２つのベンゼン環とそれに挟まれた７員環からなる三環系のジペンソアゼピン骨格，またはジベンソシクロヘプタン骨格（ジベンソアゼピン環の窒素が炭素になったもの）を共通骨格としてもつ．真ん中の７員環から３炭素＋アミンの側鎖を有している．
名前のとおり，４つの環からなる化合物群だが，構造的には２種類に分けられる．
トリアソロピリジン系抗うつ薬であるトラゾドンはトリアソロピリジン骨格をもつ医薬品で，トラゾドン自体はプロドラッグである．
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)の構造は，構造の共通性を見出しにくいが，芳香環とアミノ基を有する側鎖が共通構造として含まれている．
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）も構造の共通性を見出しにくいがSSRIと同様，芳香環とアミノ基を有する側鎖が共通構造として含まれている．
NaSSAはミルタザピンのみで，構造は四環系抗うつ薬のミアンセリンとほぼ同じである．ただし，芳香環上の１つの炭素が窒素に置き換わっており，それによって作用の違いが発現している．
セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬(S-RIM)はボルチオキセチンのみで，構造はピペラジン環と，硫黄原子を挟んで２つの芳香環を有する構造である．
うつ病性障害は抑うつ気分（通常興味をもっているものに対する興味の喪失）を特徴とし，睡眠，食欲，活力，性衝動，意欲の障害を伴う．ほかの特徴として，精神運動の抑制や焦燥，罪悪感，絶望，希死念慮といった異常思考があると定義されている．女性のほうが男性よりも多く，生涯有癇率は軽症も含めると約15％である．
うつ病では様々な症状があらわれる。
うつ病の病態は，脳内のノルアドレナリンやセロトニン神経活性の変化により引き起こされているというモノアミン仮説が提唱されている．これは，@抗うつ薬がシナプス間隙のモノアミン濃度を上昇させること，Aモノアミンが欠乏することによりうつ症状が発現することから，モノアミン類が欠乏することが原因であると考えられている．
抗うつ薬は共通して，シナプス間隙のモノアミン（特にセロトニンとノルアドレナリン）濃度を上昇させる作用をもつ．実際に，抗うつ薬を服薬してから抗うつ作用が発現するまでに2〜3週間かかるが，これは，抗うつ薬によってモノアミンが増加しても，シナプス前膜に存在する自己受容体の刺激によりモノアミンの遊離を抑制するため，総じてシナプス間隙のモノアミン濃度に大きな変化はみられず，実際には神経機能がほとんど変化しないためである．しかし，数週間の投与によって自己受容体のdown
regulationが起こり，遊離が亢進することによって抗うつ効果があらわれると考えられている．
（1）再取り込み阻害作用
通常，モノアミンはトランスポーターによって再取り込みされるが，抗うつ薬はモノアミントランスポーターに結合して，シナプス前ニューロンのモノアミン再取り込みを阻害することで，シナプス間隙のモノアミン濃度を上昇させる．モノアミンは，おもにセロトニンとノルアドレナリンである。
（2）自己受容体遮断作用
通常，モノアミン濃度が大幅に上昇しないように，モノアミンがシナプス前膜の自己受容体に結合してモノアミンの過剰な放出を抑制している．抗うつ薬は長期投与によるシナプス前膜の自己受容体のdown
regulation を起こすことにより，モノアミンの遊離を亢進させ，シナプス間隙のモノアミン濃度を上昇させる。
抗うつ薬は，開発された順に下記の五世代に分類される（表7-2).第一世代の三環系抗うつ薬よりも副作用が少ない抗うつ薬を目指して開発が進められ，新しい世代の抗うつ薬では作用の選択性が高められたものが開発されている．
表7-2 抗うつ薬の種類
第一世代 三環系（第二級アミンと第三級アミンで効果が異なる）
第二世代 四環系（マプロチリンは三環系に類似），トリアソロピリジン系
第三世代 選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
第四世代 セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）
第五世代 ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)
名前のとおり，３つの環が連結した構造をもっ抗うっ薬である．代表的なものとしてイミプラミンが知られている．ステムは，中心骨格のなかの７員環に窒素が含まれるジベンソアゼピン骨格をもっものは「−プラミン(-pramine)」，7貝環が炭素からできているジベンソシクロヘプテン骨格をもっものは「−トリプチリン(―triptyline)」である．
三環系抗うつ薬は，セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害することで抗うつ作用を示す．副作用としてHI受容体，ムスカリン受容体，αl受容体遮断作用により，鎮静作用や血圧降下などがあらわれる．
主骨格として７員環の両サイドにベンゼン環が付いた三環系の構造を有する．７員環に窒素が入ったものはジペンゾアゼピン骨格，炭素だけでできているものはジベンゾシクロヘプテン骨格という．７員環には３炭素−アミンの側鎖が付いている．アミンが第二級または第三級の違いによって薬理作用が異なる．
側鎖のアミンが第二級アミン構造で，ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用が強い．ノルトリプチリンのみが該当する。
基本構造は第二級アミンタイプと同じで，アミン部分が第三級アミン構造になっている。第三級アミンタイプは，ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用のほか，セロトニンの再取り込み阻害作用もある．第三級アミンは代謝によって第二級アミンに変換される．
４つの環からなる抗うつ薬の総称である．４つの環の結合様式の違いから作用機序の異なる２つに分けることができる．
構造の違いにより，三環系抗うつ薬と同じセロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する作用と，シナプス前α2受容体遮断による抗うつ作用に分けることができる．マプロチリンが前者，セチプチリンとミアンセリンが後者の作用を示す．
基本骨格として４つの環を有しているが，２つのタイプに分けられる．１つはマプロチリンのように架橋構造（ビシクロ環）を有するもの，もう１つはセチプチリンやミアンセリンのように４つの環が連結した構造である。
マプロチリンは架橋構造となっているが，３つの環が並び，真ん中の環から３炭素−アミンの側鎖をもつ三環系抗うつ薬と類似した構造である．作用も三環系抗うつ薬とほぽ同じでセロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を示す．一方，セチプチリンやミアンセリンは側鎖のアミンが環構造になり，４つの環が連結した三環系抗うつ薬とは異なった構造になっている．そのため，マプロチリンや三環系抗うつ薬とは異なるシナプス前α2受容体遮断作用を示す．
トリアゾロピリジン骨格をもつ医薬品で，トラソドンがある．トラソドン自体はプロドラッグであり，代謝を受けて活性体を生じる．
低用量では5 HT2A受容体の遮断作用のみを示し，高用量になるとセロトニン再取り込み阻害作用を示す．強い鎮静作用があり，不眠症治療に用いられる．
構造としては，名前の由来であるトリアソロピリジン骨格のほかにピペラジン環も有し，この環を含む代謝物である。一夕ロロフェニルピペラジン（・-ＣＰＰ）が活性本体である。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI :
selective serotonin reuptake inhibitor)はセロトニン神経終末のセロトニントランスポーターに特異的に作用する医薬品である．日本で承認されているのはパロキセチン，フルボキサミン，セルトラリン，エスシタロプラムの４種類である．
SSRIはセロトニン神経終末のセロトニントランスポーターに特異的に作用して，セロトニンの再取り込みを阻害し，シナプス間隙のセロトニン濃度が上昇することにより抗うつ作用を示す．アドレナリン受容体やアセチルコリン受容体などへの親和性が低く，副作用が少ないのが特徴である．
構造としては，一見類似性がみられない．しかし，芳香環とアミノ基を含む側鎖に着目すると，側鎖の長さや構造が若干異なるものの，各SSRIに共通して「芳香環一炭素鎖−アミン構造」が含まれていることがわかる（図7-7).また芳香環には共通して電子求引基が導入されている．パロキセチン，セルトラリン，エスシタロプラムは光学活性体で，エスシタロプラムはラセミ体で販売されていたシタロプラムのＳ体である．
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI
: serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor)は，セロトニンとノルアドレナリントランスポーターに選択的に作用する医薬品である．ミルナシプラン，デュロキセチン，ベンラファキシンの３種類がある．
セロトニンとノルアドレナリントランスポーターに特異的に作用して再取り込みを阻害し，シナプスでのセロトニンとノルアドレナリン濃度を上昇させる．各種神経伝達物質受容体への親和性が低く副作用の少ない安全な抗うつ薬である．
SNRIも類似性がないようにみえるが, SSRIと同様に芳香環とアミノ基を含む側鎖が共通構造として含まれている．ミルナシプランは構造に特徴のあるシクロプロパン環を有しており，デュロキセチンは光学活性体として市販されている。
シクロプロパン環は構造的に二重結合と似ているが，二重結合は結合している置換基を二次元的に固定するのに対し，シクロプロパン環は結合している置換基を三次元的に固定する役割を果たしている（図7-9).これにより，受容体との親和性の向上などが期待できる．
ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うっ薬(NaSSA
: noradrenergic and specific serotonergic
antidepressant)は. SSRIやSNRIとは異なり，神経伝達物質トランスポーターに対する阻害作用はほとんどなく，アドレナリンα2受容体を遮断し，ノルアドレナリンの遊離を促進する医薬品である．ミルタザピンのみが知られている．
中枢シナプス前α2自己受容体およびヘテロ受容体に対して拮抗作用を示し，セロトニンおよびノルアドレナリンの遊離を亢進するとともに，α1受容体遮断作用が弱いため，ノルアドレナリンがセロトニン放出を促進するα1受容体を刺激してセロトニンを放出させる．これにより抗うつ作用に関連する5-HT1A受容体が活性化される一方で,
NaSSAは5-HT2受容体および5-HT3受容体を遮断することで,
SSRIやSNRIで生じる投与開始時の不安増加や性機能障害，嘔吐などの副作用を軽減する。
ミルタザピンはミアンセリンの１つの炭素が窒素に置き換わっただけの構造である。しかし，この１つの違いによって，受容体への親和性が大きく変化している。
この違いは以下のように説明される．
芳香環上の炭素の１つが窒素に置き換わることで，ミルタザピンがα1受容体に結合したときの窒素原子近傍に位置するバリン側鎖と反発するようになり，親和性が低下する．一方，α2受容体との結合の場合には，窒素原子近傍に空隙があり，近傍のチロシンとの反発は生じない。そのため，ミルタザピンはα2のみに高い親楷吐を示す．
セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬（S一則Ｍ
: serotonin reuptake inhibitor and serotonin
modulator)は，ボルチオキセチンのみが知られており，複数の5-ＨＴ受容体に対する作用およびセロトニントランスポーターの阻害作用により，複数のモノアミンを調節する新規作用機序を有している．ボルチオキセチンはSSRI,
SNRIおよびNaSSAとは異なる分類に属する．
セロトニン受容体のうち. 5 HTiA受容体に対してアゴニスト作用.
5-HT1B受容体に対しては部分アゴニスト作用を有しており.
5-HT3. 5-HT7および5-HT1D受容体に対してはアンタゴニスト作用を有している．さらにセロトニン再取り込み阻害作用も有している．これらの作用を介して，セロトニン系，ノルアドレナリン系およびドパミン系などに関与することで，セロトニンだけでなくそれ以外のモノアミン系の遊離を調整することで効果を発揮する．
ボルチオキセチンは分子内にピペラジン環と，硫黄原子を挟んで２つの芳香環をもつジアリールスルフィド構造である。