アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は，構造中にプロリンを有し，そこから数炭素挟んでエステルもしくはチオール(-SH)構造を有している．ただし チオール構造をもつものはカプトプリルとアラセプリル〔カプトプリルのプロドラッグ〕のみであり，これら２つはほかのアンジオテンシン変換酵素隕J,i
;: 薬と構造が少し異なる。
アンジオテンシンＵ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）の多くは，構造中にイミダゾール環，テトラソール環，ビフェニル基を有しているのが特徴である．
レニン阻害薬はペプチドに類似した構造が特徴である．
Ca2+チャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）は，（1）ジヒドロピリジン系,
(2)ベンソチアゼピン系，（3）フェニルアルキルアミン系，（4）その他の４種類に大別される．
利尿薬には，浸透圧性利尿薬，炭酸脱水酵素阻害薬，ループ利尿薬，チアジド（サイアザイド）系利尿薬，カリウム保持性利尿薬，バソプレシンV2受容体拮抗薬がある．炭酸脱水酵素阻害薬，ループ利尿薬，チアジド（サイアザイド）系利尿薬は，構造中にスルホンアミド基を有している．カリウム保持性利尿薬は，ステロイド誘導体である．
高血圧は正常範囲以上の血圧が持続する状態で，本態性の高血圧と二次性高血圧がある．高血圧の原因の約90％が本態性であるが，本態性の高血圧の原因は明らかではなく，遺伝や体質，生活習慣や加齢などが関与していると考えられている．一方，二次性高血圧は原因疾忠があり，その症状としてあらわれたものである．
高血圧が持続すると，脳出血・脳梗塞，虚血性心疾患，腎機能障害などの重篤な合併症が高頻度で発生することが知られており，これらの心血管合併症を防止するために高血圧治療を行うことが重要である。
高血圧症を発症する原因としては，遺伝子多型や遺伝子変異などの遺伝因子や，動脈硬化や血管弾性の低下といった加齢，さらに食塩の過剰摂取や身体活動の低下，アルコールの過剰摂取，喫煙などの環境因子（生活習慣）といった複数の発症因子に，血圧調節機構の変化が重なるためと考えられている．
高血圧治療薬はいくつかの作用機序によって降圧作用を示す。
高血圧治療薬が作用する点は，
（1）レニンーアンジオテンシンーアルドステロン（ＲＡＡ）系（生体内の血圧調節系）
(2) Ca2 +チャネル（血管平滑筋への作用）
（3）尿細管（利尿効果）
（4）交感神経系
があり，これらに作用する医薬品として，
@アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬
AアンジオテンシンＨ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）
Bレニン阻害薬
CCa2 +チャネル遮断薬（カルシウム拮抗薬）
D利尿薬
E叭遮断薬，β1遮断薬
がある．
Eに関しては，第12章の内容に含まれるので，ここでは@からDについて紹介する．
ヒトの血圧調節系にはレニンーアンジオテンシンーアルドステロン（ＲＡＡ）系とカリクレインーキニン系があり,
RAA系は昇圧系，カリクレインーキニン系は降圧系である.
RAA系において，アンジオテンシンＩからアンジオテンシンＨに変換するアンジオテンシン変換酵素（ＡｃＥ）があり，この酵素を阻害するのがアンジオテンシン変換酵素（ＡｃＥ）阻害薬である.
ACEを阻害することで，昇圧物質であるアンジオテンシンＨがっくられなくなり，血圧降下作用を示す．一方でカリクレインーキニン系におけるブラジキニンの分解酵素キニナーゼｕはＡｃＥと同一酵素であり，ブラジキニンが降圧物質であることから，キニナーゼｎの阻害により降圧作用を示す．つまりＡｃＥ阻害薬はＲＡＡ系，カリクレインーキニン系の両方で降圧作用を示す＞
1960年代に英国の研究グループらにより，ヘビ毒中にＡＣＥを阻害するペプチドであるテプロタイト（Glｕ-Ｔrp-Ｐｒｏ-Ａｒg-Ｐrｏ-Ｇｌｎ-11e-Ｐｒｏ-Ｐrｏ）が見出されたが，ペプチドは経口投与できないため，経口投与可能なＡＣＥ阻害薬の探索が行われた.
1970年代に入り，ＡＣＥと類似の酵素であるカルボキシペプチダーゼ（ＣＰＡ）が2-d-ペンジルコハク酸という単純な化合物によって阻害されることが見出された.
CPAはＡＣＥと同じ亜鉛を含むペプチダーゼ（ペプチドを切断する酵素）であり.
CPAはカルボキシ末端から１つ目のペプチド結合を，ＡＣＥは２つ目のペプチド結合を切断する酵素である.
CPAの活性部位や立体構造はすでに明らかにされていたため，ペンジルコハク酸によって阻害されるメカニズムが推定された．それは図14-4に示したように，ペンジルコハク酸がＣＰＡの活性中心である亜鉛（Zn），疎水性ポケット，カルボキシ基の３点で結合し，本来の基質ペプチドの結合を阻害するためだと考えられた.
ＡＣＥは末端から２つ凵のペプチド結合を切断する点がＣＰＡと異なる点であり，これは末端２つのアミノ酸を認識しているということであった．また，テプロタイドが強力なＡＣＥ阻害作用を示したことから，テプロタイドの末端アミノ酸であるプロリンがＡＣＥとの結合に有効だと考え，スクシニルプロリンが合成された．その結果，弱いながらもＡＣＥ阻害活性を示すことが明らかになり，種々のスクシニルプロリン誘導体が合成された．しかし，当初，スクシニルプロリンのようにカルボン酸誘導体での検討が行われたが，側鎖にメチル基を入れることで15倍ほど阻害活性が強くなったが，それ以上の大きな向上はみられなかった．そこで，亜鉛とのより強力な結合が期待できるチオール（-SH）基を導入したところ，スクシニルプロリンの約15,000倍の活性をもつカプトプリルを見出すに至った＞
これまでに様々なタイプのＡＣＥ阻害薬が合成されているが，基本的にはプロリンまたはそれに類似した環構造と，そこからアミノ酸１つ分の長さ（炭素）を挟んで,
ACEの活性部位である亜鉛と結合する-SH基もしくはカルボン酸を有している．
アラセプリルはカプトプリルのプロドラッグであり，体内で加水分解を受けることでカプトプリルが生じるが，-SH基のアセチル基のみが外れた化合物も活性を有することがわかっている．また，カプトプリルの-SH基は活性向上のために必須であったが，その後の開発により，カルボン酸に戻しても，ベンゼン環を有する側鎖を導入することで，活性を向上させることに成功し，カルボン酸をエステル化して吸収率を向上させたエナラプリルが開発された．さらにプロリンの修飾が施され，５員環から７員環まで拡大したものや二環性のものも開発されている．これらの多くはプロドラッグであり，エステル部分が加水分解されてカルボン酸となり活性を示す．またすべて光学活性体で市販されている（図14-5).
ACE阻害薬のステムは「−フリル(-pril)」である．
【ベンゼン環導入による活性向上の理由】
エナラプリルなどで，ベンゼン環を導入することで活性が向上したのは，図14-6に示したように，ＡＣＥとベンゼン環との疎水性相互作用により結合力が向上したためだと考えられる．
ペリンドプリルはベンゼン環が導入されていないため，結合力が弱いと考えられ，類似構造のトランドラプリルと比較しても投与量が多い．
レニンーアンジオテンシンーアルドステロン（ＲＡＡ）系において，アンジオテンシンＩから生じるアンジオテンシンｕはアンジオテンシンＨ受容体に結合する．アンジオテンシンＨ受容体にはＡＴ１受容体とＡＴ２受容体の２種類が存在し，ＡＴ１受容体に結合すると血管収縮が起こり，血圧が上昇する．一方,
at2受容体に結合すると，血管が拡張し，血圧が低下する．そのため,
AT!受容体選択的に結合し，遮断する化合物は高血圧治療薬となる．これがアンジオテンシンＨ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）である．また,
AT j受容体に結合できなかったアンジオテンシンｎがＡＴ２受容体と結合することで，さらに血圧低下作用を示す。
アンジオテンシンU受容体拮抗薬のほとんどは，構造中にビフェニル基（ベンゼン環が２つ連結）とテトラソール環，イミダゾール環を有している．ステムは「−サルタン(-sartan)」である．
テトラソール環はカルボン酸のバイオアイソスターとして用いられている．またイミダゾール環は必須構造ではなく，そのうちの１つの窒素原子が重要である．カンデサルタンシレキセチルとオルメサルタンメドキソミルはプロドラッグで，脂溶性の高いエステルを導入することで生体内利用率（バイオアベイラビリティー）を向上させている（図14-8).たとえば，カンテサルタンはプロドラッグ化することで生体内利用率が5％から33％にまで大幅に向上している．バルサルタンとカンデサルタンシレキセチルは不斉炭素を有しているが，バルサルタンは光学活性体，カンデサルタンシレキセチルはラセミ体で市販されている．
レニンはアンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンＩに変換する酵素であり，レニン阻害薬はアンジオテンシンＩの生成を抑えて降圧作用を示す医薬品である．これまでに開発されているのはアリスキレンのみであり，レニンを直接阻害してＲＡＡ系を抑制する．ペプチドに類似した構造が特徴である。
Ca2+チャネル遮断薬は, Ca2+チャネルに結合してCa2+流入を遮断することにより，降圧作用を示す.
Ca2+チャネル遮断薬は，（1）ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）系，（2）ベンソチアゼピン（ＢＴＺ）系，（3）フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ）系.
(4)その他の４種類があるが，（3）と（4）は抗不整脈作用が強く降圧作用は弱いため，高血圧治療薬として用いられていない．
Ca2+チャネル遮断薬は，細胞外Ca2+の流入にかかわる膜電位依存性Ｌ型Ca2+チャネルに結合してＣａ２・流入を遮断する.Ｃａ２゛チャネル遮断薬は血管平滑筋と心筋のCa2+チャネルに作用するが，血管平滑筋のＣａ２゛チャネルに作用した場合は血管平滑筋が弛緩し，冠動脈および末梢血管が拡張して，降圧作用を示す．一方，心筋のCaz+チャネルに作用した場合，洞結節や房室結節の活動電位の抑制により，抗不整脈効果と心抑制作用を示す．
ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）系は血管拡張作用が強く降圧薬として用いられるが，フェニルアルキルアミン(PAA)系とその他のベプリジルは抗不整脈作用が強く抗不整脈薬として用いられる．ペンソチアゼピン（ＢＴＺ）系はその中間に位置する．また，各Ca2+チャネル遮断薬は，それぞれ構造が大きく異なり，ジヒドロピリジン系，ベンソチアゼピン系，フェニルアルキルアミン系に関しては.
Ca2+チャネルの異なる部位に結合することが報告されている。
（1）ジヒド囗ピリジン（ＤＨＰ）系
ジヒドロピリジン骨格をもつ医薬品で，開発時期によって第１世代から第３世代に分類されており，世代が上がるにつれて作用持続時間が長くなる．ジヒドロピリジン環の４位にはニトロ基やクロロ基などの電子求引基を有する芳香環，３位と５位にエステル基を有するのが特徴である．特に3，5位のエステルの構造に修飾が加えられていることが多い（図14-11).第３世代に分類されるアムロジピンとアゼルニジピンでは，アムロジピンは２位のメチル基を修飾してアミノ基が導入されており，アゼルニジピンは２位のメチル基の代わりにアミノ基が導入されている．また，ニフェジピンを除きジヒドロピリジン環上に不斉炭素をもつが，バルニジピン以外はすべてラセミ体で市販されている．ジヒドロピリジン系のステムは「−ジピン(―dipine)」である．
ジヒドロピリジン系で注意しなければならないのは，グレープフルーツジュースの飲用により，作用が増強されるものが多いことである．これは，グレープフルーツに含まれる成分（フラノクマリン類）がジヒドロピリジンの代謝酵素であるCYP3A4を抑制するためである．
アムロジピンは２位の側鎖に導入されたアミノ基が，生体内ではプロトン化されてアンモニウムイオンになるため，水溶性が向上し，ＣＹＰによる代謝を受けにくくなっていること，さらにアンモニウムイオンは陽電荷をもっているため，負電荷をもつ細胞膜に対して親和性を示し，肝臓での代謝を遅らせていることなどの理由により，作用時間の長い医薬品となっている．
（2）ベンソチアゼピン（ＢＴＺ）系
ベンソチアゼピン骨格を有する医薬品で，ジルチアゼムのみが知られている。.ジルチアゼムは２つの不斉点を有しているが，S,S体のみが強い活性を示す．また，このように置換基が同じ向きになっているものを凾配置という（二重結合の定義と関連している）．
（3）フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ）系
特徴的な構造というわけではないが，芳香環からアルキル基を介してアミノ基を有しているので，フェニルアルキルアミン系という名前が付いており，ペラパミルのみが知られている。.ペラパミルは構造中に不斉炭素を１つもっており，7?体のみが強い活性を示す．
（4）その他
その他に分類されるのがベプリジルで，こちらも特徴的な構造をもっていない（図14-14).ベプリジルも構造中に不斉炭素を１つもっているが，ラセミ体で市販されている．
利尿薬は尿量を増加させ，過剰な体液を体外に排泄する薬物である．利尿薬の使用目的は，利尿効果のみによる浮腫の改善および利尿効果に伴う血圧降下作用による高血圧症の改善である．利尿薬には,
(1)浸透圧性利尿薬. (2)炭酸脱水酵素阻害薬,
(3)ループ利尿薬(4)チアジド（サイアザイド）系利尿薬,
(5)カリウム保持性利尿薬，（6）バソプレシンV2受容体拮抗薬がある
利尿薬は腎臓の尿細管に作用して，水の再吸収を抑制することで尿の量を増加させ，その結果，体外に尿を排泄する．利尿薬の種類として，浸透圧を上昇させて水の再吸収を抑えるタイプと，Ｎａ゛の再吸収を抑えるタイプ（水はＮａ゛と一緒に移動するため）がある．各利尿薬によって，作用する部位が異なるが，原尿の99％は尿細管で再吸収されることから，尿細管での再吸収を抑制する薬が多い。
（1）浸透圧性利尿薬
浸透圧性利尿薬は，血液の浸透圧を上げることにより，組織から水分を引き出すとともに，尿細管腔の浸透圧を上昇させて，水の再吸収を抑制することで利尿作用を発現する．浸透圧性利尿薬としては，イソソルビド，13−マンニトール，濃グリセリンがあり，いずれも水酸基を複数個含んでいる。
（2）炭酸脱水酵素阻害薬
炭酸脱水酵素は二酸化炭素と水から炭酸を生成したり，分解したりする反応を促進する．細胞内で炭酸脱水酵素によってＨ゛が生じ,
Na+-H+交換体でＮａ゛が細胞内に再吸収される．すなわち炭酸脱水酵素を阻害すれば.
Na+の再吸収の抑制，つまり水の再吸収を抑えることができる．しかし，利尿効果は弱く，緑内障やメニエール病，てんかんの治療薬として用いられている．炭酸脱水酵素阻害薬としてはアセタソラミドがあり，スルホンアミド基と，チアジアソール環を有しているのが特徴である。
スルホンアミド基のプロトンは酸性プロトンとしてはたらく（生じる共役塩基がスルホニル基によって共鳴安定化を受けるため（図14-18)).
（3）ループ利尿薬
ヘンレループ上行脚のNa7K+/2Cr共輸送体を阻害し,
Na+の再吸収を抑制することで利尿効果を発揮する．構造的には，ループ利尿薬はスルホンアミド基とカルボキシ基（またはカルボキシ基等価体）を有している．トラセミドのみカルボキシ基（カルボキシ基等価体）を有しておらず，また，スルホンアミド基がスルホニルウレア（スルホニル尿素）基となっている（スルホニルウレア基のなかにスルホンアミド基が含まれる．またスルホニルウレア基は糖尿病治療薬のスルホニル尿素（SU）薬（第15章）に含まれる骨格である（図14-19)).ループ利尿薬のステムはトセミド(-semide)」である．
（4）チアジド（サイアザイド）系利尿薬
遠位尿細管のNa+/Cl"共輸送体を阻害し,
Na+の再吸収を抑制することで，利尿効果を発揮する．チアジド（サイアザイド）系の名前は，クロロチアジドに由来しており，ペンソチアジアジン1,1-ジオキシド構造にスルホンアミド基とCIが付いたものがクロロチアジドである．ベンゾチアジアジン骨格（環状構造）は必須ではなく，メフルシドやインダパミドなどはチアジアジン環をもたないため，チアジド系類似薬または非チアジド系利尿薬とよばれる．活性発現には２つのスルホンアミド基，またはスルホンアミド基と類似するアミド基などの構造が重要である。チアジド系利尿薬のステムはトチアジド(-thiazide)」，もしくはトパミド(-pamide)」である．
（5）カリウム保持性利尿薬
カリウム保持性利尿薬には抗アルドステロン薬とＮａ゛チャネル阻害薬がある．抗アルドステロン薬は集合管および遠位尿細管のアルドステロン受容体を阻害することで上皮性Ｎａ゛チャネル(ENaC)の発現を抑制するとともにNa7K+
ATPase の活性を低下させてＫ゛排泄を抑える.Ｎａ゛チャネル阻害薬は上皮性Ｎａ゛チャネル(ENaC)を直接阻害することで,
Na+の再吸収を抑制し，利尿効果を発揮する．アルドステロンはステロイド系の化合物であり，アルドステロン受容体阻害薬であるスピロノラクトン，エプレレノン，カンレノ酸もステロイド骨格を有している（詳細は第11章参照).
11-3-3で述べたように，スピロノラクトンとエプレレノンはスピロ構造を有しているのが特徴である．エサキセレノンは最近開発された非ステロイド型の鉱質コルチコイド受容体拮抗薬であり，ステロイド構造を有していない．また.
ENaC阻害薬としてはトリアムテレンが知られており，プテリジン環が母核である。
（6）バソプレシンV2受容体拮抗薬
抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）であるバソプレシンが，集合管および遠位尿緇管のバソプレシンV2受容体に結合すると水チャネルであるアクアポリンの発現が上昇し，水の吸収が促進される．バソプレシンV2受容体拮抗薬はバソプレシンの結合を抑えて水の吸収を抑制し，利尿効果を発現する．これまでにトルバプタンが開発されており，分子内にテトラヒドロベンソアゼピン骨格を有している（図14-22).また，不斉炭素をもっが，ラセミ体で市販されている．バソプレシンV2受容体拮抗薬のステムは「−バプタン(-vaptan)」である．