するヘルパーＴ細胞の増殖を刺激する増殖囚子である．つまり,
Thl
細胞と同様にＴｈ２細胞も自分自身の増殖因子を産生する.Iレ4はまたＢ細胞の増
殖因子としても働き，ｌｇＥ抗体を産生するようにＢ細胞のクラススイッチを促進
する．このｌｇＥ抗体は，鉤虫のような寄生虫を撃退する強力な武器である.
IL-5
はＢ細胞によるｌｇＡ抗体の産生を促進するサイトカインだが，このｌｇＡ抗体は特
に消化管を介して侵人した細菌に対して有効である．そして,
IL-13は腸管からの
粘液の産生を刺激する．この粘液は寄生虫や細菌がこれ以卜腸管の壁を破って組織
内に侵入しないよう防御する役割を果たす．このように,
Th2サイトカインは，ま
さに消化管から侵入した寄生虫や病原細菌に対する防御匚おあつらえ向きなのであ
る．
ここでは二つの興味深い問題がある．一つは，図6.2にも示されているように，
ナイーブヘルパーＴ細胞をTh2細胞に変える働きをするIL一4が樹状細胞からは産
生されないということだ．事実, Th2細胞へ分化させるIレ4がどこで産生されて
いるのかは，いまだに明らかにされていない．もちろん，Iレ4はTh2細胞が分泌
するサイトカインの一つなので，Th2型サイトカインを産生し始めたヘルパーＴ
細胞の周囲には多量のIレ4が存在する．しかし，ナイーブヘルパーＴ細胞をTh2
細胞に変えるために必要な最初のIL-4がどこから来るのかは，いまだに確定され
ていない．
もう一つの興味深い点は，Th2細胞はIL-4やIL-5を産生してＢ細胞を刺激す
るが，Iレ4はｌｇＥ抗体（寄生虫に対する防御）を，Iレ5はｌｇＡ抗体（病原細菌に
対する防御）をそれぞれ産生させるように働くということだ．しかし，ある人に寄
生虫と病原細菌が同時に感染することはまれである．したがって,
Th2細胞がＢ
細胞にｌｇＥとｌｇＡの両方の抗体をつくらせる必要はあまりない．それは無駄なこ
とでもあり，おそらくは危険なことでもある．それでは,
Th2細胞はどのように
して，Ｂ細胞にｌｇＥとｌｇＡのどちらの抗体をつくらせるかを決めるのだろうか．
この問題については現在でも完全な答えは出ていないが，この決定に影響を及ぼ
す主要な因子は, Th2細胞に抗原提示を行う樹状細|胞がどこから来たかというこ
とであるレ前述したように，樹状細胞には部位特異性がある．たとえば，腸管に
は，食物などとともに侵入してきた病原細菌に対する防御に重要な役割を果たすパ
イエル板(Peyer's patch)という特殊な組織がある．ここに常駐している特別な樹
状細胞は，パイエル板という環境を刷込まれ,
IgA抗体を産生する手助けとなるよ
うなシグナル（補助刺激分子など）をヘルパーＴ細胞に届ける．一方，寄生虫の
感染を受けやすい腸管の粘膜下に常駐する樹状細胞は，Ｂ細胞にｌｇＥ抗体をつく
らせるためのシグナルをヘルパーＴ細胞に運ぶように刷込まれる．以上が基本的
な考え方ではあるが，詳細はいまだ不明である．
Thl7サイトカインを産生するヘルパーＴ細胞は，最近になって発見された．そ
のため, ThlやTh2型ヘルパーＴ細胞に比べるとわからないことが多い.
Thl,
Th2の次がThl7となっていることを不思議に思われるかもしれないが，その理由
は，このＴ細胞がIL-17というサイトカインを産生するからだ．発見が遅れた理
由の一つは，Th17細胞か，少なくとも部分的には真菌に対する感染防御に慟く細
胞だからである．細菌やウイルスに対する免疫応答の研究に比べて，真菌に対する
免疫応答の研究ははるかに遅れている．そのため,
Thl7細胞には不明な点が多い
が，現在明らかになっていることを図6.3に示す．
真菌が感染したとき（膣カンジダ症など），あるいは，ある種の相胞外増殖性細
菌（宿主の細胞内には入らずに細胞外で増殖する細菌）が感染したとき，その部分
に常駐している樹状細胞は最寄りのリンパ節に移動し，抗原を提示して，その抗原
を認識するヘルパーＴ細胞を活性化する．移動した樹状細胞はＴＧＦ-βとIL-6を
産生するが，これらのサイトカインは補助刺激分子とともに新たに活性化されたヘ
ルパーＴ細胞に作用して, Thl7型サイトカインセットを産生させる．このセット
にはIL 17とIL 21が含まれる.
IL-21はThl7細胞の増殖因子で, Thl7細胞に分化しはじめたヘルパーＴ細胞
が産生し，自分白身や他のThl7細胞の増殖を刺激する．これによって，真菌の感
染に対応できる細胞が増加する．そして, Thl7lM胞に特徴的なサイトカイン
IL-17の分泌によって，多数の好中球が感染箇所に集められる．ここで集められた
好中球は, Thl細胞やTh2細胞による防御では効果の乏しい病原体に対する防御
の手助けをする．このような病原体には，真菌や莉|胞外増殖性細菌が含まれる．実
際，遺伝的な原因によってIL-17の分泌に欠陥がある患者は，たとえThl細胞と
Th2細胞の機能が正常であっても重篤な真菌感染症にかかってしまう（通常は無
害なありふれた真菌であるCandida albicanバカンジダ菌）の感染症など〕．最終
的に, IL-17とIL-21は真菌や細菌をオプソニン化できるクラスの抗体を産生する
ようＢ細胞に働きかけ，補体系を活性化する．真菌や細胞夕水増殖性細菌による感
染が起こったときは。Th17細胞の分泌するサイトカインが感染防御に有効なので
ある．
ヘルパーＴ細胞のなかには，最初に活性化されたとき，どの型にも偏らず広範
囲にわたるサイトカイン産生能を維持している細胞かあり，“ThO"細胞とよばれ
ている．おそらく樹状細胞は，これらの細胞にどこに行けばよいかは伝えるが，何
をすればよいかを伝えないらしい．しかし，ThO細胞は感染箇所に到達すると，
周囲のサイトカインを受取ることによって，そこで必要なサイトカインを産生でき
るようになる．たとえば, ThO細胞が血液中を出て，錮菌が感染している組織に
到達すると，このThO細胞は多量のIL-12が存在する環境に置かれることになる．
その場所にIL-12が豊富に存在するということは,
Thl細胞がそこですでに細菌
と戦っており, IFN-vを産生しているということだ.
IFN-yは細菌感染を伝える
リポ多糖のような危険シグナルとともにマクロファージを活性化し，多量のIL-12
を分泌させる．このIL-12によるシグナルを受取ったとき,
ThO細胞はどのよう
な戦いが行われているのかを“理解じ，細菌に対する感染防御のサイトカインを
産生するThl細胞へと分化する（図6.4).
同様にＴｈ0細胞は，IL-4が多量にある感染箇所ではTh2細胞に分化し,
IL-6
とTGF-pが多量にある感染箇所ではThl7 ffl胞にそれぞれ分化する．このように，
Th0細胞は分化の方向が決まっていないため，感染箇所に存在するサイトカインに
応じてTh1, Th2, Th17細胞のどれ,かに転換することができる。
ヘルパーＴ細胞が，いったん特定のサイトカインセットを産生するようになれ
ば，それぞれの型のヘルパーＴ聡|胞(Thl細胞,
Th2細胞, Thl7細胞）に特異的
に作用する増殖因子を分泌しはじめる．このことにより，“選ばれだヘルパーＴ
細胞が増殖し，さらに，同じ型のヘルパーＴ細胞の増殖を促す増殖因子が産生さ
れるという正のフィードバックが形成される．
正のフィードバックに加えて負のフィードバックも働く．たとえば,
Thl細胞
が産生するＩＦＮコはTh2細胞の増殖を抑制するため,
Th2細胞の数が減少するこ
とになる．そして, Th2サイトカインの一つであるIL
10は, Thl細胞の増殖を
抑制するように作用している．これらすべての正のフィードバック，負のフィード
バックの結果，多＜のヘルパーＴ細胞が特定のサイトカインセットを産生する型
に強く偏って増殖していく．しかし，ここで確認しておかなければならない重要な
点がある．それは，サイトカインは非常に限られた領域内でしか慟かないというこ
とである．サイトカインは，ごくわずかの移動で細胞のレセプターに結合しなけれ
ば分解されてしまう．つまり，ある感染に文丿恚て増殖するヘルパーＴ細胞が特定
のサイトカインセットを分泌する型に偏ることは確かだ圦 それは体内の非常に限
られた範囲内で起こるということである．体中のヘルパーＴ細胞がすべてTh1細
胞になってしまうと，呼吸器への感染に対して防御する手段が失われてしまうこと
になり, Th2細胞だけでは，その結果産生されるｌｇＥ抗体とｌｇＡ抗体は足の親指
から感染した細菌にはあまり役に立たないということになる．事実，サイトカイン
のもつ局地性によって，免疫系は，多＜の異なる種類の侵入者が体中いたる所を脅
かしたとしても，同時に防御できるような柔軟性をもつことができるのである．
もう一つ重要なことは，樹状細胞も自然免疫系の一員だということである．自然
免疫系は獲得免疫系に危険を知らせるだけではな《，獲得免疫系が適切な武器を適
切な場所に送ることができるように指示を出す役割も果たしているのである．
以上のように，樹状細胞はすべての体表面の下に常駐していて，障壁を破った侵
入者の素性に関する情報を待ち受けている。この情報は，侵入者の種類に特徴的な
分子パターンを認識するレセプターか，あるいは，侵入に対応して他の細胞が産生
したサイトカインを認識するレセプターによって収集される。そして，樹状細胞は
これらすべての情報を統合し，最寄りのリンパ節へと移動する。そこで楔状細胞
は，さまざまな補助刺激分子とサイトカインを組合わせることでヘルパーＴ細胞
に感染箇所を伝えるとともに その侵入者に狙いを絞っだ免疫応答を指揮するため
のサイトカインを産生するよう働きかける。
ヘルパーＴ細胞は，いったん特定のサイトカインセットを産生するようになる
と，その特定のヘルパーＴ細胞のサブセットを増殖させるような増殖因子を分泌
しはじめる。つまり, Th1細胞はIFN-yを分泌し,
Th2細胞に囗L-４を, Th17細胞
はIL-21を分泌する。分化したヘルパーＴ細胞は血管やリンパ管の中を循環してＢ
細胞の援助，教育を行うか，あるいは血管を出て感染箇所に向かい，侵入者の撃退
に参加する。他方，特定の型に分化していないＴｈＯ細胞も感染箇所に派遣され，
その場で多く産生されているサイトカインを受取り，適切な型に分化する。ThO細
胞は感染箇所に到達した後でその状況に応じてどの型に分化するかを決めるため，
分化していない状態で感染箇所に向かう。このようにして，特定のサイトカイン
セットを産生するヘルパーＴ細胞の型がいったん確立されると，正のフィードバッ
ク，負のフィードバックによって，その型のヘルパーＴ細胞が固定されてい＜。
ヘルパーＴ細胞の働きとして興味深い例は，遅延型過敏反応(delayed
type
hypersensitivity; ＤＴＨ）である．この反応は，19世紀後半に結核の研究を行って
いたロベルト・コッホ(Robert Koch, 1843～1910）によって最初に発見された．
コッホは結核(tuberculosis)の原因菌からツベルクリン(tuberculin)という夕
ンパク質を調製し，これを使って有名な“ツベルクリン反応”を考案した．皮内注
射を受けた後，数日経ってその部分を確認し，赤く腫れていれば医師のところへ行
くように言われたことを思い出す人もいることだろう．
ここで皮内注射される物質は，コッホのツベルクリンタンパク質である．結核に
かかっているか，あるいは結核にかかったことがあれば，その感染によって免疫系の中にThl型の記憶ヘルパーＴ細胞ができているはずである．これらの活性化されたヘルパーＴ細胞は，皮下に常駐している樹状細胞が提示したツベルクリンの断片を認識すると，再び活性化する．次に，このヘルパーＴ細胞はＩＦＮつやTNFといったTh1型サイトカインを分泌する．これらのサイトカインは，注射箇所の付近に常在しているマクロファージを活性化し，さらに他のマクロファージや好中球をこの箇所に呼び集める．その結果，発赤や腫脹といった局所の炎症反応が起こる．これがツベルクリン陽性の反応だ．テストの結果が出るまで数日待たなければならない理由は，記憶ヘルパーＴ細胞が再活性化され，増殖し，炎症反応を指揮するために重要なすべてのサイトカインを産生するまで時間が必要だからである．一方，結核菌にさらされたことがなければ，再活性化される記憶ヘルパーＴ細胞も存在しない．活性化したヘルパーＴ細胞が供給するサイトカインがなければ，ツベルクリンタンパク質に対する炎症反応も起こらず，結果は陰性となる．
ここで興味深いことは，遅延型過敏反応は特異的な反応でもあり，非特異的な反応でもあるということである．特異性は，樹状細胞の提示したツベルクリンペプチドを認識するヘルパーＴ細胞がもたらす．そのヘルパーＴ細胞が分泌したサイトカインにようて集められ，活性化された好中球やマクロファージが炎症反応に参加するという点が非特異的である．この反応は，自然免疫系と獲得免疫系の間における連携の１例でもある．
ツベルクリン反応に使われたツベルクリンがナイーブヘルパーＴ細胞を活性化させないのはなぜだろう．一度ツベルクリンを注射したら，次のときは陽性になるのではないだろうかという疑問が当然出てくる．その疑問に対する答えは，ツベルクリンタンパク質は，それ自体では新たな炎症反応（異物を排除する反応）を起こすことができないからということだ．樹状細胞は，炎症応答が起きている場合に限って成熟し，抗原をリンパ節に運ぶことができるということを思い出してほしい．つまり，皮下にタンパク質を注射しても，それが新たな炎症反応の原因にならなければ，獲得免疫系が活性化されることはない．このことは，免疫応答を開始するためには，自然免疫系がいかに重要かということを改めて示している．自然免疫系が侵入者を危険だと認識し，戦いを開始するのでなければ，獲得免疫系は普通その侵入者をただ無視するだけなのである．
本章では，ここまでヘルパーＴ細胞について述べてきたが，最後にキラーＴ細胞の働きについて述べる．キラーＴ細胞は一度活性化すると速やかに増殖を始め，その敖を増加させる．その後，これらのエフェクターＴ細胞はリンパ節を出て血流中に入り，標的となる侵入者がいる場所へと移動する．その場に到達すると，エフェクターＴ細胞は血管から出て感染細胞に襲い掛かる．ほとんどの場合，キラーＴ細胞は標的細胞に取りっいて細胞傷害を行うが，この“取っ組み合い”のためにいくつかの武器を肘意している．
キラーＴ細胞が使う武器の一つにパーフォリン(perforin)というタンパク質がある．パーフォリンは，補体タンパク質で膜侵襲複合体を形成するC9と非常によく似たタンパク質である．そして，C9と同様に細胞膜に結合して穴を開ける．キラーＴ細胞がどのようにパーフォリンを使って細胞を傷害するのか，現在では二つの説によって説明されているが，いずれの説も，キラーＴ細胞がまずＴＣＲによって標的細胞を認識するという点は共通している．一つめの説は，キラーＴ細胞表面の接着分子が標的細胞と接触した状態を保っている間に，パーフォリンとグランザイムB
(granzyme Ｂ）＊という酵素の複合体を標的細胞表面に送り込むというものである．この説では，その後にパーフォリンが標的細胞の細胞膜に穴を開け，グランザイムＢはこの穴を通って標的細胞の細胞質に送り込まれる．二つめの説は，標的細胞の細胞膜が陥入して小さな袋（小胞）が形成され，その中にグランザイムＢとパーフォリンが一緒に取込まれるというものだ．このようにして標的細胞の内部に入り込んだ後，パーフォリンがこの小胞に穴を開けてグランザイムＢが細胞質内に入り込む．キラーＴ細胞は標的に接触した後，わずか30分ほどで細胞を殷すが，この細胞傷害において使用されるのは，わずかなパーフォリンとグランザイムＢのみである．そのため，一つのキラーＴ細胞が多数の標的細胞を殺すことができる．
詳細なメカニズムは不明だが，ハーフオリンダ何らかの方法で標的朧胞の細胞質ビグランザイムＢを送り込むことは確かである．グランザイムＢはそこで酵素の連鎖反応をひき起こし，標的細胞のアポトーシスfapoptosis)を誘導する．通常，このような“自殺幇助”では，標的細胞のＤＮＡは標的細胞自身の酵素によって自己分解される．この型の細胞傷害の重要な特徴は，細胞死が“個別に指示される”ということである．キラーＴ細胞は標的細胞のみを細胞死に導くため，周囲の細胞が巻き込まれて損傷を受けることはない．
また，キラーＴ細胞は, Fasリガンド（FaｓL）という細胞表面タンパク質を使って標的細胞を殺すこともできる。Faｓリガンドが標的細胞のFaｓタンパク質に結合すると，標的細胞内でアポトーシスのプログラムが開始され，アポトーシスが起こる．興味深いことに，ＮＫ細胞も同じ二つの方法（パーフォリンとグランザイムＢを使う方法とＦａsリガンドを使う方法）で標的細胞を殺す．
ここでふれておかなければならないことは，細胞死に至るには，ネクローシス（壊死;
necrosis)とアポトーシスという二つの異なった過程かおるということだ．細胞死という結果は同しでも，この二つの過程には大きな違いがある．糾胞はたいていの場合，ネクローシスで死に至るが，その原因は切り傷や火傷のような外傷，あるいはウイルスや細菌の攻撃である．ネクローシスによって細胞か死ぬと，通常ならば生きた細胞内に安全に保存されている酵素や化学物質が周囲の組織に放出される．そして，これらの酵素や化学物質が周囲の絽織に深刻な損傷を与える．対照的に アポトーシスによる細胞死ははるかに整然と行われる．アポトーシスによって細胞が死ぬと，その細胞の細胞膜で小胞か形成され，その中に細胞内容物が包み込まれる．これらの小胞は近くのマクロファージにごみ収集の一環として取込まれ，分解される．したがって，アポトーシスでは標的細胞の内容物が細胞外に出て組織傷害の原因になることはない．このようにキラーＴ細胞はネクローシスではなくアポトーシスを誘導することで標的細胞を殺すが，これによって周囲組織の損傷を起こすことなく，ウイルス感染細胞を体から除去できるのである．
キラーＴ細胞がアポトーシスによって標的細胞に細胞死を誘導するもう一つの理由は，アポトーシス誘導がウイルス感染細胞を破壊する特別に効果的な方法だからである．ウイルス感染細胞がアポトーシスによって死ぬときは，まだ組立てられ，ていないウイルスのＤＮＡが標的細胞のＤＮＡと一緒に破壊される，さらに，ウイルスのＤＮＡあるいはＲＮＡは，細胞内での組立てのどの段階にあっても，アポトーシス小胞の中に包み込まれマクロファージによって分解される．このように．アポトーシスを誘導してウイルス感染細胞をウイルスもろとも殺すことができるため，キラーＴ細胞はウイルスに対抗する優れた兵士なのである．
ここまで読んで，自然免疫系と獲得免疫系の主要な登場人物を一通り知ることができたと思う．しかし，この防御システムを適切に機能させるには，免疫応答を組織化し，体内の必要な箇所に必要な兵士や武器を届けるために，さまざまな動きを注意深く指示しなければならない．このすべてをどのように達成するかについては，次章で述べる．
自然免疫系，獲得免疫系，そしてそれらのネットワークを示した最終的なまとめを図6.5に示す．すべてのプレーヤーを同定し，それらの相互作用を把握してもらいたい．