通常，防御免疫系は危険な侵入者に対して強く迅速に応戦するが，このシステムが抑制的に働かなければならない場合もある．たとえば，腸管の常在細菌は，腸管障壁を突破しても大きな脅威とはならないので穏やかに処理されるほうがよい．そのため，腸管組織のマクロファージは，常在細菌を食べても免疫応答シグナルとなるサイトカインを放出しないようにプログラムされている．そのうえ，腸管内に存在するおもな抗体のクラスはlgAであり，侵入してきた細菌に結合はするが，炎症をひき起こすようなことはない.
IgA抗体は単にこれらの細菌を腸管から排除する，という受動的な働きをするだけである．加えて，腸管直下の組織に存在する誘導型制御性Ｔ細胞(iTreg細胞）は，私たちが危険な病原体にさらされないかぎり，腸管の免疫系を平穏に保つようなサイトカインを分泌する．
病原体が撃退されると免疫応答は停止し，その侵入者と戦うためにつくり出された免疫担当細胞やサイトカインなどの武器の大部分は廃棄されなければならない．さもなければ，免疫系は過去の侵入者だけにしか効果のない武器でいっぱいになってしまう．免疫反応を終結させる最初の段階は，活性化のレベルを下げることであり，これによって新たな免疫担当細胞やサイトカインの産生が徐々に低下し，最終的に停止する．活性化のレベルはおもに病原体由来の抗原の存在量によって調節されるため，侵入者が排除されると残存する外来抗原が減り，活性化のレベルが低下し，新しい武器の産生も停止する．加えて，Ｔ細胞が活性化されたままでいると，細胞表面にＣＴＬＡ-4タンパク質を発現しはじめる.
CD28は抗原提示細胞が発現するB7タンパク質と結合することでＴ細胞の活性化を助けるが，それとは反対に，ＣＴＬＡ-4は負の制御因子である．実際，活性化丁細胞表面へのＣＴＬＡ-4タンパク質の結合によってCD28への正の刺激が打ち消される．これによって，Ｔ細胞の再活性化が困難になり，全体としてのＴ細胞活性化レベルの低下につながる．
免疫応答を収束させる最初の段階は，免疫担当細胞やサイトカインの新規の産生を減らすことであるが，すでにつくられた武器の大部分を破壊する必要もある．幸い，自然免疫系および獲得免疫系の武器の多くは短命である．そのため，感染初期に産生された細胞やサイトカインの大部分は製造が停止することでそのまま消滅する．さらに，免疫反応の間に繰返し活性化されたＴ細胞は，徐々にFasタンパク質による細胞死を起こしやすくなる．その結果，これらの疲労した細胞は活性化誘導細胞死により死滅する．
この章で扱う内容は，免疫学全体のなかで最も興味深いものの一つである．この理由の一部は，自己寛容(self
tolerance)とＭＨＣ拘束性（ＭＨＣ restriction)について膨大な量の研究が行われてきたにもかかわらず，いまだに多くの未解決の疑問点が残されているためだ．しかし，本当の理由は，それが非常に重要だからである．Ｂ細胞とＴ細胞は私たち白身の“自己”抗原を危険なものとして認識しないように“学習”しなければならない．さもなければ私たちはすべて自己免疫疾患で死んでしまう．加えて，Ｔ細胞は，提示されていない抗原ではなく，ＭＨＣとペプチドとの複合体に限って反応しなければならない．このために 自己のＭＨＣを正しく認識するよう“拘束”を受けるようになっている．
Ｔ細胞は首のすぐ下にあるﾉ』ヽさな臓器である胸腺で，最初に自己寛容を学ぶ．この過程は通常，中枢性寛容誘導(central
tolerance induction)とよばれる．胸腺は脾臓と同様に輸入リンパ管をもたないため，細胞は血液から胸腺へと入る．しかし，血液中のものは何でも中に入れてしまう脾臓と違い，胸腺への細胞の流入は非常に制限されている．骨髄から来た未熟Ｔ細胞は胸腺のどこかの血管から胸腺の中に入ると考えられている．しかし，これがどのように起こるかはわかっていない．胸腺には高内皮細胞が存在しないからである．抗原もまた血液から胸腺に入ると考えられているが，その機構もまた不明である．
判明して瓧亟ことは，Ｔ細胞が骨髄から胸腺に入るときにはCD4,
CD8, TCR（Ｔ細胞レセプター）を発現しない裸の状態だということだ．Ｔ細胞は胸腺に入ると，胸腺の外側の領域（皮質）に移動して増殖を開始する。
およそこの時期に これらの細胞の一部はＴＣＲのａ鎖とβ鎖をコードする遺伝子の再構成を開始する．この遺伝子再構成が成功すると，Ｔ細胞はＴＣＲとその補助タンパク質(CD3複合体）を低レベルで発現しはじめる．その結果，もとは裸の状態だったＴ細胞は，その表面にCD4,
CD8, TCR分子をもつようになる．これらの細胞はＣＤ４とＣＤ８を両方発現しているため，ダブルポジティブツdouble
positive; DP）細胞とよばれる。
これらの細胞表面の分子を発現する過程でもう一つの重要な変化が起こる．未熟なＴ細胞は細胞死の引き金となるＦａs抗原をほとんど発現しておらず，逆にアポトーシスを防ぐＢｃ卜2タンパク質を高レベルで発現しているため，アポトーシスに抵抗性である．これに対して，胸腺皮質の成熟Ｔ細胞は大量のFaｓを発現し,
Bel-2をほとんど発現していない．そのため，これらの細胞は，アポトーシスの引き金を引《刺激に対して非常に敏感である．このような状況で，丁細胞は自己の寛容とＭＨＣ拘束性を試され，そのどちらかに失敗すると細胞死を起こす．
丁細胞のＭＨＣ拘束性をテストする過程は，通常，正の選択(positive
selection)とよばれる。その際に“試験官”として慟くのが胸腺皮質上皮細胞で，丁細胞は上皮細胞に発現するＭＨＣを認識できるレセプターをもつかどうかをテストされる。いわば上皮細胞は，“きみは，私の細胞表面に発現しているＭＨＣ分子を認識できるのかね？”と丁細胞に尋ねるのだ。正解ぱはい冂認識できます卜’ということだが，もし，自己ＭＨＣを認識できるＴＣＲをもっていない場合は，そのＴ細胞は死滅する。
“自己”ＭＨＣとは，その個体自身で発現されているＭＨＣ分子を指す．自分のＴ細胞が自分の胸腺で自分のＭＨＣについてテストされるというと，何となく簡単な試験のように感じられる．しかし，免疫学者は，“自己ＭＨＣ”と表現することで，この拘束性の重要性を強調している．
皮質上皮細胞表面のＭＨＣ分子は，実際にはペプチドを搭載している．そのため,
TCRが本当に認識するものは，自己ＭＨＣとそこに結合したペプチドとの複合体である．これらのペプチドは，皮質士.皮細胞内でつくられたタンパク質のサンプル(MHCクラス１分子上に提示される）と，皮質上皮細胞が胸腺内の環境から取込んだタンパク質のサンプル(MHCクラス皿分子上に提示される）である．
なぜ，Ｔ細胞は自己ＭＨＣ分子上に提示されたペプチドを認識できるかを試される必要があるのだろうか．ほとんどの人間は，“外来”（たとえば，移植臓器）のＭＨＣに出会うことなく一生を終えるので,
MHC拘束性が自己と非自己のMHCの識別に役立つということはまずない.
MHC拘束性は自己と非自己の識別には無関係だ．それは，免疫応答の標的を正し《捉えるための“焦点”合わせに大切なのである．第４章で述べたように，免疫応答では，Ｔ細胞がＭＨＣ分子によって提示された抗原を問違いなく認識できるようなシステムが必要だ．しかし，ＴＣＲは遺伝子セグメントを組合わせてつくられるため非常に多様である．結果として，Ｔ細胞に発現されたＴＣＲのなかには,
BCRと同様に提示されていない抗原を認識するものが多数存在することになる．これらのＴ細胞は除去されなければならない．さもなければ,
MHC分子による抗原提示のシステムが機能しなくなってしまう。正の選択(MHC拘束性）がきわめて重要である理由は，それによって，すべての成熟Ｔ細胞がＭＨＣ分子によって提示された抗原を認識できるＴＣＲをもつようにするシステムが構築されるためである。
胸腺皮質における正の選択の最中，あるいはその直後にＴ細胞はＣＤ４またはＣＤ８のどちらかの補助レセプター分子の発現を停止し，シングルポジティブ(single
positive; SP）細胞とよばれるようになる．Ｔ細胞がCD4,
CD8のどちらを発現するかをどのように決められているかはまだわかっていない．
自己ＭＨＣとペプチドとの複合体を認識できるＴＣＲをもつＴ細胞は，胸腺皮質から胸腺中心部の髄質とよばれる領域に移動する．この髄質で行われる二つめのテストは自己寛容匚ついでであり，これは負の選択(negative
selection)とよばれる。Ｔ舗|胞に対してこのテストを行う細胞は２種類あり，それらはいずれも胸腺皮質ＭＨＣ拘束性のテストを行う上皮細胞とは異なる細胞である．
自己寛容に関するテストを行う第一の細㈲は，骨髄から胸腺にやってきた胸腺楔状細㈲である．胸腺樹状細胞は，樹状細胞の一般的性質である樹枝状の形をしているが，これは，以前説明した抗原提示細胞の樹状細胞や炉胞樹状細胞とは異なる細胞だ．
胸腺樹状細胞が丁細胞に出す試験問題は，“きみは，私の細㈲表面のＭＨＣ分子が提示している自己ペプチドを認識できるのかね郷というものである．この二つめの問いに対する正解ぱいいえ冂忍識できません卜である．自己ペプチドとＭＨＣ分子の組合わせを認識するようなレセプターをもっ丁細胞は除去される．自分自身の抗原を認識するＴ細胞が除去されなければ，自己免疫疾患が起きてしまうので，このテストはきわめて重要である．たとえば，自己抗原を認識するヘルパーＴ細胞は，自分自身の分子（たとえば血液中のインスリンタンパク質）に結合する抗体を産生するＢ細胞を活性化してしまうおそれがある．加えて，自己の細胞を攻撃するキラーＴ細胞か生みだされてしまうかもしれないのである．
負の選択の重要な性質の一つは，胸腺樹状細胞が胸腺内で約１週間しか生存できないということだ．その結果，胸腺樹状細胞ぱ現在の”自己抗原のみを提示することになる．これは非常に賢明なことだ．なぜなら，外来抗原が胸腺に到達すると（実際の感染のときのように），樹状細胞はそれらの抗原を本物の自己抗原であるかのように自己寛容のテストに使用してしまう．その結果，胸腺樹状細胞が外来抗原を提示している問，その外来抗原を認識する成熟Ｔ細胞は除去され続けることになる．これに伴う悪影響は，胸腺樹状細胞が短命であることによって防がれており，Ｔ細胞は常に“新規抗原”に対してだけテストされる．感染に伴う外来抗原が体から除かれると，新しくつくられた胸腺樹状細胞が外来抗原を自己として提示することはなくなり，外来抗原を認識できるＴ細胞は，再び負の選択から生き残るようになる．
胸腺における自己寛容誘導に関する一つの問題は，すべての細胞が共通してもっているタンパク質に加えて，“組織特異的”なタンパク質が多数（数千と推定される）存在することである．これらのタンパク質は，それぞれの組織や器官にその独自性を与えている．たとえば，心臓を構成する細胞は，心臓に特有のタンパク質を産生する．また，腎臓の細胞が産生する腎臓特異的なタンパク質も存在する．そのため，胸腺における自己寛容のテストを完了するためには，組織特異的なタンパク質もＴ細胞の試験問題として使用される必要がある．さもなければ，胸腺を離れたキラーＴ細胞の一部が，寛容状態になっていない組織特異的なタンパク質と出会い，肝臓や心臓，腎臓を破壊してしまう．これは不都合なことである．
免疫学者が胸腺樹状細胞によって産生されるタンパク質を調べたところ，この細胞は組織特異的な抗原を発現していないことがわかった．この事実は，Ｔ細胞が，組織特異的な自己抗原に関しては寛容状態になるためのテストを受けていないことを意味している．このことから，胸腺における負の選択に関して何かまだ十分に理解されていないことがあるのではないか，胸腺の寛容誘導には何か潜在的な欠陥があるのではないかとも考えられた．
幸い，現在ではこの謎の少なくとも一部は解明されている．丁細胞の自己寛容のテストにかかわる第二の細胞として，胸腺髄質上皮細胞が発見されたからである．この細胞はＭＨＣ拘束性のテストを行う胸腺皮質上皮細胞と近縁の細胞だ．しかし，胸腺髄質上皮細胞は，すべての細胞がもつ共通のタンパク質に加えて，数子もの組織特異的なタンパク質も発現しているという興味深い点で，胸腺皮質上皮細胞と異なっている．現在では，胸腺髄質上皮細胞は，Ｔ細胞が組織特異的抗原に対して寛容になっているかどうかを調べるための抗原の供給源と考えられている．“供給源”というのは，この細胞が実際にＴ細胞のテストを行うのか，それとも何らかの方法でこれらの抗原が胸腺樹状細胞に渡されてテストが行われるのか，まだよくわからないためである．また，胸腺髄質上皮細胞が組織特異的タンパク質をすべて発現するのか，それともその大部分を発現するだけなのかもわかっていない．このように，組織特異的抗原に対する自己寛容についてはまだ多くの謎が残されている．
胸腺樹状細胞と胸腺髄質上皮細胞が協同することで，ほぽすべての自己抗原をＭＨｃクラス１分子上に提示し，キラーＴ細胞の自己寛容のテストが行えるようになっている．ここで,
MHCクラス１分子の役割は細胞がつくっているタンパク質の見本を提示することだ．これに対して胸腺樹状細胞上のＭＨｃクラスｕ分子は，どのようにしてあらゆる自己抗原に対するヘルパーＴ細胞の寛容性をテストすることができるのだろうか．樹状細胞は，タンパク質の見本としてＭＨｃクラスＨ分子上に提示するための“原料”を周囲の環境中から得ているが，胸腺内のような特殊な環境中に，考えられるすべての自己抗原が存在するとは想像しにくい．そのため，胸腺中では検出されない多くの自己抗原が見逃され，それらを認識するヘルパーＴ細胞が生き残ってしまうのではないかという疑問が生じる．
この問題を解決するためには, MHCクラスＩの場合と同様に，細胞がっくるすべてのタンパク質（すなわちすべての自己抗原）をＭＨｃクラス11分子上に提示する“おきて破り”の特別な細胞が必要である．興味深いことに，最新の実験結果は，胸腺髄質上皮細胞がそのおきて破りの細胞の役割を担うことを示している．なぜそれが可能なのかを説明したい．
細胞は，その構成成分の合成に必要な原料が枯渇あるいは不足するような飢餓状態に対処するためのメカニズムをいくつかもっている．その一つがオートファジー(autophagy)とよばれる過程である．細胞が飢餓状態になると，細胞質の一部が膜で区切られ，さらにリソソームが融合する．その後，細胞質中の物質（たとえばタンパク質）はリソソーム酵素によって分解され，再利用できるようになる．少なくとも一部の胸腺髄質上皮細胞ではオートファジーが常に起こっており，分解されたタンパク質の一部はＭＨｃクラスｎ分子上に提示するために加工されることが示された．オートファジーは，この細胞において，負の選択の際に自己反応性のヘルパーＴ細胞を除去するために必要な多くの自己抗原を供給していると考えられている．
胸腺内におけるテストの最終的な結果，無事合格したＴ細胞は，正および負の選択から生き残った細胞だ。それは，胸腺皮質上皮細胞によって提示された自己ＭＨＣ－ペプチド複合ｲ本を認識するレセプターをもち，しかも，そのレセプターは，胸腺楔状細胞あるいは胸腺髄質上皮細㈲上のＭＨＣ分子匚提示された自己抗原を認識しないという細胞である。
胸腺でのテストを終えたＴ細胞は，ＴＣＲとＣＤ４またはＣＤ８のどちらかの補助レセプター分子を高レベルで発現している。若いヒトの胸腺では，毎日6000万個のダブルポジティブ細胞がテストされているが，胸腺を出てくるシングルポンティブ細胞は200万個だけである．残りの細胞はアポトーシスで死滅し，胸腺内のマクロファージによって食べられる．学生たちは，１時問で終わる免疫学のテストでも真っ平御免だと思うだろうが，Ｔ細胞のこれらのテストにはおよそ２週間かかる．これは，それぞれの丁細胞が生き残れるかどうかという大切なテストなのである．
不思議なことに胸腺でテストを終えた細胞が，どのようにして胸腺を出ていくのかという点もまだわかっていない．それはリンパか，血液か，あるいはそれらを組合わせたルートだろうと考えられている．
ここまでの説明を読んで，Ｔ細胞が，どのようにしてこの両方のテストに合格できるのか，疑問に思う読者がいるかもしれない.
MHC拘束性のテストに合格するためには，ＴＣＲはＭＨＣ－ペプチド複合体を認識しなければならない．さらに，自己寛容のテストに合格するためには,
MHOペプチド複合体を認識しないようにしなければならない．これらの二つのテストはお互いに打ち消し合って両立せず，合格するＴ細胞はいないように思われないだろうか．実際にそうであり，どのようにしてＴＣＲが正の選択（ＭＨＣ拘束性）と負の選択（寛容誘導）の両方を成立させているのか，ということが自己寛容の謎の本質である．一度Ｔ細胞が胸腺で教育されると，そのＴＣＲはＭＨＣ分子上に提示された外来ペプチドに出会って活性化されるようになるので，ことはもう少し複雑だ．そのため，免疫学者を悩ませる問題は，同じＴＣＲがMHC-ペプチド複合体と結合したときに，どのように正の選択，負の選択，活性化というまったく異なる結果をもたらす三つのシグナルが伝えられるのか，ということである．
残念なことに私はこの謎に答えることができない．できるのであれば，私はノーベル賞を受取りにスウェーデンに向かっているところだ．しかし，現在の考え方を説明することはできる.
MHC拘束性や寛容誘導の過程は，細胞同士の結合,
TCRのクラスター化と補助刺激というＴ却|胞の活性化の際に起こる過程と似通っていると信じられている．胸腺において，Ｔ細胞の正の選択（生存）は,
TCRと胸腺皮質上皮細胞が発現するMHC-ペプチド複合体との比較的屆い相互作用の結果として起こる．負の選択（死滅）は,
TCRと骨髄由来の胸腺楔状細胞か胸腺髄質上皮細胞が発現するＭＨＣ－ペプチド複合体との強い相互作用により誘導される．そしてＴ細胞が胸腺を離れた後の活性化は,
ICRと専門の抗原提示細胞によって提示されたＭＨＣ－ペプチド複合体との強い相互作用の結果として起こる，というように考えられているのである。
これらのMHC-ペプチド複合体とＴＣＲとの３種類の相互作用の結果がＴ細胞の生存，死滅，活性化というようにまったく異なるのはなぜだろうかご一つの鍵と考えられるのはシグナルを“送る"側の細胞の性質である．そのシグナルを送る細胞は,
MHC拘束性の場合は胸腺皮質上皮細胞，寛容誘導の場合は骨髄山来の胸腺樹状細胞か胸腺髄質上皮細胞，そして活性化の場合は専門の抗原提示細胞である．これらの細胞はいずれもまったく異なっており，発現する接着分子や細胞表面に提不するMHC-ペプチド複合体の数や種類も異なると考えられる．たとえば，胸腺皮質上皮細胞のプロテアソームは負の選択を担当する細胞のプロテアソームとは微妙に異なることがわかっている．このことが，これらのテスト担当の細胞が提示する自己ペプチドの性質に影響を与えると予測される．接着分子やMHCペプチド複合体におけるそのような違いは,
TCRを介して送られるシグナルの強さを劇的に変化させることができる．加えて，異なる種類の細胞は異なる組合わせの補助刺激分子を発現している．そして補助刺激シグナルは，ＴＣＲとＭＨＣ－ペプチド複合体との結合によって生じるシグナルとその結果を変えることが可能なのである．
シグナルの送り手の細胞が異なるだけでなく，シグナルを受取るＴ細胞もテストの合間に変化する．Ｔ細胞が教育されると細胞表面のＴＣＲの数が増加することが知られている．また，Ｔ細胞が成熟すると細胞内シグナル経路の配線も変化する可能性がある．このようなＴＣＲの増減やシグナルの処理の違いが，送り手側の細胞からのシグナルによる結果に影響を与えることが十分考えられる．
ＭＨＣ拘束性と寛容誘導のパズルのヒースの多くはすでに見つかっているが，それを矛盾のない一つの絵として組立てることはまだできていない．さらなる研究が必要である．
ありかたいことに私たち自身のタンパク質を認識するレセプターをもっＴ細胞の大部分は胸腺において除去される．しかし，この中枢性自己寛容は確実ではない．万全を期するためには，ありとあらゆる自己抗原について個々のＴ細胞を胸腺でテストしなければならないが，そのためには，調べなければならない抗原の数が多すぎる．胸腺にたくさんある自己抗原に対して高い親和匪を示すレセプターをもつＴ細胞については，胸腺で除去される可能性が高い．しかし，自己抗原に対して低い親和性を示すレセプターをもつＴ細胞や，胸腺にはあまり存在しない自己抗原を認識するレセプターをもつＴ細胞は，負の選択を受けにくいと考えられる．それらの細胞は中枢性寛容誘導に引っかからず，そのまま通り抜けてしまうおそれがある．幸いにも，この可能性に対処するためのシステムも用意されている．
未熟なナイーブＴ細胞は二次リンパ器官を循環するが，組織へ出ることは許可されていない．この循環パターンによって，これらのナイーブＴ細胞は抗原提示維胞と出会い，活性化される可能性が最も高い領域へと連れていかれる．しかし，ナイーブＴ細胞を組織中に入れないという通行上の制限もまた自己寛容を維持するために重要である．その理由は，一般に，二次リンパ器官はナイーブなリンパ球が活性化される場であるが，そこに多く存在する自己抗原は，Ｔ細胞が自己寛容となる場の胸腺にも多いからである．それゆえ，ナイーブＴ細胞の循環パターンの結果，二次リンパ器官の自己抗原と反応する可能性のあるＴ細胞の大部分は，胸腺にたくさんある同じ抗原に出会うことですでに除去されてしまっている．
反対に，胸腺にあまり存在しない自己抗原を認識するレセプターをもつＴ細胞は，胸腺での除去を免れるかもしれない．しかし，そのような自己抗原は，通常，二次リンパ器官にもあまり存在しないので，潜在的な自己反応性Ｔ細胞を活性化することはない．少量の自己抗原が二次リンパ器官に存在し，それらを認識できるレセプターをもつＴ細胞がそこにいても，これらの自己抗原は活性化をひき起こすにはあまりに少ないので，これらのＴ細胞は通常，抗原の存在に“無関が’のまま機能しない．結果的には，リンパ球の循環パターンは獲得免疫系の効率的な活性化を保証するだけでなく，自己抗原に対する寛容の維持にも重要な役割を果たしているのである．
ナイーブＴ細胞の制限された循環パターンは，通常，それらの細胞を活性化しうる自己抗原にさらされることから守っている．しかし，この障壁は完全ではない．胸腺には量が少なく，潜在的自己反応性Ｔ細胞を除去するには不十分な白己抗原が，何かの拍子に血中やリンパ系に十分な濃度で放出され，それまで無関心だったＴ細胞を活性化してしまうことがありうる（たとえば，組織に損傷を与えるようなけがの結果）．しかし，この潜在的な問題に対処する方法も存在するのである．
ここまでは，自己免疫応答を避けるために，胸腺で自己抗原を認識するＴ細胞がどのように除去されるのかということを説明してきた．そして，最近まで，それが寛容誘導における胸腺の唯一の役割であると信じられていた．しかし，ここ数年で，胸腺が自己免疫を避けるために，さらなる重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた．胸腺ＣＤ４＋Ｔ細胞のある種のサブセットが未知の機序によって，胸腺に選ばれて内在型制御性Ｔ細胞(natural
regulatory Ｔ cell; nTreg 細胞）になると考えられている．この選択の結果，制御機能の手助けとなる励順Jとよばれる遺伝子が，これらのnTreg細胞で発現する．胸腺で生まれたnTreg細胞は，リンパ節やその他の二次リンパ器官に入るためのパスポート（接着分子）を手に入れる．実際，すべての循環しているCD4+T細胞のうち，およそ５％はTreg細胞である．どのような方法によるかは謎に包まれているが，二次リンパ器官では，nTreg細胞は潜在的自己反応性Ｔ細胞の活性化を抑制することができる．この抑制を誘導する一つの方法は，おそらく抗原提示細胞上の補助刺激分子の発現を低下させることである.
nTreg細胞による抑制には抗原特異性があり,
nTreg細胞が認識する自己抗原と同じ抗原を認識するＴ細胞だけが影響を受ける.
nTreg細胞についてはまだ多くの解明されなければならないことがあるが，この細胞が私たちを自己免疫疾患から守るために重要な役割を果たしていることは明らかである．実際,
Foxp3タンパク質の制御機能が損なわれるような変異をもつヒトは，重症の自己免疫疾患にかかり，若いうちに亡くなってしまう．
第８章では，誘導型制御性Ｔ細胞（汀ｒｅｇ細胞）という別の型の制御性Ｔ細胞について述べた.
nTreg細胞の機能は，自己抗原に反応して自己免疫をひき起こす丁細鞄に対する防御であるのに対して,
iTreg細胞の役割はまったく異なっている.iTreg細胞に廴 免疫系が外来抗原に対して過剰に反応することがないように抑制する働きを課されている。誘導型と内在型のTreg細胞は作用の仕方も異なっている.nTreg細胞は，その作用を及ぼす際に細胞同士の直接の接触を必要とすると考えられている．これに対しi石･ｅｇ細胞は，免疫系を負に制御するサイトカインを産生することで間接的に働くらしい．
ナイーブＴ細胞がすべてリンパの交通規則を守るわけではなく，あるものは指示された循環パターンから外れて組織へと出ていく．実際，潜在的自己反応性Ｔ細胞は，すべての正常なヒトの組織で見つかる．これらのＴ細胞は胸腺では量が少ないが，そのＴ細胞を活性化するのに十分なだけ存在している自己抗原と組織中で出会うかもしれない．この状況に対処するため，自己免疫に対する別のレベルの防御が存在する．これを末梢性寛容(peripheral
tolerance)という．
Ｔ細胞の活性化には二つの鍵が必要である．ナイーブＴ細胞はそれらのレセプターをクラスター化するのに十分なだけの提示抗原を見つけるだけでなく，その抗原を提示している細胞から補助刺激シグナルを受取る必要がある．それが活性化抗原提示細胞の役割である．この特別な細胞は，抗原を提示するための多くのMHC分子を細胞表面にもっており，また，B7のような補助刺激分子も発現している．これに対して心臓や腎臓の細胞のような“普通”の細胞は，通常,
MHC分子を高レベルで発現していないか，または補助刺激分子を発現していないか，あるいはその両方である．腎臓の抗原を認識するレセプターをもつナイーブＴ細胞が腎臓の細胞に向かうことはあるかもしれないが，その細胞によって活性化されることはない．ある細胞によって提示された対応抗原を認識したとしても，その丁細抱が必要な補助刺激シグナルを受取れなければ，そのＴ細胞ばi失活･’されてしまう．それは，見た目は丁細胞だが，もはや慟くことができない，この状態はアナジー化（不応答化）と表現される．多くの場合，アナジー化された細胞はやがて死滅するため，末梢性寛容誘導はアナジーか細胞死という結果となる．したがって，Ｔ細胞の活性化における補助刺激という２番目の鍵が，定められた循環パターンを外れたナイーブＴ細胞による自己への攻撃から私たちを守っているのである．
かりに，Ｔ細胞が胸腺での除去を逃れ，リンパの交通規則を破って組織に出ていったとする．そして，このＴ細胞が，たまたまレセプターのクラスター化に十分な量のＭＨＣ分子上に提示された抗原と出会い，たまたま活性化に必要なだけの補助刺激を受けることができたとしたら，どうなるだろうか．すべてが終わるわけではない．なぜなら，このようなありそうもない状況から私たちを守ることができる次のレベルの寛容誘導が存在するからである．
第８章で，病原体が排除された後にＴ細胞が除去される一つの方法としての活性化誘導細胞死について説明した．これと同じメカニズムが，組織に出て自己抗原で活性化されたナイーブＴ細胞に対する防御に役立っている．このような状況におかれたＴ細胞は，常に存在する自己抗原によって繰返し刺激を受ける．このようなことが起こると，この自己反応性Ｔ細胞は，通常，活性化誘導細胞死で除去される．このことは，あたかも免疫系がこの連続的な活性化を“不自然なもの”と認識し，規則を破った自己反応性のＴ細胞を刪除しているかのようである．
ここまでの話をまとめると，丁細胞の寛容誘導のしくみは多層からできている．寛容誘導のメカニズムはどれも完璧ではない肌多様なメカニズムかおるために自己免疫疾患が起こることは比較的まれである．通常，二次リンパ器官に多《存在する自己抗原を認識するレセプターをもつ丁細胞は，胸腺で効率よ《除去される．自己反応性のＴ細胞が除去を免れるほど胸腺内の発現量が少ない自己抗原は，通常は二次リンパ器官でも発現量が少なすぎてナイーブ丁細胞を活性化できない．循環パターンが制限されているため，ナイーブ丁細胞は，胸腺内で量の少ない自己抗原に対して無間心なまま機能することはない．加えて，二次リンパ器官のnTreg細胞は，潜在的な自己反応性丁細胞の活性化を抑制することで追加的な防御を行っていると考えられている。
ナイーブＴ細胞が血液，リンパ，二次リンパ器官のシステムの外に出でしまった場合，通常，それらの細胞は自己抗原と出会った後にアナジー－か細胞死を起こし，活性化が起こることはない。最後に，組織内で自己抗原を認識して活性化されてしまったとしても，その丁細胞は慢性的な再刺激によって死滅してしまうのである。
かつては，自己抗原を認識するＢ細胞を除去する必要はないと考えられていた．その理由は，潜在的な自己反応性Ｂ細胞の活性化に必要なＴ細胞は，すでに殺されるかアナジー化されているため，Ｂ細胞の自己寛容はＴ細胞の自己寛容化で“カバー”されるからというものであった．しかし，現在では自已に反応する能力をもつＢ細胞を寛容化するメカニズムも存在することが明らかになっている．
大部分のＢ細胞は生まれた場所の骨髄で寛容化される．これは，胸腺におけるＴ脯【胞の寛容誘導とおおむね同じことである．Ｂ細胞が遺伝子セグメントを組合わせてレセプター遺伝子を構成した後，テストが行われて，それらのレセプターが骨髄に存在する自己抗原を認識するかどうか調べられる．それらのレセプターが自己抗原を認識する場合，Ｂ細胞にはもう一度Ｌ鎖の遺伝子を再構成する機会が与えられ，自己抗原と結合しない新しいレセプターをもつようになる．この過程はレセプターの編集(receptor
editing)とよばれる．このレセプターの編集がどのように行われるのか詳細はまだわかっていないが，マウスの場合，全Ｂ細胞のうち少なくとも25％はこの２回目のチャンスを利用している．使用可能なレセプターをつくるための再挑戦の機会があるにもかかわらず，寛容性のテストに合格するのはすべてのＢ細胞のうちの約10％でしかない．残りの細胞は骨髄の中で死滅する．
自己寛容性のテストに合格すると，自己抗原を認識しないレセプターをもつＢ細胞は骨髄から出ていき，血液とリンパを循環する．当然のことだが，骨髄におけるＢ細胞の寛容誘導でも，骨髄にわずかしか存在しない自己抗原を認識するレセプターをもつＢ細胞が寛容性のテストをすり抜けてしまうことがある．これは，胸腺におけるＴ細胞の寛容誘導と同じ問題である．二次リンパ器官は，ナイーブＢ細胞が活性化される場であるが，そこでみられる自己抗原のほとんどは，幸いなことに骨髄に存在する自己抗原と同じである．そのため，量が少なすぎて骨髄でＢ細胞を効率よく除去できない自己抗原は，通常，二次リンパ器官でもＢ細胞を活性化するには量が少なすぎるということになる．このようにナイーブＢ細胞を二次リンパ器官の聞だけを循環するように制限する循環パターンは，それらの細胞か骨髄に存在しない多くの自己抗原と出会うことを防いでいる。
これらのリンパの交通規則を破ったＢ細胞を寛容化できるメカニズムも存在する。たとえば，組織に出ていってしまったナイーブＢ細胞にし抗原を認識したとしても,丁細胞の助けを受けることができなければアナゾー化されるか除去される。このように，Ｂ細胞は，Ｔ細胞寛容化のメカニズムと同じではないにしても，似たような自己寛容を増強するメカニズムに従って選択を受けるのである。
Ｔ細胞は胸腺での選択の際に発現していたレセプターをそのままもち続けるが，それとは異なり，Ｂ細胞には二次リンパ器官で活性化された後に体細胞高頻度突然変異によってレセプターを改変するチャンスがある．そのため，Ｂ細胞が体細胞高頻度突然変異を起こして自己抗原を認識する不都合なレセプターをもつ羽目になるおそれがあるように思われるかもしれない．そのようなＢ細胞は自己免疫疾患をひき起こす抗体を産生するようになる．しかし，そのようなことは通常起こらないことがわかっている．そしてその理由は実に興味深い．
胚中心に存在するＢ細胞は非常に“壊れやすい”．それらぱ救助”シグナルを受取らなければアポトーシスで死んでしまう．この意味で，胚中心のＢ細胞は，胸腺でＭＨＣ拘束と寛容誘導を受ける壊れやすいＴ細胞と似ている．胚中心のＢ細胞を細胞死から救うシグナルは，Ｂ細胞の最初の活性化に必要なシグナルと同じもので，それは,
BCRの架橋をひき起こす抗原認識とヘルパーＴ細胞からの補助刺激シグナルである．Ｂ細胞は，胚巾心にいる問はこれら２種類の救助シグナルを，多かれ少なかれ継続的に受け続けなければならない．もし，Ｂ細胞が胚中心で高頻度突然変異を起こし，そのレセプターで自己抗原を認識するようになったとしても，炉胞樹状細胞によって提示された自己抗原を見つけて救助されることはとうてい起こりそうにない．何といっても，副胞樹状細胞はオプソニン化された抗原しか提示しない．そして，自己抗原は通常オプソニン化されないのである．
そのため，潜在的な自己反応性Ｂ細胞が胚中心で直面する最初の困難は，炉胞樹状細胞上にオプソニン化された自己抗原が存在しないことである．しかも，もう一つ問題があり，それは，補助刺激が見つからないということである．この点を説明しよう．ヘルパーＴ細胞は，二次リンパ器官のＴ細胞領域で活性化された後，Ｂ細胞を補助するためにリンパ戸胞へ移動する．このことで，ヘルパーＴ細胞とＢ細胞がお互いに刺激しあうという状況が起こりやすくなる．このとき，ヘルパーＴ細胞はＢ細胞を補助刺激するために必要なＣＤ４０Ｌを提供する．お返しに活性化されたＢ細胞はB7補助刺激を提供し，さらにＭＨＣクラスＨ分子を用いてへルパーＴ細胞に抗原を提示する．ここで，些細であるが重要な点は，このＢ細胞とＴ細胞との相互の活性化において，これらの細胞は同し抗原の同じ部分を認識しなければならない，ということである．そのため，もしＢ細胞が高頻度突然変異を起こし，自己抗原を結合して取込み，提示するようになると，その新しい抗原は相互作用に必要なヘルパーＴ細胞のレセプターに認識されなくなる．そのため，Ｂ細胞とＴ細胞はお互いを刺激しつづけるために協力することができなくなる．それらぱ共通の興味”を失ってしまうのである．Ｂ細胞が胚中心で生き残るためにはＴ細胞の助けが必要なので，結果的にＢ細胞とＴ細胞の相互依存は，Ｂ細胞が体細胞高頻度突然変異を起こしたとしても，Ｂ細胞が正しくあるように制限している．このようにＢ細胞か高頻度突然変異を起こしても，二つの理由で自己寛容が憚たれている．一つはBCRシグナルに必要なオプソニン化された自己抗原が存在しないことであり，もうーつは，胚中心において自己抗原を認識するＢ細胞を助けるヘルパーＴ細胞がいないことである．
Ｔ細胞の寛容は，さまざまなレベルの寛容誘導メカニズムから成る多層構造の過程であり，それによって，多くの人間では自己免疫は趙こらないことを保証している。