Ｈ,受容体拮抗薬は，Ｈ,受容体をブロックしてＨツ2容体を介して起こる薬理作用を抑制するが，おもに消化性潰瘍などに対して用いられている圉皷分泌抑制作肝)．代表的なＨ,受容体拮抗薬としてシメチジンがあげられるが，シメチジンはヒスタミンの構造をもとに開発されたはじめての構造活性相関の例として知られている．プロトンポンプ|;|（害薬ｑ）PI
: proton pump inhibitor)はjlljl酸を分泌するＨ゛/Ｋ’
ATPase を直接阻害することにより．強力な胃酸分泌扣」制作川を有する医薬品である．一方.PPIよりもさらに強力かっ持続的な肖酸分泌抑制作JJjをボす薬剤としてカリウムイオン競介型アシッドブロヽンカー(P-CAB
: pottasium-competitive acid blocker)のボノプラザンが開発された．
基本的な構造として．構造の端にヒスタミンと同じイミダゾール環または類似の５Ｈ環の複素環を有し，もうｰ一端にはグアニジン骨格またはアミジン骨格をもつ。
プロトンポンプ阻害薬は活性発現に必要な構造がほかの医薬品に比べてかなり限定されており．ペンスイミダゾール環とピリジン環，それとスルホキシド簾が活性発現に必須である．
カリウムイオン競合型アシッドブロッカーは，プロトンポンプ阻害薬に比べて塩基性が高く，肖壁細胞の分泌細竹に高濃度に集積．長時問残存してカリウムイオンと競合的な様式で可逆的に阻害し，強力かっ持続的な肖酸分泌抑制作川を示す．
肖粘膜や十二指腸粘膜が胃酸などによって傷つき．円形または楕円形の損傷が起こった状態を胃潰瘍または十二指腸潰瘍という．消化性潰瘍の生涯有病率は10％程度とされている．
上腹部痛（心窩部痛）が起こり．肖潰瘍では食後の痛み，十.く指腸潰瘍では窄腹時，夜間の痛みが起こる．痛みは刺されるような感じや灼熱感で，その他に胸焼けやげっぷ，吐血や下血なども起こる．
胃j粘膜や十二指腸粘膜は，通常．粘膜を傷つける攻撃囚了（強酸性の胃液やペプシン分泌．ヘリコバクター・ピロリや非ステロイド系抗炎症薬やストレスなど）と|坊御因子（粘液や粘膜血流，重炭酸イオンやプロスタグランジンなど）のバランスによって保たれている．そのバランスが崩れることで潰瘍が生じる．一般に胃潰瘍は防御閃子が弱くなることで，十二指腸潰瘍は攻撃因了が強くなることで生じるとされている．
1970年代にJ. Black らによって，ヒスタミンをもとに理論的な構造活性相関研究が行われ，初のH2受容体拮抗薬シメチジンが開発された．シメチジンの開発により，消化性潰瘍の治療形態はこれまでの胃酸の中和による治療から大きく変貌を遂げた．Ｈ２受容体拮抗薬のステムは「−チジン(-tidine)」である．
H2受容体拮抗薬は，胃壁細胞のヒスタミンH2受容体をブロヽククすることでプロトンポンプの活性化シグナルを抑制し，胃酸分泌を抑える．Ｈ２受容体と結合して，ヒスタミンを遮断し，Ｈ゛/Ｋ゛
ATPase （プロトンポンプ）の活性化を抑制する＞
H2受容体拮抗薬は、構造の一端にヒスタミンに含まれるイミダゾール環のような５員環複素環を有し、もう一端にはグアニジンまたはアミジン骨格を有する。また両端を結ぶ炭素鎖には硫黄原子が含まれているものが多い．ラフチジンやロキサチジンは上に示した基本骨格に含まれる官能基が異なり，５員環複素環の代わりにピリジン環またはベンゼン環とピペリジン環が，もう一端のグアニジンやアミジン骨格の代わりにアミド基が導入されている．ラニチジンとニザチジンに含まれる二重結合は£体とＺ体の混合物で市販されている．またラフチジンのスルホキシドの硫黄原子は不斉点となるが，ラセミ体で市販されている。
H2受容体拮抗薬がH2受容体をブロックし，胃酸分泌のもとであるH+/K+
ATPase （プロトンポンプ）の活性化を抑制するのに対し，プロトンポンプ阻害薬は.
H+/K+ ATPase を直接阻害するため，H2受容体拮抗薬よりも優れた胃酸分泌抑制作用を示す．プロトンポンプ阻害薬のステムは「−プラゾール(-prazole)」である．
H+/K+ ATPase を直接阻害することで，円酸分泌を強力に抑制する（図9-3).プロトンポンプ阻害薬が胃選択的かっ不可逆的にH+/K+
ATPase を阻害する理由は図9-4に示すとおりである．
PPIの活性発現には，プロトンによる活性化が必要なため，酸性条件下でなければ効果を発揮しない．そのため，胃選択的に作用する（副作用が少ない）．また,
H7K + ATPase と共有結合で結合して, h+/k+
ATPase を不可逆的に失活させるため，胃酸分泌は次のH7K+
ATPase が合成される（およそ18時間後）まで再開できず，長時間にわたって効果を発揮する．
プロトンポンプ阻害薬は作用機序（図9-4)に示したように，活性発現にはペンスイミダゾール環とピリジン環，それとスルホキシド基（右図 ）が必須であり，これまでに開発されたすべてのプロトンポンプ阻害(訌卜夕薬には，これらの構造が含まれている（図9-5).また，スルホキシドの硫黄原子は不斉点になるため，鏡像異性体が生じるが，エソメプラゾールを除き，ラセミ体で市販されている．エソメプラソールはラセミックスイッチ(p.21参照）によって生まれた医薬品でオメプラゾールのＳ体を分離したものである．
プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）と同様, H+/K+
ATPaseを直接阻害するが，ＰＰＩとは異なり，カリウムイオンと競合する形で可逆的にH+/K+
ATPase を阻害する．
H7K+ ATP&se中のイオンの通り道にはまり込むように結合することで，イオンを通過できなくしてカリウムイオンとプロトンの交換を可逆的に阻害する．
カリウムイオン競合型アシッドブロッカーはピリジン環とアミン構造を分子内に有しているため，プロトンポンプ阻害薬よりも塩基性が高い構造である．また酸性環境下でも安定なため，胃壁細胞の分泌細管に高濃度に集積し，長時間残存する．
シメチジンはSmith Kline & French社の亅.
Blackらにより開発されたH2受容体拮抗薬で，ヒスタミンの構造をもとに理論的な構造活性相関を行ったはじめての例といわれている．
それまでは外科的治療でなければ根治できなかった消化性潰瘍の初の経口治療薬となり，その治療法を大きく変えた画期的な医薬品である．シメチジンは年間総利益10億ドルを超えるブロックバスターとなった．
当時，ヒスタミンの作用の１つとして胃酸分泌亢進作用が知られていたが，そのときすでに開発されていた抗ヒスタミン薬であるジフェンヒドラミン（H1受容体拮抗薬）が効果を発揮せず，また，ヒスタミン受容体が複数あることが知られていなかった．しかし,
J. Blackらは胃酸分泌にかかわる非H1受容体の存在を想定し，ヒスタミンからの構造活性相関研究を行い，シメチジンの開発に成功した．図9-7にシメチジン開発に至った経緯を紹介する．
まずヒスタミンを出発物質として，アミノ基をグアニジル基に変えた（グアニジル基のほうがアミノ基よりも塩基性が強いため，生体内ではよりイオン化される＝親水性が高くなる）ところ，わずかに活性が低下した(A).さらに構造変換を行い，イミダゾール環とグアニジル基の距離を長くする（炭素鎖を長くする）とアゴニスト作用とアンタゴニスト作用をもつようになり，活性自体も強くなった(B).次にグアニジル基の窒素原子を１つ硫黄原子に変えてチオウレア基に変換すると（チオウレアは塩基性が低いため，生体内でイオン化されなくなる＝親水性が低下），アゴニスト作用はなくなり，アンタゴニスト作用のみを示すようになった(c).さらに炭素鎖を伸長すると阻害活性が向上し（Ｄ），チオウレア基の窒素にメチル基を導入することで，より阻害活性が向上したブリマミドが見出された(E).しかし，ブリマミドは経口投与では効果が低かったため，さらに構造展開が行われた．次にブリマミドの炭素鎖に硫黄原子を導入したところ（チアブリマミド），活性がわずかに向上した（Ｆ）.さらにイミダゾール環にメチル基を導入したメチアミドは強い阻害活性を示し，経口投与も可能となったが，顆粒球減少という副作用が発現した（Ｇ）.これはチオウレア基が原因と考えられたため，もとのグアニジル基に戻したところ，副作用は軽減したが，活性が大きく低下した（Ｈ）．活性が大きく低下した原因としては，グアニジル基の塩基性が強く，生体内でイオン化するためだと考えられた．そこで塩基性を低下させるために強力な求引基であるニトロ基を入れたところ，副作用の低減と活性の向上に成功した（I）.さらにシアノ基を導入したものはより強い活性を示し，これが初のH2受容体拮抗薬，シメチジンとして販売されるに至った（J）.