第6章 精神病(統合失調症) (9頁)

1 抗精神病薬の化学構造

 抗精神病薬は統合失調症治療薬で.陽性症状に有効な定刷抗精神病薬(従未墾)と,陰性症状に有効な非定’叫元精神病薬(新規)がある.定型抗精神病薬には共通する構造がみられる.

1−1 フェノチアジン誘導体(定型)

 ミ環性のフェノチアジン竹格をiモ骨格としてもつ.フェノ千アジン環の窒素原fから伸びた側鎖の構造の違いで抗精神病薬の力価.卯体外路機能への作肚鎮静作川.自律神経作jljにそれぞれ特徴をもっている.

1−2 ブチロフェノン誘導体(定型)

芳否応−カルボニル基べ=3炭素−アミン構造をもっ.ブチロフェノンの「フェノン」は芳香族ケトンのことを指し.ブチロは炭素4つを意味するので、ブチロフェノンは炭素が4つ(カルボニル基と3炭素)ついた芳呑族ケトンのことである ブチロフェノン誘導体の多くは.アミン部分の構造が変換されたものである.

1−3 ベンズアミド誘導体

 ベンズアミド構造(芳香環にアミド基が結合した構造)を基本骨格とし,アミド窒素から2炭素挟んでアミノ基をもった構造.アミド基の窒素原子を除けば,ブチロフェノン誘導体と同じ構造である.

1−4 チエピン誘導体・イミノジベンジル誘導体(定型)

 定型抗精神病薬に分類される抗精神病薬で三環系抗うつ薬と同様の6員環-7員環-6員環が連結した構造を有する.

1−5 セロトニン・ドパミンアンタゴニスト(SDA)(非定型)

 非定型抗精神病薬に分類される抗精神病薬.構造中に5員環複素環と6員環が結合した構造を有する.

1−6 多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)(非定型)

 非定型抗精神病薬に分類され,ジペンソジアゼピン骨格とピペラジン環を有するのが特徴.1つの芳香環がチオフェン環に置き換わったものもある.

1−7 ドパミン部分アゴニスト(DPA, DSS) (非定型)

 非定型抗精神病薬に分類され,ドパミンの部分アゴニストとして作用する.ジヒドロキノロン環を主骨格とし,側鎖の末端にピペラジン環を有している.

2 統合失調症

2−1 統合失調症とは

 主として思春期〜青年期に発症する精神疾患で,生涯有病率は約1%である.幻覚や妄想,自我障害などの陽性症状と感情鈍麻,能動性消失などの陰性症状,認知機能障害を呈する.

2−2 症 状

 統合失調症は大きく分けて,陽性症状と陰性症状に分けられる.
@陽性症状とは,興奮,幻覚,妄想,思考障害など,統合失調症特有の症状である.
例)幻聴,被害妄想,支離滅裂思考など
A陰性症状とは,意欲の欠如や感情の平板化など,精神機能の低下によって生じる症状である例)会話の乏しさ,感情表現の低下,緩慢な動作など

2−3 病 態

 統合失調症の病態には,脳内のドパミン経路やグルタミン酸受容体であるNMDA受容体が関与していると推定されている.

(1)陽性症状
 脳内(中脳辺縁系)のドパミンD2受容体が増加し過剰に活動することや,NMDA受容体の機能低下が陽性症状の原因と考えられている.
(2)陰性症状
 中脳皮質ドパミン経路の機能の抑制とNMDA受容体の機能低下が陰性症状の原因と考えられている.

3 抗精神病薬の作用機序

3−1 作用機序

陽性症状の改善 → ドパミンD2受容体遮断
陰性症状の改善 → セロトニン5-HT2A受容体遮断

3−2 抗精神病薬の種類

(1)定型抗精神病薬
 フェノチアジン誘導体,ブチロフェノン誘導体,ベンズアミド誘導体,チェピン誘導体,イミノジベンジル誘導体
(2)非定型抗精神病薬
 セロトニン・ドパミンアンタゴニスト(SDA),多元受容体作用抗精神病薬(MARTA),ドパミン部分アゴニスト(DPA,DSS)

4 フェノチアジン誘導体(定型)

4−1 フェノチアジン誘導体とは

 代表的なフェノチアジン系抗精神病薬であるクロルプロマジンは当初抗ヒスタミン薬として開発されたが,鎮静作用があることが見出され,統合失調症にはじめて効果を示す医薬品となった.種々の誘導体が合成され,側鎖の構造によって薬理作用が変化することが明らかとなった.定型抗精神病薬に分類される.ステムは不明だが,語尾に「−アジン(-azine)」がつくものが多い.

4−2 作 用

中脳辺縁系のドパミンD2受容体遮断により,陽性症状に対して効果を示す.

4−3 構造上の特徴

 主骨格が三環性のフェノチアジン骨格で,10位に3炭素一第三級アミン構造を有するのが特徴である.10位の置換基の種類によって3種類に分類される。
 10位窒素から伸びる側鎖の構造は,薬理学的な活性に影響を与える(抗精神病作用や鎮静作用).芳香環上の置換基Xは量的性質(強さ,力価)に影響を与える.

4−4 脂肪族系

 脂肪族系は炭素3つからなる側鎖にジメチルアミノ基が結合した構造を有する.鎮静作用のある低力倆の抗精神病薬で,抗精神病薬以外に鎮静薬,制吐薬,麻酔前投与薬など広い臨床用途をもっている.クロルプロマジンは抗ヒスタミン薬として開発されたが,鎮静作用があることが見出され,統合失調症にはじめて用いられた医薬品である。

4−5 ピペラジン系

 ピペラジン系は側鎖にピペラジン骨格を有する構造で,力倆が強い。 錐体外路症状が出やすいが,鎮静作用は弱い.フルフェナジンデカン酸エステルはフルフェナジンのプロドラッグであり,生体内で徐々に分解されることで,薬効が長時間持続する.

4−6 ピペリジン系

 ピペリジン系は側鎖にピペリジン環を有する構造である(図6-4).受容体遮断スペクトルは脂肪族系のクロルプロマジンと似ている.

5 ブチロフェノン誘導体(定型)

5−1 ブチロフェノン誘導体とは

 合成鎮痛薬であるペチジン類縁体の合成研究において見出された,フェノチアジン系抗精神病薬よりも強力なドパミンD2受容体遮断活性を示す化合物で,定型抗精神病薬に分類される.ステムは「−ペリドール(-peridol)またはーペロン(-perone)」.

5−2 作 用

 フェノチアジン系と同様,中脳辺縁系のドパミンD2受容体を遮断することで効果を発揮する.精神運動興奮,幻覚,妄想など陽性症状に最も有効である.フェノチアジン系より鎮静作用は弱いが,抗精神病作用は強力で統合失調症に多用される.強い制吐作用がある.

5−3 構造上の特徴

 芳香環−カルボニル基-3炭素−アミン構造を有する芳香族ケトン誘導体で,これまでに医薬品となったブチロフェノン誘導体は,そのほとんどが芳香環の4位にフッ素をもつ.

5−4 ブチロフェノン誘導体

 芳香環−カルボニル基-3炭素−アミン構造は共通で,アミン構造にはピペリジン環が含まれるピペリジン環の側鎖の構造によって活性が異なる(図6-5).ブロムペリドールはハロペリドールの塩素原子がバイオアイソスターである臭素原子で置き換えられたものである.ハロペリドールデカン酸エステルはプロドラッグであり,生体内で徐々に分解されて,ハロペリドールに変換されるため,長時間にわたって作用する持続性医薬品である.

6 フェノチアジン誘導体とブチロフェノン誘導体の構造類似性

 フェノチアジンとブチロフェノン誘導体では,一見すると構造の類似性がみられないが,以下のように重ね合わせると構造が類似していることがわかる。
 Aの部分に相当する芳香環を重ねてみると,Bの炭素鎖部分も重なり,さらにアミン部分も重なることがわかる.共通性がないようにみえるが,かなり相同性は高い.このことからフェノチアジン誘導体とブチロフェノン誘導体が同じドパミンD2受容体遮断作用を示すのが理解できる.

7 ベンズアミド誘導体(定型)

7−1 ベンズアミド誘導体とは

 抗精神病薬のほかに抗うつ薬や胃腸薬としても用いられ,フェノチアジンやブチロフェノン誘導体に比べて活性は弱い.定型抗精神病薬に分類される.ステムは「−プリド(-pride)」(スルピリドは例外).

7−2 作 用

ほかの定型抗精神病薬と同じく,中脳辺縁系のドパミンD2受容体を選択的に遮断する.

7−3 構造上の特徴

 ベンズアミド構造(PhCONH-)をもち,2炭素挟んでアミノ基をもっている.アミド部分の窒素を炭素に置き換えると,ブチロフェノン誘導体と同じ構造になる.

7−4 ベンズアミド誘導体

 スルピリドは脂溶性が低いため,脳内への移行が悪く,抗精神病薬としては力倆が低い.しかし,末梢のドパミンD2受容体を遮断することによる食欲増進作用や制吐作用を有している.チアプリドは作用が緩和なため高齢者に使用しやすい。

8 チエピン誘導体・イミノジベンジル誘導体(定型)

8−1 チエピン誘導体・イミノジベンジル誘導体とは

 定型抗精神病薬に分類されるが,チェピン誘導体であるソテピンは非定型抗精神病薬にも分類される.これらは定型抗精神病薬のなかで中間の強さを示す医薬品である.

8−2 作 用

ドパミン受容体の遮断作用,およびセロトニン5-HT2A受容体に対しても遮断作用を示す.

8−3 構造上の特徴

いずれも三環性の構造で,中央は7員環になっており,三環性抗うつ薬との類似性がみられる.中央の7員環から,原子3つ分を挟んで窒素原子を有している

8−4 チエピン誘導体およびイミノジベンジル誘導体

 名前の由来通り,ゾテピンはチェピン環(硫黄の人つだ7員環),クロカプラミンとモサプラ
ミンはイミノジベンジル構造を有している.特にクロカプラミンとモサプラミンは構造の類似性
がみてとれる.

9 セロトニン・ドパミンアンタゴニスト(SDA)(非定型)

9−1 セロトニン・ドパミンアンタゴニスト(SDA)とは

 従来の定型抗精神病薬とは異なり,陰性症状や認知機能障害にも効果を発揮することから,非定型抗精神病薬とよばれる.ステムは「−ペリドン(-peridone)」または「−スピロン(-spireme)」である.

9−2 作 用

 SDAは比較的弱いドパミンD2受容体拮抗作用と強力なセロトニン5-HT2A受容体拮抗作用により,陽性症状と陰性症状の両方に効果がある.錐体外路症状は比較的少ない.

9−3 構造上の特徴

 これらの医薬品は定型抗精神病薬と違い,セロトニン5-HT^拮抗作用を有する.これはで示した部分構造がセロトニン(5-HT)に含まれるインドール環と類似しており. 5-HT2A受容体拮抗作用に関係していると考えられる(図6-9).ペロスピロンとルラシドンは構造の共通性がみられる.ブロナンセリンはほかのものと比べて構造共通性が低い.パリペリドンはリスペリドンの主活性代謝物で,パリペリドンのプロドラッグであるパリペリドンパルミチン酸エステルは徐々に分解されて効果を発揮するため,長時間作用型医薬品として作用する.

10 多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)(非定型)

10−1 多元受容体作用抗精神病薬(MARTA)とは

 MARTAもSDAと同様,非定型抗精神病薬に分類されるが,セロトニン5-HT2A受容体やドパミンD2受容体以外に多くの受容体に親和性を示すのが特徴である.ステムは「−アピン(-apine)」

10−2 作 用

 非定型抗精神病薬に特徴的なセロトニン5-HT2A受容体拮抗作用とドパミンD2受容体拮抗作用以外に,それぞれのサブファミリーの受容体やムスカリン受容体,ヒスタミン受容体,アドレナリン受容体に対して親和性をもつ.

10−3 構造上の特徴

 MARTAは7員環複素環(ジアゼピンもしくはチアゼピン環)の両サイドにベンゼン環(オランザピンのみベンゼン環の1つがチオフェン環)が結合した三環性骨格(ジベンソジアゼピン,ジベンソチアゼピンもしくはジベンソオキセピン骨格)を有するのが特徴である.また,7員環にピペラジン環が直結している。

11 ドパミン部分アゴニスト(DPA,DSS)(非定型)

11−1 ドパミン部分アゴニストとは

 ドパミン部分アゴニストは第三世代抗精神病薬とされるドパミンD2受容体部分アゴニストで,陽性症状,陰性症状ともに有効である.ステムは「−ピプラソール(-piprazole)」である。

11−2 作 用

 ドパミンD2受容体の部分アゴニストとしてはたらき,ドパミン神経のバランスを調整する.また,セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用およびセロトニン5-HT1A受容体の部分アゴニスト作用を併せもち,陽性症状および陰性症状に対して有効である.

11−3 構造上の特徴

 ジヒドロキノロン骨格を主骨格としてもち,さらに非定型抗精神病薬の構造中に多くみられるピペラジン環をジヒドロキノロン環から伸びた側鎖上にもつ.また,ブレクスピプラソールもアリピプラソールとほぼ同様の骨格で,側鎖の末端についたベンゼン環がベンソチオフェン環に変換されている。

第6章 精神病(統合失調症)