第７章では，二次リンパ器官であるリンパ節，パイエル板，脾臓の三つをみてきた．二次リンパ器官は外部からの侵入者が組織や血液に入ることを阻止するため戦略的に配置されている．これらの器官は，抗原，抗原提示細胞，リンパ球などが適切な免疫応答を開始できるような環境を形成し，免疫系において重要な役割を果たしている．
ＢおよびＴ細胞は，血液またはリンパのいずれかを介してリンパ節に入ることができる．抗原はリンパによって組織からリンパ節に入ることができるので，リンパ節は侵入者を阻止するフィルターとしての機能をもつ．さらに抗原は，抗原提示細胞の積み荷としてリンパ節に運ばれることもある．一方，パイエル板では，腸管からの抗原輸送に特化したＭ細胞を通して抗原が運ばれる．この抗原は，高内皮細静脈を経由してパイエル板に入ったＢおよびＴ細胞と相互作用することができ，また，パイエル板から排出されるリンパに乗ってリンパ節へと循環することもできる．このように，パイエル板は，腸管の粘膜障壁を突破して侵入する病原体に対する二次リンパ器官として設計されている．最後に，脾臓は輸入リンパ管や高内皮細静脈をもたないという点で，リンパ節やパイエル板とはまったく異なる二次リンパ器官である．この“配管”の結果，抗原とリンパ球は必ず血管を通って脾臓に入るはかない．このような構造になっているため，脾臓は血湟を介した病原体の阻止に理想的な血液フィルターとなっている．
ナイーブヘルパーＴ細胞は血液に乗って循環し，二次リンパ器官に入る．ヘルパーＴ細胞は，Ｔ細胞領域の抗原提示細胞によって掲示される対応抗原に遭遇しなかった場合，リンパや血液を介してその器官から出て，抗原を探しに他の二次リンパ器官へ行く．一方，ヘルパーＴ細胞が，二次リンパ器官で樹状細胞上のＭＨＣクラスⅡ分子によって提示された対応抗原を発見すると，活性化と増殖が起こる．その子孫の大半は，その後二次リンパ器官を出て，リンパや血液を介して再び循環する．これらの“活性化されだ’ヘルパー丁細胞は，表面接着分子により，それらが活性化した二次リンパ器官と同じ種類の二次リンパ器官に再び入る（たとえば，パイエル板や末梢リンパ節）．活性化，増殖に続いて起こる再循環により，活性化したヘルパー丁細胞は，Ｂ細胞やキラーＴ細胞が彼らの助けを待っている二次リンパ器官へと運ばれていく．再循環しているヘルパーＴ細胞はまた，炎症局所の血管から外の組織に出ることができる．そこでヘルパーＴ細胞は，侵入者を攻撃するべく自然あるいは獲得免疫系を強化し，血液中からさらに多くの免疫系の細胞を補充するためのサイトカインを供給する．
ナイーブキラー丁細胞も同様に，血液，リンパ，および二次リンパ器官を通って循環する．それらは，二次リンパ器官の丁細胞領域で抗原提示細胞のＭＨＣクラス１分子上により提示された対応抗原に出会うと活性化する．活性化ヘルパーＴ細胞と同様に，活性化キラーＴ細胞は増殖し，再刺激を受けるために二次リンパ器官を再循環する．また，循環から離れ，ウイルスや寄生細菌に感染した細胞を殺すために，炎症組織に入ることができる．
ナイーブＢ細胞もまた，それらが対応する対応抗原を探して二次リンパ器官を移動する．仲間を見つけるかあるいは死ぬまで，ナイーブＢ細胞は血液，リンパ，そして二次リンパ器官を循環しつづける．二次リンパ器官のリンパ炉胞で，そのレセプター（ＢＣＲ）が結合できる抗原を見つけたＢ細胞は，リンパ沂胞の辺縁に移動する．そこで活性化ヘルパーＴ細胞から補助刺激を受けると，Ｂ細胞は活性化され，増殖して，同じ抗原を認識できるより多くのＢ細胞を産生する．これらの出来事が，洒胞樹状細胞とＢ細胞の緩やかな集まりである一次リンパ炉胞を，Ｂ細胞が増殖し成熟しだ胚中心”へと変化させる．胚中心では，Ｂ細胞はigA,IgG,
IgE抗体を産生するために“クラススイッチを受けたり，抗原に対する親和性を増強させるために体細胞高頻度突然変異を起こしたりする．これらのＢ細胞の大部分は形質細胞となり，脾臓や骨髄に移動して抗体を産生する．他の細胞は，それらが活性化された場所と類似した二次リンパ器官へ再循環していく．そこで再刺激を受けると，さらに増殖して免疫応答を増強させる．また，一部のＢ細胞は記憶細胞として脾臓や骨髄で休止状態に戻る．
要約すると，ナイーブＢおよびＴ細胞は，すべての二次リンパ器官への移動を促進するケモカインレセプターや接着分子を備えているが，そのまま炎症組織に移動することはできない.
BCRおよびＴＣＲのすべてのレパートリーをもつナイーブな細胞は，まず二次リンパ器官に運ばれる．そこでは，適切な活性化を受けるための環境が備えられており，自分の認識できる対応抗原に遭遇する確率が最も高くなる．いったん活性化されると，Ｂおよび丁細胞は，それらが最初に活性化された二次リンパ器官と同じ種類の二次リンパ器官に戻るように接着分子を発現する．また，活性化されたＴ細胞は侵入者との戦いに参加することができるように，感染部位で血液から出ることができるようなパスポートを与えられる．
免疫系は，病原体の侵入に対して迅速に，そして圧倒的な防御応答を起こすために進化してきた．急性感染をひき起こすウイルスや細菌による攻撃は，免疫系によってすぐに（数日から数週間のうちに）鎮圧されるか，逆に免疫応答を圧倒し宿主を殺してしまうか，のどちらかである．さまざまな免疫担当細胞がお互いに協力して戦うために，免疫系には正のフィードバックが構築されている．しかし，いったん侵入者が撃退されると，正のフィードバックループを停止させ，システムを止める必要がある．加えて，侵入者への過剰な反応が害を及ぼすときもある，この場合は，自分自身の損傷を防ぐために免疫応答を抑制しなければならない．
ごく最近まで，免疫学者はどのように免疫系が活性化されるかを解明するべく努力してきたが，いまや同じように重要な問題，すなわち侵入者を撃退した後，動員した免疫担当細胞や武器をつくり続けて過剰涛衛に至らないように，どのように免疫応答を“抑崕’しているか，という問題に焦点を当てるようになってきている．
私たちの腸管は少なくとも異なった1000種類の約100兆個の細菌のすみかである．これらの細菌の多くぱ常在(commensal)”している（“同じ食卓で食事をする”を意味するギリシア語から派生）．実際のところ，それらは食物中の多糖類を部分的に分解する機能をもつので，消化のために必要不可欠である．常在細菌のなかには，私たちの生存に必要なビタミンを生産するものもいる．これらの“役に立つ”細菌は，腸管内で生息するために適応していて，有害な細菌を排除し，私たちを保護することができる．したがって，これらの常在細菌の宿主となることは自分自身にとっても有益である．腸管の上皮細胞の層はごく薄く，面積は広大（約200
m2）である．そこに非常に多くの細菌が生息しているので，正常な状態であっても細菌の一部はこの障壁を突破し，組織に侵入することがある．
この状況は，免疫系にとってジレンマをもたらす．それは，常在細菌にあまりに強く応答すると，腸管やその周囲の組織に炎症をもたらし，絶えず下痢やその他のあらゆる種類の問題をひき起こしてしまう．一方で，これらの間違って侵入した常在細菌が適切に処理されない場合，血流に入り，生命を脅かす全身感染をひき起こす可能性がある．また，腸管障壁を突破することができる病原細菌については，免疫系はこれらの危険な侵人者に対して確実に対応しなければならない．免疫系の過剰応答を避ける方法については，現在，多くの研究がなされており，免疫系がどのように適切な抑制を行うかに関する多少の手掛かりが得られてきている．
マウスを用いた実験で，特殊なマクロファージが腸壁直下の組織をパトロールしていることが示された．これらの歩哨は，細菌が侵入すると食べるが，通常，強い免疫応答開始のシグナルとなるサイトカインは放出しない･
IgAはこれらの組織でＢ細胞によって産生される主要な抗体のクラスであり，これらの抗体は，細菌が侵入した場合，効率的に細菌と結合して排除することができる．しかし，ｌｇＡ抗体のＦＣ領域は免疫担当細胞上のレセプターに結合できないため，炎症応答開始の引き金にはならない．正常な状態では，マクロファージと19A抗体が，時折，腸管から組織に侵入する常在細菌の排除を行うだけである．
通常，ヘルパーＴ細胞は免疫系を起動させるための助けを提供する細胞と考えられている．しかし，最近，免疫系を止める助けを行う別の種類のＣＤか丁細胞，すなわち誘導型制御性Ｔ細胞（indｕcible
regulatory Ｔ cell; iTreg 細胞）が｀見つかった．これらの細胞が“制御性”とよばれるのは，免疫系を活性化させるＴＮＦやI
FN-/といったサイトカインを産生する代わりに免疫系の抑制に働くIL-10やＴＧＦ-βを産生するからである.
TGF-βがＴ細胞上のレセプターと結合すると，細胞の増殖速度を遅くし，キラーＴ細胞の作用を抑制する.
IL-10はＴ細胞上のレセプターと結合して，補助刺激シグナル（たとえば,
CD28を介して送られる信号）を遮断する．この作用によって，これらの細胞の活性化を困難にし，細胞増殖を低下させる．ナイーブヘルパー丁細胞がTh1,
Th2, Th17に分化誘導されるのと同じように，ナイーブ丁細胞も汀reg細胞に分化するような“誘導”を受けるので，誘導型とよばれる．では，どのように調節されるのかをみてみよう．
感染のない平和な環境では，腸管の内側を覆う上皮細胞はサイトカインTGF-pを産生する．このサイトカインによって，ナイーブＴ細胞は，腸管粘膜直下のパイエル板でiTreg細胞に分化誘導される．これらのＴ細胞は，粘膜免疫系を“静めでおくためのサイトカインを産生する（図８①．
以前述べたようにTGF-pは，ナイーブＴ細胞が細菌や真菌の侵入の際に炎症応答を起こすThl7細胞に分化させるためのサイトカインの一つである．腸管の侵入者に対する防御を担当するヘルパーＴ細胞が,
iTreg細胞になって免疫応答を抑制するのか，あるいはThl7細胞になるのか，どのように決めているのだろうか．答えは明確にはわかっていない．しかし，この決定を行うのは樹状細胞だと予想される．病原細菌が侵入した場合，樹状細胞は|卜6の産生を始め，それはヘルパー丁細胞かTh17細胞になるよう口影響を及ばす．しかし本当に危険な状況でなければ免疫応答は抑制されている必要かおり，植|状細胞はIL嵋を産生しない．そしてナイーブＴ細胞は組織で産生されたＴＧＦ-βの影響口よって,
iTreg細胞口なる．樹状細胞はどのようにして病原細菌と常在細菌の違いを見分けるのだろうか．明確にはわかっていないが，病原細菌と常在細菌を認識する樹状細胞上のレセプターが存在するのかもしれない．
自然免疫系は，マクロファージのような細胞のレセプターが侵入者の攻撃を見つけたときに起動する．この場合，レセプターが認識するのは侵入者の分子パターン，あるいは感染によって死んだ細胞などである．同様尚獲得免疫系は，丁細胞が樹状細胞によって二次リンパ器官に輸送された病原体の抗原を認識することで起動する．しかしながら，免疫系が優勢になって侵入者が排除されると，“侵入抗原”は次第に少なくなる．その結果，活性化される自然免疫担当細胞は減少していき，成熟樹状糾胞も減り，そして二次リンパ器官に抗原を運ぶ樹状細胞もいなくなる．これで，外来の抗原が排除され，自然あるいは獲得免疫系の活性化のレベルが下がる，これは，免疫応答を収束させる第一段階となる．
外来抗原の除去は，免疫応答を収束させるうえで最も重要な要因であるが，他のメカニズムも活性化レベルの低下に役立つ．第５章では，抗原提示細胞上に発現しているB7タンパク質が，Ｔ細胞上のCD28とよばれるレセプターに結合し，補助刺激を提供すると述べた．Ｔ細胞の反応カスケードを活性化するためにはＴＣＲ（Ｔ細胞レセプター）が架橋されなければならないが，この補助刺激は活性化に必要なＴＣＲの総数を減らし，効率的にＴ細胞を活性化させる．しかし，Bフタンパク質はCD28分子の他に,
CTLA一耳とよばれるＴ細胞上のレセプタバこも結合できる。活性化を増強させるCD28とは対照的にCTLA-4の結合以下細胞でのCD28の活性化シグナル匚拮抗すること匚よって活性化を抑制する．さらにB7のＣＴＬＡ-4への親和性はCD28に対する親和性よりも数千倍高いので,
CTLA-4がB7を占有することによってB7がCD28に結合できないようにして活性化を抑制する．
大部分のヒトＴ細胞はその表面にCD28をもっており，いつでもB7分子による活性化の助けを受けることができる．対照的に，ナイーブＴ細胞のＣＴＬＡべの大部分は，細胞の内部に蓄えられている．これらのＴ細胞はいったん活性化されると，多くのＣＴＬＡ-4が細胞内部から細胞表面へと移動する.
CTLA-4はその高い親和性のため，B7に結合するCD28と競合する．感染の初期ではB7がCD28と結合し，補助刺激囚子として機能する．その後，感染防御の戦いが七ばらく続いた後，B7はおもにＣＴＬＡ一斗と結合するようになり，獲得免疫系の免疫応答を停止することに貢献するのである，
侵入者を阻止し感染を防いだ後，活性ｲ匕を終えた免疫系は侵入者から身を守るための武器の製造を停止する．これは，攻撃を終了した後に，免疫応答を停止するうえで重要な段階であるが，感染に対処する問にっくられた武器の多くは戦場に残るため，これらの武器を‘j廃棄”しなければならない．
幸いなことに，免疫担当細胞の多くは短時間だけしか生きられない．たとえば，外敵の侵入の間，膨大な数の好中球が血液から補充されるが，これらの細胞は2，3日後に死ぬようにプログラムされている．同様に,
NK (ナチュラルキラー）細胞の半減期はわずか１週間である．したがって，補充が停止すれば，好中球とNK細胞の備蓄は迅速に枯渇していく．加えて，マクロファージの活性化を助けるＩＦＮ一y
a NK細胞から供給されるので，ＮＫ細胞が死滅するとマクロファージは休止状態に戻るようになる．
樹状細胞はリンパ節に達すると１週間程度生存し，また，形質細胞は抗体産生という重労働の後，約５日で死んでいく．したがって，ヘルパーＴ細胞とＢ細胞の活性化が終わると，侵入者に特異的な形質細胞の数は急速に低下する．さらに，形質細胞が産生する抗体は，最長の半減期をもつ（ｌｇＧクラス）抗体もわずか３週間の寿命である．その結果，形質細胞が生産を停止すると，侵入者特異的な抗体の数も急激に減少していく．
ゆえに不要な武器の廃棄の問題の一部は．これら免疫担当細胞が短命であること匚よケて解決される．しかしながら，Ｔ細胞はこの“規則”の重要な例外である．短時間仕事を行った後に自爆するようにプログラムされた好中球のような細胞とは対照的にＴ細胞は長期間生存するようにできている．この理由は，ナイーブＴ細胞には，提示されている特定の抗原を探して二次リンパ器官を何度も何度も循環する必要があるためである．Ｔ細胞が短命だと無駄が非常に多くなってしまう．一方，いったんＴ細胞が活性化し，攻撃への応答で増殖し，侵人者を倒しか場合，その後のＴ細胞の寿命が人きな問題となる可能性がある．実際にいくつかのウイルス攻撃の真っ最中には，その特定のウイルスを認識するＴ細胞が，すべてのＴ細胞の10％以上になることもある．これらの細胞が排除されないと，体内は過去の侵入者に対する防御を行っていたＴ細胞でいっぱいになってしまう．幸いなことに活性化誘導細胞死(activation-induced
cell death; ＡＩＣＤ）によってこの問題に対処できる．これは，感染防御の戦いのなかで何度も冉刺激された後に不要になったＴ細胞を除去する方法である．ここで，これがどのように機能するかを説明しよう．
キラーＴ細胞はその表面上にＦａsリガンド(FasL)とよばれるタンパク質をもち，標的細胞の表面に存在する結合パートナーであるＦａsと結合することで，その標的糾|胞を殺す．これらのタンパク質が結合すると，標的細胞はアポトーシスによる自殺を誘発される．ナイーブＴ細胞はＦａsタンパク質の結合反応が起こらないよ引･ご配線”されている．しかしながら，Ｔ細胞が活性化し，その後何度も活性化すると，細胞内部の配線が変わる．この結果，自分自身のＦａsリガンドタンパク質，または他のＴ細胞のＦａsリガンドタンパク質によるＦａsタンパク質の反応にますます敏感になる．この特徴によって，“疲労しだＴ細胞がＦａsによるアポトーシス，あるいは細胞傷害の標的にされるのである．事実，侵入者の退治に成功すると，免疫応答に参加したＴ細胞の90％以上は通常死んでいく．このメカニズムにより，活性化誘導細胞死は，繰返し舌性化されたＴ細胞を排除し私たちを攻撃する次の微生物から身を守るための新しい丁緇㈲のための余地を与えるのである．
要約すると，外来抗原がなくなれば活性化も終わること，ＣＴＬＡ一斗などの負の調節囚子の存在，多くの免疫緇㈲の短い寿命．疲労しか丁細㈲の活性化誘導細㈲死，これらすべては，免疫応答を停止し，感染防御の戦いに勝利した後には不要となった免疫担当細胞やサイトカインなどの武器を処分するように慟＜。これらのメカニズムを組合わせて，感染後にシステムをリセットし，そして，次の攻撃に対処する準備が行われるのである。