四 炎 症 (12頁)

1 糖質コルチコイド

免疫反応の一種が炎症である.

炎症の部位では,発赤,腫脹,疼痛,発熱がみられる.
 たとえば腕を強くぶつけたあとを見てみよう.赤くはれ上がり,痛みがあって,さわると熱い.これが炎症である.
炎症の原因には,感染,循環障害,免疫異常,腫瘤などがある.
 これ以外にもさまざまな原因がある.異常なものを排除するのが正しい免疫反応であるが,自分自身の正常組織まで排除しようとする免疫異常のことを自己免疫疾患という.
炎症の部位ではさまざまな免疫反応が生じている.
 そこには白血球やマクロファージなどの免疫細胞が集まってきている.
身体に不利な免疫反応をアレルギーという.
 本来,免疫とは身体を守るための有利な反応のはずであるが,免疫反応の結束が身体にかえって不利な影響を及ぼす場合がある.これをアレルギーという.
自分自身を攻撃する病気を自己免疫疾患という.
 何を閲違ったか自分の身体を攻撃してしまうこともある.このような病気を自己免疫疾患という.その代表は全身11エリテマトーデス(SLE : systemic lupus erythematosus)という疾患である.

糖質コルチコイドには炎症を抑える作用がある.

糖質コルチコイドは副腎皮質から分泌されるステロイドホルモンである.
 副腎皮質から分泌されるホルモンには,糖質コルチコイド,鉱質コルチコイド,性ホルモンがある.いずれもコレステロールによく似たステロイドとよばれる構造をもっているので,ステロイドホルモンとよばれる.
糖質コルチコイドには抗炎症作用がある.
 糖質コルチコイドには血糖上昇作用があるが,これ以夕tにも炎症を抑えるはたらきがある.弱いながら糺鉱質コルチコイドや性ホルモン樞の作用ももっている.
糖質コルチコイドは炎症だけに限らず免疫反応全般を抑える作用がある.
 炎症だけでなくアレルギーや自己免疫などの免疫反応全般を抑える.「炎症を抑える」という言い方をするが,これは「免疫反応全般を抑える」という意味である.
糖質コルチコイドは命の源である.
 糖質コルチコイドはすべての細胞になくてはならないホルモンであリ,細胞の活力を生み出す源である.細菌類もこの糖質コルチコイドにより元気が増す.糖質コルチコイドには命の源泉的な作用があると思ってよい.
ステロイドホルモン

四環性骨格

A・B・C環は6貝環
D環は5員環
卵胞ホルモン A環が芳香環 エストロゲン
男性ホルモン D環に水酸基
黄体ホルモン D環にケトンのみ プロゲステロン
糖質ホルモン 17位に水酸基 副腎皮質ホルモン
鉱質ホルモン 13位にアルデヒド基

2-1 副腎皮質ステロイド薬の作用

抗炎症作用だけを強くしたのが副腎皮質ステロイド薬である.

 副腎皮質ステロイド薬は糖質コルチコイドの構造を少し変化させ,抗炎症作用だけを強くし,それ以外の作用(たとえば血糖上昇作用)は弱くしてある.
臨床分野で「ステロイド」といったら,この抗炎症作用だけを強くした副腎皮質ステロイド薬のことをさしている.
 「副腎皮質ステロイド」という言葉も,本来は副腎皮質から分泌されるステロイドホルモン全部を含むはずであるが,鉱質コルチコイドや性ホルモンは,通常は含まない.
ステロイドホルモンは遺伝子発現に関与する.
 ステロイドホルモンは細胞内の受容体と結合して遺伝子発現を調節するにれを転写調節因子という).その結果,細胞がつくる蛋白質の質と量を変化させる.これがステロイドホルモンの作用機序である.
ステロイドホルモンはいったん投与するとしばらく効果は続く.
 たとえホルモン自体は血中から消失しても,転写調節の影響は細胞内にしばらく残っているので,結局,効果はしばらく続く.

副腎皮質ステロイド薬は炎症を抑えるために使用される.

副腎皮質ステロイド薬は免疫反応全般を抑えるためにも使用される.
 炎症に限らず,アレルギーや自己免疫などの免疫反応全般を抑えるためにも使われる.
全身|生の自己免疫疾患には副腎皮質ステロイド薬を用いる.
 以前は膠原病といっていた疾患群である.全身の炎症性疾患であり,その代表が全身ltエリテマトーデス(SLE)である.重症の気管支喘息や関節リウマチなどにも使用する.
ネフローゼ症候群には副腎皮質ステロイド薬を用いる.
 その他の副腎皮質ステロイド藥を使用する代表的疾患にアトピー性皮膚炎,多発lt硬化症,特発|徃血小板減少性紫斑病などがある.
リンパ性白血病や悪性リンパ腫にも用いる.
 リンパ球のはたらきを抑制するので,リンパ球に原因がある病気にも使用される.
副腎皮質ステロイド薬吸入は気管支喘息発作には無効である.
 よく間違えられるが,気管支喘息へのステロイド「[吸入薬]は発作予防に有効なのであり,おきてしまった発作には無効である.発作をとめるには,β刺激薬吸入や副腎皮質ステロイド薬の静注などが有効である.
ステロイド薬使用中の副腎は萎縮している.
 大量の副腎皮質ホルモンが体内に存在しているので,副腎は自らの糖質コルチコイドを分泌する必要はなくなる.副腎や下垂体は本来の仕事をサボつてしまう.
副腎皮質からはコルチゾールのほか,アルドステロンと男性ホルモンも分泌される.
 男性ホルモンのうち,とくに筋肉増強作用などが強いものを蛋白同化ホルモンという.

2−2 副腎皮質ステロイド薬の種類

副腎皮質ステロイド薬には効果の弱いものから強いものまで多種ある.

ヒドロコルチゾンが副腎皮質ステロイド薬の基本である.
 ヒドロコルチゾンにルチソール)は副腎から分泌されるホルモンそのものである.
作用の強いものの代表がデキサメタソンとベタメタソンである.
 もっと強力なものもある.このグループではこの2つを知っていればよい.
作用中等度のものの代表がプレドニソロンであり,作用の弱いものの代表がヒドロコルチゾンである.
 この2つを覚えておくこと.臨床ではプレドニソロンを基準にすることが多い.
作用の強いものほど作用持続時間も長い.
 ただでさえ効果が強く,さらに効果の持続時間も長いので,ヒトヘの効果はさらに一層強くなる.
作用の強いものはそれだけ副作用も強くなる.
 病状により最適なものを使用する.
ヒドロコルチゾンは即効性である.
 ヒドロコルチゾンは効果自体は弱いが即効性なので,ショック(急激な全身循環不全)などで,緊急な効果発現が必要なときに使用される.

副腎皮質ステロイド薬には多種多様な薬剤形態がある.

 内服薬,注射薬,軟膏はもちろん,目耳鼻用薬,吸入薬,坐薬,クリーム,ローション,関節腔内注入用薬,スプレー,貼付薬,テープなど,ほとんどすべての薬剤形態がそろっている.
副腎皮質ステロイド薬は非常に有用な薬である.
 非常に有用だからこそ多種多様な薬剤の種類や形態を作製し,さまざまな病気に使えるようにしてある.

副腎皮質ステロイド薬は副作用に注意しつつ使用する.

 よく効く薬であるが,重大な副作用もあるので要注意.副作用の理解のためには副腎皮質ホルモン3種類のおもな作用を理解しておくことが重要である.
副腎皮質ステロイド薬には鉱質コルチコイドと性ホルモンの作用もある.
 糖質コルチコイドのもつ抗炎症作用を強くしてあるが,ほかの作用がまったくないわけではない.したがって,大量長期使用ではそれらの作用が現れてくる.
服薬量は朝に多くする.
 副腎からの糖質コルチコイド分泌には日内変動かあリ,朝に分泌量が多い.したがって,副腎皮質ステロイド薬を投与するときも朝に多く投与する.たとえばプレドニソロンが1日4錠の場合は,朝食後2錠・昼食後1錠一夕食後1錠のように投与する.
i隔日投与することもある.
 副作用と投与量はほぼ比例する.1日おきに投与すると副作用を軽減できる.しかし,効果も低下するようである.また,パルス療法という3日間だけ超大量のステロイド薬を投与する方法もある.

2−3 副腎皮質ステロイド薬の副作用

重大な副作用に,感染症,胃潰瘍,副腎不全がある.

 この3つは急死することがあるので,厳重な注意が必要である.
副腎皮質ステロイド薬使用患者は感染症にかかりやすい.
 副腎皮質ステロイド薬は免疫反応を抑えるので,病原菌に対する抵抗力が低下する.全身|住の感染はしばしば致死的となる.ステロイド薬使用患者には,かぜの予防や清潔の重要さを理解させておく必要がある.
副腎皮質ステロイド薬使用患者は日和見感染症をおこしやすい.
 普段なら負けないはずの弱い菌に対しても負けてしまうことを日和見感染といい,カンジダのような真菌(カビの仲間)の感染がその代表である.
:副腎皮質ステロイド薬使用時には胃の薬を併用する.
 副腎皮質ステロイド薬は胃一十二指腸潰瘍をおこしやすい.その予防のために胃の薬を併用する.
副腎皮質ステロイド薬使用中は副腎皮質が萎縮する.
 フィードバックによリ,下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン(AC丁日)の分泌が低下するからである.萎縮の程度は投薬量に比例する.
副腎皮質ステロイド薬減量時には副腎不全に注意する.
 副腎皮質ステロイド薬使用中は副腎のはたらきが低下している.そのとき急に薬を中止か減量すると本来の副腎のはたらきが追いつかず,副腎不全となり死亡することがある.
副腎皮質ステロイド薬の減量が早すぎると原疾患が再燃する.
 普通はステロイド藥は最初に大量投与し,病状が落ち着いたらゆっくりゆっくり減量する.この減量が早すぎると原疾患が再燃することがある.はなはだしいと副腎不全もおこす.

副腎皮質ステロイドの副作用に耐糖能低下がある.

 糖質代謝に変化がおき,血糖値が上昇し尿糖が出現する.広い意味の糖尿病である.その他の副作用を以下に説明する.
中心性肥満,ムーンフェイスを呈する.
 脂質代謝に変化がおき,皮下脂肪が増える.ただしその分布には特徴があり,顔と胴体に皮下脂肪が蓄積し,それに比べ手足は細い.あたかもダルマに手足がついたような体型となり,顔面は満月のようになる.前者を中心性肥満,後者を満月様顔貌(ムーンフェイス)という.ウェストの太さや体重増加は副作用の指標となる.
高血圧,多毛になる.
 鉱質コルチコイド様作用により血圧が上昇し,脂質代謝異常とあいまって将来的に動脈硬化をおこす.また,男性ホルモン様作用により毛が濃くなり座瘡(ニキビのこと)も増え,月経異常も出現する.
長期的副作用に骨粗鬆症,白内障がある.
 これらは患者の生活の質(QOL)を著しく低下させる.眼病変では緑内障も生じる.
神経や筋肉への障害も生じる.
 精神変調をきたし,多幸感,興奮,うつ状態などを生じる.また,筋力が低下する.

3−1 非ステロイド性抗炎症薬の作用

抗炎症薬にはステロイド性と非ステロイド性の薬がある.

   ステロイド性薬剤のほうが強力であるが,そのぶん副作用も強い
:非ステロイド性抗炎症薬はわりと気軽に使える薬である.
   すべての薬剤中で最もよく使われている薬であろう. NSAIDs (エヌセイズ)と略す.

非ステロイド性抗炎症薬はプロスタグランジンとトロンボキサンA2の産生を抑える.

      プロスタグランジンはPG,トロンボキサンはTXと略す.
プロスタグランジンとトロンボキサンA2は代表的な炎症惹起物質である.
      この両者はシクロオキシゲナーゼ(COX)という酵素により産生される.
非ステロイド性抗炎症薬はシクロオキシゲナーゼ阻害薬である.
      この薬はシクロオキシゲナーゼを阻害することにより,プロスタグランジンとトロンボキサン
      A2の産生を低下させ,作用を発現する.
シクロオキシゲナーゼは炎症関連細胞,血小板,胃粘膜などに存在する.
      シクロオキシゲナーゼには2種類あリ,血小板や胃粘膜にあるものと炎症関連細胞にあるものとはお互いに少し異なった酵素である.

非ステロイド性抗炎症薬には抗炎症,鎮痛,解熱,抗血小板作用がある.

 非ステロイド性抗炎症薬により炎症はおさまリ,痛みは軽減し,熱は下がり,血小板のはたらきは低下して血液は固まりにくくなる.
プロスタグランジンとトロンボキサンA2は炎症,痛み,発熱,血液凝固にかかわっている.
 PGは発痛物質そのものというよりは,痛みの増強物質である.
非ステロイド性抗炎症薬は少量で抗血小板作用を示す.
 その効果は数日間持続する.
,非ステロイド性抗炎症薬は中等量で鎮痛解熱作用を示す.
 痛みを感じたり体温を調節しているのは脳の神経細胞である.
非ステロイド性抗炎症薬は大量で抗炎症作用を示す.
 以上の違いがあるのは,血小板,神経細胞,炎症関連細胞のシクロオキシゲナーゼの種類が異なっているからである.

3−2 非ステロイド性抗炎症薬の種類

アスピリンは代表的な非ステロイド性抗炎症薬である.

 非ステロイド性抗炎症薬(NSA旧,その複数形がNSAIDs)にはさまざまな種類がある.
非ステロイド性抗炎症薬は酸性の化合物である.
 アスピリンはアセチルサリチル酸という酸である.非ステロイド性抗炎症薬には塩基性のものもあるが,効果も副作用も酸性のものに比べ弱い.
非ステロイド性抗炎症薬には経口薬,坐薬,注射薬,軟膏などさまざまな薬剤形態(剤形)がある.
 これは非ステロイド性抗炎症薬が非常に有用な薬である証拠である.坐薬は胃や肝臓への影響が少ない.
経口薬にはプロドラッグもある.
 副作用で最も多いのは胃腸障害であり,これを避けるためである.
発熱時の体温は下がるが平熱はあまり低下しない.
 発熱時にのみ有効である.まれに体温が下がりすぎることもある(とくに高齢者).なお解熱時には発汗を伴うことが多いが,体温低下はこの汗によるものではない.汗をかかなくても熱は下がる.
非ステロイド性抗炎症薬には血小板凝集阻害作用がある.
 血小板凝集はトロンボキサンA2によりおこる.非ステロイド性抗炎症薬は血小板のシクロオキシゲナーゼを阻害し,トロンボキサンA2の産生を抑える.したがって,抗凝固療法の1つとして非ステロイド性抗炎症薬が用いられる.1[回の投与で効果は数日間続く.

非ステロイド性抗炎症薬以外の鎮痛・解熱薬もある.

 これらの薬には抗炎症作用がなく,鎮痛・解熱作用のみをもつ.非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)のグループには入れない.抗炎症作用がないぶん副作用も少ないので,鎮痛薬やかぜ薬の成分としてよく使われている.
鎮痛・解熱薬にはピリン系薬と非ピリン系薬とがある.
 非ピリン系薬(アセトアミノフェンなど)に比ベピリン系薬のほうが効果は強いが副作用も強い.ピリン系薬はまれにアレルギー性のショックをおこすこともある.
アスピリンはピリン系薬ではない.
 そもそもアスピリンはこの系統の薬ではなく,非ステロイド性抗炎症薬のグループに属する.したがって,ピリン系薬剤ではない.なお覚えなくてよいが,ピリン系はピラゾロン系,非ピリン系はアニリン系ともいう.

3−3 非ステロイド性抗炎症薬の副作用

非ステロイド性抗炎症薬の代表的副作用はまず胃腸障害,次に腎障害である.

 胄・十二指腸潰瘍をおこして吐血することもある.胃腸薬を併用するとよい.
胃や腎臓の血液循環にはプロスタグランジンが関与している.
 プロスタグランジンは血管を拡張し血流を増加させる.胃や腎臓のシクロオキシゲナーゼが阻害されると,血管が収縮し循環不全により胃潰瘍や腎不全が生じる.とくに高齢者で著しい.
その他の副作用に過敏症や出血傾向などがある.
 出血傾向は血小板凝集阻害作用のためである.そのほか,アスピリン喘息,発疹,ショック,肝障害などがある.小児ではウイルス性脳症を悪化させる可能性もある.

ワルファリンおよび経口糖尿病薬使用時は,非ステロイド性抗炎症薬に要注意!

 この組み合わせは併用注意の代表である.きわめて重要なことであるので,絶対に忘れないでほしい.鎮痛・解熱薬も同等であり要注意である.
ワルファリンの効果を非ステ囗イド性抗炎症薬が増強する.
 ワルファリン(→61ページ)は抗凝固薬である.これに非ステロイド性抗炎症薬を併用すると血液凝固能が低下しすぎて脳出血をおこし,死亡することがある.ワルファリン服用患者にはかぜ薬や痛みどめを気軽に飲ませないこと.
経口糖尿病薬の効果を非ステロイド性抗炎症薬が増強する.
 スルホニル尿素系薬物(→123ページ)は血糖を下げる薬である.これに非ステロイド性抗炎症薬を併用すると血糖が低下しすぎて死亡することがある.糖尿病恚者にはかぜ薬や痛みどめを気軽に飲ませないこと.

早産児の動脈管開存症に対してはインドメタシンを使用する.

 このような使用法もある.イブプロフェンも使用される.
早産児の動脈管は非ステロイド性抗炎症薬により閉鎖できる.
 動脈管開存症(PDA)とは,出生後は閉鎖するはずの動脈管(肺動脈と大動脈とを結ぶ血管)が開いたままの病気である.プ[]スタグランジンは血管拡張作用があるので,このプロスタグランジン産生を抑えると,血管が収縮し動脈管も細くなるわけである.

4 関節リウマチ

関節リウマチは関節が炎症をおこしている自己免疫疾患の一種である.

 関節リウマチはRA (rheumatoid arthritis)と略される.
,関節リウマチは30〜50歳代の女性に多い.
 朝のこわばり,手指関節炎,関節炎は複数の関節が左右対称に発症するのが特徴である.血液検査で炎症所見がある.病期が進むと関節が破壊される.関節を外敵と間違えた慢性の自己免疫疾患である.
治療は,薬物療法,手術療法,理学療法,生活指導の4つが基本である.
 薬物療法は内科の得意分野で,手術療法と理学療法は整形外科の得意分野である.

関節リウマチの薬物療法は免疫異常の是正が柱である.

免疫異常の是正には抗リウマチ薬(DMARDs,ディーマーズ)を用いる.
 抗リウマチ薬は関節リウマチ自体をなおす作用があり,疾患修飾抗リウマチ薬(DMARDs ;disease modified anti-「heumatic-drugs」ともいう.痛みなどには非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)を使うこともある.しかし抗炎症薬は症状を抑えるだけで,病気自体をなおすわけではない.必要に応じてステロイド薬も使用する.

抗リウマチ薬には免疫調節薬,免疫抑制薬,生物学的製剤がある.

 その中でも,メトトレキサート(MTX),サラソスルファピリジン(SASP)および生物学的製剤がその使用を強く推奨されている.とくにメトトレキサートは治療の中心であり,アンカー(錨)ドラッグともよばれる.
免疫調節薬には金製剤やペニシラミンなどがある.
 これらがなぜ効くのかはよくわかっていない.金製剤は金とイオウを含んだ化合物であり,金属の金そのものではない.ペニシラミンは金属のキレート剤である.サラソスルファピリジンは,潰瘍性大腸炎にも用いられる.
免疫抑制薬にはメトトレキサートやタクロリムスなどがある.
 メトトレキサートは抗癌薬でもある.タクロリムスは臓器移植後の免疫抑制にも用いられる.
メトトレキサートは葉酸の活性化を阻害する.
 葉酸は体内で活性化され核酸の材料となる.この活性化が阻害されると細胞増殖ができなくなリ,とくに腫瘤細胞や免疫細胞などが強くダメージを受ける.葉酸は副作用を軽減するが,主作用も軽減してしまう.よって,両者は投与日をずらす.
生物学的製剤は高分子の蛋白質であり抗体が多い.
 腫瘍壊死因子-a (TNF-a)やIL-6というサイトカインの作用を抑える抗体であり,非常に高価な薬剤である.Tリンパ球の蛋白質を模した製剤もある.
免疫抑制薬や生物学的製剤の重大な副作用は感染症である.
 免疫を抑制するからである.感染がおさても症状が出にくいことがあるので十分な注意が必要である.

5 免疫抑制薬

免疫機能を抑制することが必要なこともある.

 免疫機能を抑制する薬を免疫抑制薬という.
臓器移植後や自己免疫疾患では免疫機能を抑制するほうがよい.
 拒絶反応などをなくすためである.
免疫に直接関与しているのはリンパ球である.
 免疫抑制薬はリンパ球(その中でもとくにTリンパ球)のはたらきを抑制する.

シクロスポリンとタクロリムスは代表的な免疫抑制薬である.

 免疫抑制薬ではまずこの2つを覚えよう.
シクロスポリンとタクロリムスにより臓器移植治療の成績が飛躍的に向上した.
 シクロスポリンが最初に開発され,次にタクロリムスがわが国で開発された.サイトカイン受容体に対する抗体(バシリキシマブ)も使われる.
血中濃度は個人差が大きいので濃度を測定しながら投与量を決定する.
 ネオーラル0にはそのばらつきを小さくする工夫が施してある.
シクロスポリンの副作用は腎障害である.
 たとえば腎臓移植後に腎障害が生じたとき,シクロスポリンが多すぎて腎障害が生じた場合と,シクロスポリンが足りずに拒絶反応により腎障害が生じている場合とがある.対処法は正反対である.なお,タクロリムスは腎毒|生が弱い.

薬にも免疫抑制作用がある.

 抗癌薬は骨髄抑制作用があり,リンパ球の産生を抑え免疫機能を低下させる.抗癌薬の副作用をうまく利用した方法である.
免疫抑制薬として使用される抗癌薬もある.
 この系統の薬ではメトトレキサートとアザチオプリンを知っておこう.その他,シクロホスファミドなどがある.いずれももともとは抗癌薬である.
抗癌薬系の免疫抑制薬は副作用が大きい.
 Tリンパ球以外の細胞にも影響をおよぼすので,シクロスポリンやタクロリムスに比べると副
 作用が大きくなる.

ステロイド薬にも免疫抑制作用がある.

  ステロイド薬は大量使用すると免疫抑制作用が現れる.

免疫抑制薬の副作用は易感染性である.

 細菌やウイルス感染に対する抵抗力が低下する.
免疫抑制薬使用中は日和見感染をおこしやすい.
 真菌やサイトメガロウイルスなどに負けてしまう.
免疫抑制薬使用中の生ワクチン投与は禁忌である.
 生ワクチンは生きた病原体であり,その病原体に負けてしまう.

四 炎 症