免疫系の最も優雅な特徴の一つは，“敵にあわせて相応の戦い方を選ぶ”ことである．その結果，特定の侵入者に対して防御するために，ちょうどぴったりの細胞やサイトカインが動員される．抗原提示樹状細胞は外界にさらされているすべての組織の直下に常駐している．この場所にいるため，抗原提示細胞は侵入者を直接観察することができる．事実，樹状細胞が感染の戦いの現場で取得した情報は，他の免疫担当細胞のためのゲームプランを策定するのに十分である．この情報は，樹状細胞のパターン認識レセプターによって集められ，異なる種類の侵入者に共通の“固有の特徴”を検知する．楔状細胞はまた，戦闘に従事している他の免疫担当細胞によって発せられたサイトカインを感知するレセプターをもつ．加えて，体のさまざまな部位に駐在する細胞は，感染箇所の情報を楔状細胞に“刷込む”ためのサイトカインを放出する．こうして楔状細胞は戦闘が起こっている場所を“記憶にとどめる”．
侵入者の種類と感染部位に関するこれらの情報で武装して，樹状細胞は近くのリンパ節に移動し，そこでＴ細胞を活性化させる．この過程の間に，楔状細胞が発現するサイトカインや補助刺激分子によって感染防御の戦略がヘルパーＴ細胞に伝達される．楔状細胞はヘルパーＴ細胞に，どのようなサイトカインを用いて侵入者に対する防衛を指揮すればよいかを指示する．ある意味，楔状細胞は免疫チームの‘i監督”として機能し，一方，ヘルパーＴ細胞は監督が立てた作戦の指示を出ずクォーターバッグの任務を果たす．樹状細胞は自然免疫系の一部である．自然免疫系は危険に対処するため，獲得免疫系がいつ活性化すべきかを決定し，さらに，どの武器を配備してどこに行くべきかということまで指示するのである．
樹状細胞による指示に応じて，ヘルパーＴ細胞はその状況に最も適したサイトカインセットを産生して，攻撃してきた侵入者と戦うための武器を動員する．ヘルパーＴ細胞は多くの異なるサイトカインを分泌するが，最もよく研究された組合わせはTh1,
Th2, Th17だ. Th1細胞が産生するサイトカインセットは，細胞に感染する細菌やウイルスに対する免疫防御の組織化に特に適している.
Th2細胞は，腸管障壁を突破した細菌や寄生虫に対して防御するためのサイトカインセットを産生する.
Th17細胞は，細胞外感染細菌や真菌に対する防衛のための免疫細胞を動員するサイトカインセットを産生する．ヘルパーＴ細胞によって産生されるサイトカインはすべて，ごく狭い範囲でしか作用しないので，その効果は非常に“局地的”である．この特徴によって，免疫系は体のさまざまな部位を攻撃する異なる型の侵入者を撃退することができるのである．
ヒトの細胞に感染するウイルスや細菌に攻撃されると，楔状細胞はキラーＴ細胞を活性化し，攻撃されている体部位に派遣する．キラーＴ細胞は自殺を強制することによって感染細胞を破壊する，このプロセスはアポトーシスとよばれる．細胞が死ぬとき，それに感染している病原体もともに死ぬ．
これまでに，自然免疫と獲得免疫のさまざまな細胞やサイトカインが，どのように相互に作用して組織化された防御システムを構築するのかを述べてきた．しかし，実際にこのシステムがどのように機能するかを理解するためには，これらの相互作用が行われる組織をきちんとみていく必要がある．したがって，ここでは免疫系の“地理”に焦点を当てることにする．
病原体の攻撃に対する免疫系の防御は，三つの段階から成る．危険の認識，侵入者に対する適切な武器の生産，そして攻撃を受けている部位への武器の輸送である．免疫応答の認識の段階は，二次リンパ器官(secondary
lymphoid organ)で行われる．これは，リンパ節(lymph
node),脾臓(spleen),粘膜関連リンパ組織(mucosal-associated
lymphoid tissue; ＭＡ口つから成る．これらが二次リンパ器官であるなら，一次リンパ器官というのは何だろうか．一次リンパ器官とは，Ｂ細胞とＴ細胞が生まれる骨髄と，Ｔ細胞が初期の教育を受ける胸腺のことである．
すべての二次リンパ器官は一つの共通な解剖学的な特徴をもっており，それはリンパ泗胞(lymphoid
follicle)をもつということである．この洲胞は，獲得免疫系の働きに必須なので，それらについて少し詳しく述べておこう．リンパ涓胞は一次リンパ炉胞として生まれるが，それは二次リンパ器官の中のＢ細胞が豊富な領域にある洒胞樹状細胞(follicular
dendritic cell; ＦＤＣ）の緩やかなネットワークである．リンハ炉胞とは，Ｂ細胞の海に浮かぶ俯瞰樹状細胞の島である。
炉胞樹状細胞もまた，ヒトデや樹の枝のような形をしているが，以前に述べた抗原提示を行う樹状細胞とはまったく違う．抗原提示を行う樹状細胞は骨髄でつくられた後，移動して組織中の歩哨となる自血球だ．一方，炉胞樹状細胞は，胚発生時に体内での最終的な存在場所が決まる細胞であり，その点では皮膚細胞や幹細胞と同様である．事実，炉胞樹状細胞は妊娠中期にすでにリンパ器官に存在している．炉胞樹状細胞と抗原提示を行う樹状細胞は，それらの由来が異なるばかりでなく，機能も非常に異なっている．抗原提示樹状細胞の役割がＭＨＣを介してＴ細胞匚抗原提示を行うことであるのに対して，炉胞樹状細胞はＢ細胞に抗原を提示する．
感染の初期には補体タンパク質が侵入者に結合し，補佐でオプソニン化された抗原の一部はリンパあるいは血液により二次リンパ器官に運ばれる．これらの器官に存在する鈩胞樹状細胞は表面に補体断片と結合するレセプターをもち，その結果，オプソニン化された抗原を拾い上げて保持する．こうして洒胞框状細胞は，組織で行われている感染防御の戦いから運ばれた抗原了夫面を“飾られた状態になる慌 また，多数の抗原を捕まえ，それらを保持することによって，洒胞樹状細胞はBCR
(B細胞レセプター）と架橋することができるように抗原を提示する．洒胞樹状細胞は抗体分子の定常領域と結合できるレセプデーももっているので，抗体が産生されるようになる感染後期には，抗体によってオプソニン化され尭侵入者蝠戸胞樹状細胞の表面で捕えることができる．
このように洲胞樹状細胞の機能は，オプソニン化された抗原を捕まえて，Ｂ細胞の活性化を助けることができるような形でこれらの抗原を“宣伝展示”することである．炉胞樹状細胞に保持されている抗原を認識したＢ細胞は増殖して数を増やす．一度これが起こると，炉胞は成長を始め，Ｂ細胞の発達の中心となる．この活性化されたリンパ炉胞か二次リンパ戸胞(secondary
lymphoid follicle)または胚中心(germinal center)とよばれる．補体でオプソニン化された抗原が胚中心の発達の引き金を引くことの重要性を強調しすぎることはない．たとえば，補体系に欠陥のある人のリンパ鈩胞は第一段階から先にはけっして進まない．以前にも述べたように，獲得免疫系が応答するためには，まず最初に自然免疫系が切迫した危機に対応しなければならないのである．
胚中心で増殖したＢ細胞は非常に“壊れやすい”ので，適切な“レスキュー（救助）”シグナルを受けないと，アポトーシスによって自殺してしまう．幸運なことに，二次リンパ器官のＴ細胞領域で活性化されたヘルパーＴ細胞がリンパ鈩胞に移動して，これらのＢ細胞を救出する．活性化したヘルパーＴ細胞は，Ｂ細胞表面のCD40と結合するＣＤ４０Ｌを高レベルに発現している．抗原によって架橋されたＢＣＲが補助刺激シグナルを受取ると，一時的にアポトーシスによる死から免れ，増殖を続ける．
これらの胚中心でのＢ細胞の増殖率は驚くもので，なんと６時間ごとに倍増する．これらの増殖Ｂ細胞は，活性化されなかったＢ細胞を押しのけて増殖し，“暗域”とよばれる胚中心の領域が形成される．ここには多数の増殖しているＢ細胞が存在するため，顕微鏡下では暗く見える。
増殖期の後，一部のＢ細胞は形質細胞になることを“選択”し，胚中心を離れる．他のＢ細胞は，体細胞高頻度突然変異によってレセプターの調律を行う．変異するたびに，変異したＢＣＲの親和性が試される．抗原との親和性が十分でないＢＣＲをもつＢ細胞はアポトーシスで死に，胚中心に存在するマクロファージによって食べられる．一方，レセプターの親和性が鈩胞樹状細胞上に提示されている対応抗原と結合するのに十分であり，さらに胚中心の明域にいる活性化ヘルパーＴ繙胞からの補助刺激シグナルを受けとることができた場合に，Ｂ細胞はアポトーシスから逃れることができる．Ｂ細胞は暗域内での増殖，変異と明域内での再刺激のテストとの間を“循環”している．暗域でのこの活動の間に，Ｂ細胞はおそらく産生する抗体のクラスを変えることができる．
まとめると，リンパ泗胞は，Ｂ細胞がオプソニン化された抗原を捕えた泗胞楔状細胞の並ぶ間を通過する二次リンパ器官の特別な領域である，対応する抗原に出会い，Ｔ細胞の助けを受けたＢ細胞は死から救出される．これらの“生き残っだ’Ｂ細胞は増殖し，体細胞高頻度突然変異やクラススイッチを行うことができる．明らかにリンパ鈩胞はＢ細胞の発達にきわめて重要な組織である．すべての二次リンパ器官にリンパ鈩胞かあるのはそのためである．
脾臓を除くすべての二次リンパ器官に共通な第二の解剖学的な特徴は，高内皮細静脈(high
endothelial venule; ＨＥＶ）である．高内皮細静脈が重要なのは，これ，がＢ細胞やＴ細胞か血液中から二次リンパ器官に入る入口だからである．多くの血管内壁の内皮細胞は，組織中に血液が失われるのを防ぐため，細胞と細胞か緊密に“のり付げされて，屋根瓦が重なり合ったようになっている．一方，多くの二次リンパ器官の毛細血管床から血液を集める小血管（後毛繼血管細静脈）では，屋根瓦というよりは列柱のような形をした特殊な内皮細胞が並んでいる。
これらの背の高い細胞が高内皮細胞である。そして，高内皮緇静脈は。高内皮細胞が存在する緇静脈（小静脈）中の特別な領域である。互いにのり付けされる代わり目高内皮細胞ぱスポット溶接”されている。その結果，高内皮細静脈の細胞
間にはリンパ球がすり抜けられるスペースがある．実際には，“すり抜けられる”という表現は正確ではないかもしれない．なぜならば，リンパ球は，これらの高内皮相静脈のところで非常に効率的に血流から出られるからだ．１秒問におよそ10,000個のリンパ球が高内皮細胞の回をすり抜けてリンパ節に入るのである．
ここまで，リンパ鈩胞と高内皮細静脈についてみてきたが，これから他の二次リンパ器官をみてみることにしよう二二次リンパ器官のうち，リンパ節，パイエル板（粘膜関連リンパ組織の１例），脾臓について解説する．これらの器官のことを考える場合は，特に“配管”について注意を払う必要がある．器官が血液やリンパ系にどのよう接続されているかということが，その器官がどのように機能するかについての重要な手がかりを与えてくれる．
リンパ節の構造
リンパ節には，この器官にリンパを運ぶ輸入リンパ管と，リンパをリンパ節から出す輸出リンパ管がある．加えて，リンパ節の細胞に栄養を与えるための血液が運ばれる緇動脈（小動脈）と，リンパ節から血液を送り出す動脈がある．高内皮緇静脈があることもわかる．
図7.4を元に，Ｂ細胞やＴ細胞といったリンパ球がリンパ節にどのようにして入るのかを考えてみよう．リンパ球は高内皮細静脈を介して，高内皮細胞の間を通って入ってくることができる．リンパ球がリンパ節に入るもう一つの道はリンパを通ってである．結局，リンパ節は，リンパによって節から節へと運ばれで渡り歩くリンパ球が，血液と合流する“シングルズバー”のような器官である．リンパ球がリンパ節に入るには二つの方法があるが，高内皮細静脈は血液ヘリンパ球を戻さないため，出口はリンパを通る一つだけだ．
リンパ節は，リンパ球がその対応抗原を見つける場であるから，抗原がどのようにしてリンパ節に運ばれるのかを理解する必要もある．組織に常駐している樹状細胞は，感染の戦いのシグナルによって活性化されるとリンパに入り，感染の場で獲得しか抗原を二次リンパ器官に運んでいく．これが，抗原をリンパ節に運ぶ一つの方法であり，抗原提示細胞に載せられた積み荷”として入ることができる．加えて，抗体あるいは補体によってオプソニン化された抗原乱 リンパによってリンパ節に運ばれる．そこで，オプソニン化された抗原は炉胞樹状細胞に捕えられ，Ｂ細胞に提示される．
リンパは，リンパ節に入ると辺縁洞から皮質と傍皮質域を通り，最終的に髓洞へとにじみ出し，それから輸出リンパ管を介して送り出される．
リンパ節の一つの機能はリンパを炉過する“フィルター”である．辺縁洞の壁にはマクロファージが並んでおり，リンパ節に入った病原体を捕まえ，食べる．これにより，実質的に獲得免疫系が対処する必要がある侵入者の数を減らすことができる．
リンパ節は活性化の中心である
高内皮細静脈は，傍皮質域に位置しており，リンパ球が血液からリンパ節に来たとき，この部分を通過する．事実，Ｔ細胞は接着分子によってそこにとどまり，傍皮質域に蓄積するようになっている．このＴ細胞の蓄積には大きな意味がある．なぜならば，傍皮質域では樹状㈱|胞もまた存在しているが，この場所でＴ細胞と抗原提示細胞とが出会うことができるからである．
ヘルパーＴ細胞はリンパ節の傍皮質域を通過すると，それに対応する対応抗原を提示している樹状細胞に出会う場合がある．そうするとヘルパーＴ細胞は活性化され，増殖を始める．この増殖期は数日続く．これらの新たに活性化されたヘルパーＴ細胞のほとんどは，その後，リンパを介してリンパ節を出て，血流に乗って再循環し，高内皮細静脈を介してリンパ節に再び入る．この再循環過程は速く，通常１日以内に起こる．これはきわめて重要な過程だ．その理由を説明しよう．
獲得免疫系が抗体を産生する際に必須の四つの要素がある，すなわち，ヘルパーＴ細胞に抗原を提示するための抗原提示細胞，提示された抗原を認識できるレセプターをもつヘルパーＴ細胞，炉胞樹状艢|胞によって提示されたオプソニン化抗原，その抗原を認識するレセプターをもつＢ細胞である．感染初期には，周囲にこれらの脯|胞はほんの少ししか存在せず，ナイーブＢ細胞とナイーブＴ細胞は，そのレセプターの反応をチェックしながら，ランダムに:1次リンパ器官を循環している．だから，ある特定の抗原を認識する数少ないヘルパーＴ糾|胞が，同じ抗原に特異性をもつ数少ないＢ細胞と，偶然同じリンパ節に循環してくる可能性は非常に低い．しかし，活性化されたヘルパーＴ細胞が増殖して数を増やし，多くのリンパ節や他の二次リンパ器官を再循環するようになると，活性化ヘルパーＴ細胞が“広がり”，ヘルパーＴ細胞の助けを必要とするＢ細胞と出会う機会がより高まる．
再循環しているヘルパーＴ細胞が，対応抗原が提示されているリンパ節に入ると再刺激を受ける．再刺激されたヘルパーＴ細胞の一部はさらに増殖し，免疫応答の助けを広げるために再び循環する．他の再刺激されたヘルパーＴ細胞は，Ｂ細胞が必要としている助けを提供するためにリンパ節のリンパ鈩胞へと移動し，残りのヘルパーＴ細胞は血液から出て，組織中で感染に対処している細胞にサイトカインによる手助けを行う．
キラーＴ細胞もまた，樹状細胞によって提示された対応抗原を見つけると，リンパ節の傍皮質域で活性化される．う度活性化されると，キラーＴ細胞は増殖し，再循環する．これらのキラーＴ細胞のうち，一部は二次リンパ器官に再び入り，このサイクルを繰返す．一方他のキラーＴ細胞は，病原体が感染した細胞を殺すために感染箇所で|詛液から出る．
Ｂ細胞もまた，活性化，増殖，循環，再刺激というサイクルを回る．Ｂ細胞は，鈩胞樹状細胞によって提示されている対応抗原に出会うと，リンパ鈩胞の縁に移動し，そこで傍皮質域から移動してきた活性化Ｔ細胞と出会う．Ｂ細胞は活性化に必要な補助刺激をこのときに受ける.
B, T細胞ともにリンパ泗胞に入り，Ｂ細胞は増殖を始める．新しく産生されたＢ細胞の多くは，リンパを介してリンパ鈩胞を出る．これらの一部は形質細胞となった後，骨髄や脾臓に定着し，そこで抗体を産生する．他のＢ細胞はリンパや血液を再循環し，二次リンパ器官に再び入る．その結果，活性化されたＢ細胞は二次リンパ器官に広がり，リンパ涓胞で再刺激されると，二次リンパ器官内でさらに増えて，体細胞高頻度突然変異とクラススイッチを行う．
これらの胚中心での活発な活動は約３週間で終わる．この頃までに侵入者は排除され，オプソニン化された多数の抗原は樹状細胞からＢ細胞に“拾い上げ”られる．多くのＢ細胞は鈩胞を離れているか死んでおり，一度胚中心たった領域は元に戻って一次リンパ涓胞のようになる．
リンパ節における免疫応答の振付け
リンパ節は，抗原提示細胞，Ｔ細胞。Ｂ細胞に特異的な領域をもつ高度に組織化された器官であることがわかった．しかし，抗原提示細胞とリンパ球は，いつどのようにしてリンパ節に移動するのだろうか．これには，二次リンパ器官におけるこれらの細胞の動きを綿密に制御するケモカイン(chemokine,化学誘引性サイトカインの意味）とよばれる特別なサイトカインが用いられていることが判明している．ここでは，ケモカインがどのように働くかを説明する．
リンパ節内の戸胞樹状細胞は, CXCL13とよばれるケモカインを産生する．リンパ節に入るナイーブＢ細胞はこのケモカインに対するレセプターを発現し，炉胞樹状細胞がオプソニン化された抗原を掲示しているリンパ節領域に引き寄せられる．Ｂ細胞がその対応抗原を見つけると，ＣχCL13に対するレセプターの発現が抑制され，別のケモカインレセプターCCR7の発現が促進される．このレセプターは，リンパ節の活性化ヘルパーＴ細胞およびＢ細胞が出会う場の細胞から産生されるケモカインを検出する．ここで，活性化ヘルパーＴ細胞とＢ細胞が出会う場というのは，Ｂ細胞領域とＴ細胞領域の周縁のことである．いったんＢ細胞がその抗原を発見すると，このケモカインの“誘引力”によって，Ｂ細胞は活性化したヘルパーＴ細胞からの助けを受取るためにその場所に引き寄せられる．
同様に リンパ節のＴ細胞領域で樹状細胞によって活性化されたヘルパーＴ細胞もまた，レセプターの発現を増強させ，炉胞周縁に移動する．対応抗原を見つけたＢ細胞がそこでＴ細胞からの助けを待っているのである．その後，これらのヘルパーＴ細胞の一部は,
CCR7 “鈩胞周縁”レセプターを失い，Ｂ細胞戸胞に入り込むための別のレセプターを発現する．こうしてＢ細胞洲胞に入ったヘルパーＴ細胞は，クラススイッチおよび体細胞高頻度突然変異のために助けを提供するようになる．このように リンパ節を介した免疫細胞の移動は，ケモカインレセプター発現の促進や抑制によって，そしてこれらのレセプターと反応するケモカインの局所的産生によって指揮されているのである．
もちろんヒトの細胞は，いくつかの細菌がもつ小さなスクリューのような移動手段をもっていないので，ケモカインの産生源の方向に“泳ぐことはできない．ヒトの細胞ぱはう”．一般的に言えば，ケモカインの最大濃度を検知した細胞の一端は，ケモカインの産生源に向かっで手を伸ば匸’，細胞の反対側か後退する．この動作を繰返すことによって，細胞はサイトカインの産生源の方へはうことができる．
要約すると，リンパ節は感染した組織からの抗原や，楔状細胞の積み荷として届いた抗原を拾い上げるリンパフィルターとして働く日．これらのリンパ節では，ナイーブＢ細㈲やナイーブＴ細胞を活性化させるために，抗原，抗原提示細胞，Ｔ細胞，Ｂ細胞が多数集まり，組織化されている．ここではま頽一度活性化されたＢおよびＴ細胞を再刺激することもできる．リンパ節では，ナイーブＢ細胞は成熟して抗体を産生できるようになる．また，ナイーブＴ細胞はサイトカインの勣けを提供するヘルパーＴ細胞匚分化することも，感染した細胞を殺すキラーＴ細胞に分化することもできる．要するに リンパ節ではそのすべてを行うことができる．
誰でも知っているように感染の際，その部位に近い側のリンパ節が腫脹する傾向がある．たとえば，上気道にインフルエンザなどのウイルスが感染すると，頸部リンパ節が腫れることがある．この腫脹の一部はリンパ節内のリンパ球の増殖によるものだ．加えて，活性化しているリンパ節中のヘルパーＴ細胞によって産生されたサイトカインが，さらにマクロファージを呼び寄せ，これらが髄洞を塞ぐようになる．その結果，リンパがリンパ節中に滞留し，さらなる腫脹をひき起こす．侵入者が排除されてしまうと，Ｂ細胞やＴ細胞の活性化状態を保つのに十分な抗原がなくなる．この時点で，ほとんどのＢおよびＴ細胞は寿命が尽き，生存刺激がなくなって死んでしまう．そしてリンパ節の腫脹が消える．
また，外科医が体のある器官からがんを切除するとき，その器官からリンパが流入するリンパ節を検査する．不幸にして，そのリンパ節中にがん細胞が見つかった場合，それは，がんがリンパ系を介して体の他の部分に転移していることを示している．
17世紀後半に，スイスの解剖学者ヨハン・パイエル(Johann
Peyer)は，小腸の絨毛に埋もれて存在する平滑な細胞のパッチワークがあることに気が付いた．現在，このパイエル板は二次リンパ器官として働く粘膜関連リンパ組織の一部であることがわかっている．パイエル板は出生前に形成が始まり，成人では約200存在する．パイエル板の基木的な特徴を図7.5に示す．
パイエル板には高内皮細静脈があり，それを通ってリンパ球が入ることができ，また，これらの組織からリンパを排出する輸出リンパ管もある．しかし，リンパ節とは異なり，リンパをパイエル板に送り込む輸入リンパ管はない．輸入リンパ管がないのに，どのようにして抗原がこの二次リンパ器官に運ばれるのだろうか．
パイエル板を覆う絨毛をもたない平滑な細胞があり，これはＭ細胞（Ｍ
cell)とよばれている．この細胞は粘液でコーティングされていないので，腸管に生息する微生物が容易に近づくことができる．Ｍ細胞は，小腸の内部からＭ細胞の直下にある組織へ抗原を輸送することに特化しだ採集”細胞である．この輸送のためにＭ細胞は小腸の抗原を小胞（エンドソーム）に取込む．これらのエンドソームはその後，Ｍ細胞内部を通り抜けて輸送され，小腸固有層から基底膜の組織中に放出される．このように リンパ節がリンパから抗原を集めるのと同しように，パイエル板はＭ細胞を介して腸管から抗原を集めるのである．
Ｍ細胞によって収集された抗原は，リンパによりパイエル板からリンパ節へと運ばれる．また，集められた抗原が補作や抗体によってオプソニン化されている場合は，Ｍ細胞の直下にあるリンパ鈩胞内の炉胞樹状細胞により捕捉されることもある．実際には，抗原を捕捉する方法が特殊であること以外は，パイエル板はリンパ節に非常によく似ていて，ＢおよびＴ細胞を受入れる高内皮細静脈や，これらの細胞が集まる特別な領域をもっている．
近年，Ｍ細胞の抗原の輸送は，非常に選択的であることが発見された．実際にＭ細胞は細胞表面上の分子に結合することができる抗原だけを輸送する．この選択性にはそれなりの理由がある．Ｍ細胞およびパイエル板の役割は，腸管を経由して侵入する病原体に対する免疫応答を開始する手助けを行うことである．病原体が病原性を発揮するためには，それらが腸管を覆う粘膜上皮細胞に結合し，組織に侵入しなければならない．危険な微生物であるための最低条件は，腸管の上皮細胞の表面に結合することができるということである．これとは対照的に私たちが食べるもののほとんどは何にも結合することなく，消化の段階で腸管を通過する．したがって，“結合しないもの”を無視することによって，Ｍ細胞は潜在的な病原体の排除に集中し，そして，無害な食物抗原に反応して免疫系が起動するのを回避するのである．
最後に述べる二次リンパ器官は脾臓である．この器官は動脈と静脈の間に位置し，その機能は血液の鈩過である．１回の心臓の拍動で，排出量の約５％が脾臓に入る．その結果，わずか30分ですべての血液が鈩過され，体内の病原体のスクリーニングが行われる．
パイエル板と同様に，リンパを脾臓に流入するリンパ管はない．しかし，ＢおよびＴ細胞の血液からの流入が高内皮細静脈を介してのみ起こるリンパ節やパイエル板と違い，脾臓は血液中のあらゆるものがやってくる“自宅開放パーティー”のようなところである．脾臓を構成する鈩過ユニットの概念図を図7.6に示す．
脾動脈から血液が流入すると，辺縁洞へと浸透し，脾静脈に集められる．辺縁洞にはマクロファージが並んでおり，死んだ細胞の残骸や外部からの侵入者を食べることで血液を浄化する．ナイーブＢおよびＴ細胞は血液に乗って運ばれると，それぞれ一時的に異なった領域に保持される．Ｔ細胞は中心動脈を囲む動脈周囲リンパ鞘(periarteriolar
lymphocyte sheath; PALS)に，Ｂ却|胞は動脈周囲リンパ鞘と辺縁洞の間の区域に保持される．
組織から樹状細胞を運んでくる輸入リンパ管が胖臓にはないため，どこから抗原提示細胞が脾臓に来るのか疑問に思うかもしれない．答えは，血液が最初に脾臓に入る辺縁洞にあり，ここは，樹状細胞か常駐している場所である．これらの細胞は血液中の侵入者からの抗原を取込み,
MHCクラスＨ分子に抗原を提示する準備をしている．常駐している樹状細胞は血液中の病原体を検出し，これらの抗原を提示するために,
MHCクラス１分子を使用することができる．いったん活性化されると，これらの樹状細胞はＴ細胞が集まっている動脈周囲リンパ鞘に移動する．樹状細|胞は脾臓で抗原をＴ細胞に提示する旅行者であるが，組織における感染箇所からリンパ節にやってくる樹状細胞と比較すると比較的短い旅である．
動脈周囲リンパ鞘の抗原提示細胞によって活性化されたヘルパーＴ細胞は，その後，Ｂ細胞に助けを与えるために脾臓のリンパ副胞に移動する．
ここまで読んで，二次リンパ器官で行われていることが理解できたと思う．各二次リンパ器官は，体内にさまざまな経路で侵入する侵入者を封じ込めるように戦略的に配置されている．皮膚に傷ができ，感染が起きると，これらの組織をつかさどるリンパ節で免疫応答が起こる．汚染された食べ物を食べると，免疫応答は腸管に並んだパイエル板で起こる．血液によって運ばれた病原体は脾臓で鈩過され，免疫応答が始まる．侵入者が気管を介して侵入した場合，扁桃体などの二次リンパ器官が防衛を担当する．
二次リンパ器官は戦略的に配置されているばかりではなく．最も遭遇する可能性の高い種類の侵入者に合わせた武器を動員する．こうしたことがどのように起こるのかはまだ正確にはわかっていない．しかしながら，種々の二次リンパ器官の異なるサイトカイン環境が，免疫応答の局所的特性を決定すると考えられる．たとえば，パイエル板は,
Th2サイトカインセットを分泌するヘルパーＴ細胞と.
IgA抗体を分泌するＢ細胞に特化している，それは，腸管の侵入者から身を守るための最適な兵……|ﾕrたちだからである．対照的に，足指でとげから細菌が侵入した場合，膝の後ろにあるリンパ節はTh1細胞およびｌｇＧ抗体を分泌するＢ細胞を生み出すが，それは，細菌に対する防御のための最適の免疫細胞だからだ．
以前，二次リンパ器官はＴ細胞，Ｂ細胞および抗原提示細胞がパートナーを見つけるための“シングルズバー”のようなものだと説明した．しかし実際には，それよりもよくできている．二次リンパ器官ぱお見合いサービスのようなこともするのである．
男性と女性が相手を見つけるためにお見合いサービスを利用するとき，自分の経歴や人生の目標についての情報を提供するアンケートを記入することから始める．そして，コンピューターは，これらすべてのアンケートによって，相性の良い男性と女性を組合わせようとする．この方法で柑哇の良し悪しの選択が行われるため，お互い“正しい”異性を見つける可能性が大幅に増加している．このような事前選択が二次リンパ器官で行われる．
このリンパ器官ツアーの間に，二次リンパ器官は，ナイーブＢおよびＴ艙|胞のための別々の領域に“区分げ’されていることに気が付いたと思う．二次リンパ器官のＴ細胞領域を通過する数十億のヘルパーＴ細胞のうち，ごく一部だけが活性化される．対応抗原が見つからないヘルパーＴ細胞は，二次リンパ器官を出て循環しつづける．Ｔ細胞領域で活性化された幸運なヘルパーＴ細胞は増殖し，その後，Ｂ細胞に助けを提供するために胚中心に移動する．これは合理的なシステムだ．なぜなら，役に立だない非活性化ヘルパーＴ細胞がＢ細胞領域に入ると混乱が起こり，ヘルパーＴ細胞とＢ細胞が正しい”柑子に出会うチャンスを減らしてしまうからである．
同様に，二次リンパ器官のＢ細胞領域に入る多くのＢ細胞は，鈩胞樹状細胞によって提示された対応抗原を探す．多くは認識できる抗原がみつからないまま通過する．相手を見つけた幸運なＢ細胞は二次リンパ器官に残り，活性化されたヘルパーＴ細胞と相互作用することができる．二次リンパ器官のそれぞれの領域で事前選択することにより，ヘルパーＴ細胞およびＢ細胞がｊ目手”を見つける最大のチャンスがあることを保証される．これはお見合いサービスにそっくりである．
ヘルパーＴ細胞およびＢ細胞が一緒になる前に事前選択することはよいアイデアではあるが，二次リンパ器官における区画化は，一つの問題を提起する．活性化されたヘルパーＴ細胞によるナイーブＢ細胞の活性化には細胞と細胞の接触が必要であり，その際にヘルパーＴ細胞上のＣＤ４０Ｌタンパク質とＢ細胞上のCD
40夕ンパク質とが結合する．しかし, CD40LとCD40との相互作用が起こる間に，ＣＤ４０Ｌタンパク質は急速にヘルパーＴ細胞の内部に取込まれ，分解されていく．そのため，ヘルパーＴ細胞にはＢ細胞に助けを提供するための十分なＣＤ４０Ｌが足りなくなる．いわば，“ガス欠”になってしまうのである．その“タンクを再充填”するためには，ヘルパーＴ細胞を再刺激する必要がある．再刺激を受けると，より多くのＣＤ４０Ｌタンパク質が産生されて細胞表面に輸送され，このヘルパーＴ細胞は実務に戻ることができる．問題は，ヘルパーＴ細胞がガス欠になったとき，その細胞はもはやＴ細胞領域にはいないため，当初の刺激を提供した抗原提示細胞が周囲に存在しないということである．ヘルパーＴ細胞はどのように再刺激を受けるのであろうか．
Ｂ細胞は鈩胞樹状細胞上に提示されたそれらの対応抗原と結合すると，タンパク質を断片化してＢ細胞に取込み，Ｂ細胞表面上のＭＨＣクラスⅡ分子によって提示する．一度Ｂ細胞が活性化されると，表面上にB7タンパク質を発現する，その結果，活性化Ｂ細胞は抗原提示細胞として機能できるようになり，ガス欠になったヘルパーＴ細胞を再刺激する．ゆえに，リンパ鈩胞では，ヘルパーＴ細胞はＢ細胞を活性化するのに必要な補助刺激（ＣＤ４０Ｌ）を提供し，Ｂ細胞はＴ細胞をi再充電するために必要な抗原提示および補助刺激（Ｂ７）を提供して，お互いに助け合うのである．
B細胞が認識するタンパク質断片（Ｂ紆|胞エピトープ）は，通常ヘルパーＴ細服が認識するタンパク質断片（Ｔ細胞エピトープ）とは異なることに留意することが重要である.
BCRはそのレセプターど適合”する形状をしているタンパク質の一部に結合する．タンパク質は細胞に取込まれ，ばらばらに切断される．その断片のうち,
MHCクラスＨ分子の溝に適合する断片だけがヘルパーＴ細胞を活性化するためにＢ細胞上に提示される．このＴ細胞エピトープが,
BCRが認識する夕ンパク質断片から切り出されることもある．この場合，Ｂ細胞エピトープおよびＴ細胞エピトープは|司じ断片から生成されるので，お互いに関連している．しかし，それは例外的なことで，通常，これらのエピトープは異なっている．
ここまでＢおよびＴ細胞が活性化されるために出会う二次リンパ器官について述べてきたが，それらの細胞がどのようにしてそこに行くのかについてはふれなかった．免疫学者は，この過程をリンパ球再循環(lymphocyte
recirculation)という．ヒトでは約5000億のリンパ球がさますまな二次リンパ器官を毎日循環している．これらの細胞はたださまよっているわけではない．侵入者と遭遇する機会を最大限にするように指示された循環パターンに従っている．重要なのは，ナイーブリンパ球とすでに活性化を受けた古注イヒされたリンパ球の循環パターンが異なっていることである．けじめに ナイーブＴ細胞の旅をみてみよう．
Ｔ細胞は骨髄で生まれ，胸腺で教育を受ける（詳細は第９章で述べる）．それらが胸腺から出てくるとき，ナイーブＴ細胞は表面にさますまな細胞接着分子を発現している．これは，二次リンパ器官に行く際の“パスポート’となる．たとえば，ナイーブＴ細胞は細胞表面にＬ－セレクチン（セレクチンファミリーの一つ）もっており，これはリンパ節の高内皮細静脈にある接着パートナーGlyCAM-1に結合する．これぱリンパ節へのパスポート’である．ナイーブＴ細胞はインテグリンａ郊7も発現しておりその接着パートナーMAdCAM-1は，パイエル板や腸管周囲の組織リンパ節（腸問膜リンパ節）の高内皮細静脈に見いたされる．したがって，このインテグリンは，腸管領域へのパスポートである．これらの接着分子を取りそろえて，ナイーブＴ細胞は二次リンパ器官すべてを循環する．これも合理的なシステムである．ＴＣＲ（Ｔ細胞レセプター）の遺伝子は，ランダムに遺伝子セグメントを選択することによって組立てられており，これはナイーブＴ細胞が体中のどこでその対応抗原に出会うかわからないからである．
二次リンパ器官において，ナイーブＴ細胞はＴ細胞領域の抗原提示細胞が存在する区域を通り抜ける．対応抗原に出会わず活性化されなかった場合，リンパを介して，あるいは直接的に（脾臓の場合）再び血流中に戻り，１周12～24時間かかる再循環を続ける．ナイーブＴ細胞はかなりの時間この循環を続けることができるが.
MHC分子によって提示された対応抗原に出会えないままだと，約６週間後にアポトーシスにより孤独で満たされぬまま死ぬ．十方，抗原に出会った幸運なＴ細胞は二次リンパ器官で活性化され，活性化Ｔ細|胞になる．
活性化されたＴ細胞もパスポー1ヽをもっているが，それらぱ制限付きパスポートである，なぜなら，活性化の間，Ｔ細胞表面のある種の接着分子の発現は増大するが，他の接着分子の発現は減少するからである．この発現調節は無作為ではなく，計画的なものである．事実，活性化されたＴ細胞が発現している細胞接着分子は，これらのＴ細胞かどこで活性化されたかに依存している．たとえば，パイエル板で活性化されたＴ細胞は，高レベルのa4(57
(腸管特異的インテグリン）と低レベルのＬ－セレクチン（高内皮細静脈接着分子）を発現することになる．その結果，これらのＴ細胞はパイエル板に戻る傾向にある．こうして，活性化されたＴ細胞は再循環すると，一般的にそれらが初めて抗原と出会ったときと同じ種類の二次リンパ器官に再び入る．この循環パターンの制約にはそれなりの意義がある．腸管に病原菌が侵入したときに，Ｔ細胞が膝の後ろのリンパ節に再循環してもまったく役に立だない．活性化されたヘルパーＴ部|胞には，すぐに戻って腸管で再刺激や助けを提供してもらいたいはずだ．このように，活性化されたＴ細胞が制限付きパスポー－卜をもつことによって，パイエル板，リンパ節，扁桃腺など，これらの細胞が対応抗原に再び出会う可能性が最も高い場所に行くことを保証するのである．
もちろん，Ｔ細胞は循環ばかりしているのではない．感染箇所で血流から出て侑く必要がある．キラーＴ細胞はそこで病原体に感染した細胞を殺す必要がある．ヘルパーＴ細胞はサイトカインを産生して免疫応答を増幅し，血液中からさらに多くの免疫細胞を||乎び寄せることが必要である．これらを実現するために，活性化Ｔ細胞は，感染局所で血液中から出ることを可能にするパスポート（接着分子）ももっている．これらのＴ細胞は，好中球が血管内皮を通り抜けて感染組織に出るときに用いる“転がり，探し，止まり，出る”といった同様の手段を用いる．たとえば，粘膜中で活性化されたＴ細胞はインテグリン≪4(57を発現するが，このインテグリンの接着パートナーは，炎症を起こした粘膜中の血管上に発現している細胞接着分子(MAdCAM-1)である．これによって，粘膜からの侵入に対する適切な“訓練”を受けたＴ細胞が，確実に侵入者のいる組織を探し当てるのである．これらの組織では，最前線の免疫縱胞か産生するケモカインが，Ｔ細胞表面に発現しているケモカインレセプターと結合し，Ｔ細胞を呼び寄せるのを助ける働きをする．
要約すると，ナイーブＴ細胞はどの二次リンパ器官にも行けるパスポートをもっているが，感染局所匚直接行けるようにはなってない。この辜実によって，あらゆるナイーブＴ細胞が，どこからでも体内に入ってくる侵入者と二次リンパ器官内で接触し，活性化される可能性が高《なるようになっている。ナイーブＴ細胞か感染局所に行くためのパスポートをもっていない理由は，これらの細胞はそこで何もできないからである。それらはまず，活性化されなければならない。
ナイーブＴ細胞とは対照的に，すでに活性化されたＴ細胞は，それらが活性化された場所と同じ種類の二次リンパ器官に戻るように指示された制限付きパスポートをもっている。抗原と最初に出会ったときと同じ種類の絽織に優先的に再循環することで，Ｔ細胞は再刺激を受けやすくなり，また同じ侵入者に出会いＴ細胞の助けを必要としているキラーＴ細胞およびＢ箱胞を見つける可能性が高くなる。
活性化されたＴ細胞もまた，感染局所で血流から出るためのパスポートをもっている。キラーＴ細胞ではそこで感染細胞を殺すためであり，ヘルパーＴ細胞では適切な免疫応答を指示するためのサイトカインを提供するためである。細胞接着分子やケモカインから成るこの素晴らしい“配達システム”は，それらが必要とされている局所へ正しい免疫細胞と戦いの武器を届けることを確実にしている．
Ｂ細胞の循環は，Ｔ細胞の循環とほぼ似ている。ナイーブＴ細胞と同様に，ナイーブＢ細胞もまた二次リンパ器官に入ることができるパスポートをもっている。しかし，活性化Ｂ細胞は，活性化Ｔ細胞ほどは移動しない。ほとんどは二次リンパ器官や骨髄に常駐して抗体を産生する。これらのＢ細胞がつくる抗体が血流に乗って移動する。
母親が自分の赤ちゃんにキスをするのはなぜだろうと疑問に思ったことはないだろうか．母親は，みんながそうする．家畜の多くも彼らの赤ちゃんにキスをするが，動物の場合はなめているという．これがどうしてなのか説明しよう．
ヒト新生児の免疫系はまだあまり発達していない．実際,
IgG抗体の産生は生後数力月まで開始されない．幸いなことに母親の血液中のｌｇＧ抗体は胎盤を通過し胎児の血液に入ることができるため，新生児はこの時期を切り抜けるために母親からの“受動免疫”を利用している．新生児は，また別の種類の抗体を受取ることができる．それは母乳からのｌｇＡ抗体である．授乳期間中に形質Ｂ細胞は母親の乳腺に移動し，ｌｇＡを産生して，母乳中に分泌される．この抗体はすばらしい働きをする．それは，多くの病原体は口や鼻を通して侵入し，腸管に達して下痢をひき起こすからである.ｌｇＡ抗体が豊富な母乳を飲むことによって，赤ちゃんの消化管は病原体剖沮止できるように抗体で守られる．
しかし，母親はこれまでにいろいろな病原体にさらされてきているが，母親のつくった抗体の多くは赤ちゃんには何の役にも立だないだろう．たとえば，母親が単核球症を起こすＥＢ（エプスタイン・バー）ウイルスに対する抗体をもっているとしても，彼女の子供は，ティーンエージャーになるまでこのウイルスに感染する可能性は低い．母親が，赤ちゃんが遭遇する特定の病原体を認識する抗体を提供できればちょうどよいのだが，実際，母親が赤ちゃんにキスをする際に，そのようなことが行われるのである．
母親が赤ちゃんにキスをするとき，彼女は赤ちゃんの顔の上にある病原体を“拾い上げる≒ これは赤ちゃんが飲み込むかもしれない病原体である．母親が拾い上げた病原体は，母親の扁桃腺のような二次リンパ器官に取込まれ，これに特異的な記憶Ｂ細胞が冉刺激される．これらのＢ細胞は乳腺に移動し，そこで赤ちゃんがまさに必要としている抗体をつくり出すのである．