糖といえば、砂糖を連想する人が多いと思います。
糖尿病の糖は、砂糖の主成分であるショ糖が分解されて生じる「ブドウ糖」のことを指します。
糖尿病になると、血液中のブドウ糖の濃度が高くなるとともに、過剰なブドウ糖が尿中に排泄されるようになるわけです。
なお、糖尿病は英語で「diabetes mellitus」で、mellitusは元々「蜜のように甘い」という意味です。ブドウ糖も砂糖ほどではないにしろ、甘いですからね。
ちなみに最近、この糖尿病という名前が誤解や偏見につながり、病態を正確に表してもいないことから、この名前を変える動きもあります。diabetesをカタカナで表記した「ダイアベティス」という新しい名前が日本糖尿病学会なとがら提起されています。
１ 生きていくために欠かせない栄養素
ショ糖として砂糖に含まれる他、ブドウ糖は「デンプン」として米・パン・芋などに多く含まれています。三大栄養素である糖質・脂質・タンパク質のうちの糖質に分類方れ、私たちのエネルギーの源になっています。
デンプンはブドウ糖同士が結合してたくさんつながった構造をもち、つながり方や、つながる数によって「アミロース」と「アミロペクチン」に分類されています。
アミロースが直線的につながっている一方で、アミロペクチンは枝分かれした構造をもちます。ちなみに、両者は性質も異なり、モチモチとした食感のもち米にはアミロペクチンが多く含まれています。
私たちは、体内に含まれる消ｲ匕酵素の力で、アミロースやアミロペクチンをブドウ糖まで分解してから吸収しています。その後、血液中から全身の細胞に送られ、エネルギー源として使われます。
とくに脳の神経細胞は基本的にブドウ糖しか利用できないので、体内のブドウ糖が減ってしまうと活動が低下してしまいます。
余った分のブドウ糖は再びつながって、アミロペクチンよりも多く枝分かれした構造をもつ「グリコーゲン」として肝臓や筋肉に蓄えられます。
グリコーゲンは「動物デンプン」とも呼ばれ、植物由来のデンプンと区別されています。
また、ブドウ糖は皮下脂肪や内臓脂肪といった脂肪組織で変換を受け、最終的に脂肪（正確には第５章５節で登場する「中性脂肪」）としてためておかれます。
そして、ブドウ糖が不足し九場合にエネルギーを産み出すため使われるのです。
このように、私たちにとってブドウ糖は必要不可欠なものです。
しかし、糖尿病になると、ブドウ糖を細胞にうまく取り込めず、血液中のブドウ糖の濃度が高まります。
その結果、体に異常が生じてしまうのです。
それでは、糖尿病がどのようなものなのか、もう少しくわしく見ていきましょう。
２ １型と２型の違い
糖尿病は１型と２型に分類されます。
１型糖尿病は、遺伝的な要因に加えてウイルス感染などが引き金となり発症します。糖尿病患者全体の5〜10％の割合です。
生活習慣が発症に影響するのは２型糖尿病で、全体の90％以上を占めています。
遺伝的な要因に加えて、過食・運動不足・肥満・ストレスなどによって体内のブドウ糖が過多になり、糖尿病が発症します。
３ 糖尿病が体に与える影響
糖尿病の初期段階では無症状ですが、次第に尿量が多くなったり、口が渇いたり、体重が減少したりといった自覚症状が生じます。
血液中のブドウ糖の濃度が高いままだと、血液が通る血管はダメージを受けてしまいます＊。
そして、血管が細ければ細いほど、そのダメージを受けやすいです。
体内でとくに細い血管をもつのは、眼と神経と腎臓です。
眼の網膜にある細い血管が障害方れると、飛蚊症・視力低下・視野障害などを引き起こし、最終的には失明の危険もあります。
神経細胞につながる細い血管が障害方れたり、神経細胞にブドウ糖が取り込まれ過ぎたりすると、神経が障害されます。足のしびれに始まり、次第に足の感覚が鈍くなります。
やがて血行障害や細菌の感染などが加わって足が黄色や黒色に変化してしまい（壊疽）、切断を余儀なくされます。
腎臓は、糖尿病の発症から5〜10年以上経過し九人に異常が見られ始め、次第に貧血・全身倦怠感づ利重などが自覚症状として現れます。
最終的には腎不全（腎臓の機能が障害された状態）に至り、透析療法が必要になってしまいます。
その他にも糖尿病は、肥満・高血圧・脂質異常症と相まって太い血管にも影響を与え、動脈硬化か発症するリスクが高まります。それにより、狭心症や心筋梗塞、脳梗塞が起こると命の危険を伴います。
また、血液中のブドウ糖の濃度が急激に高まってしまうと、意識障害や昏睡の状態となり、死に至ることもあります。
以上のように、糖尿病は非常に危険な病気といえます。
だからこそ、その原因である過剰なブドウ糖を減らす必要があるのです。
糖尿病の治療では、食事療法や運動療法に加えて、必要と判断書れると糖尿病治療薬が用いられます。それによって、血液中のブドウ糖の濃度を意味する「血糖値」を下げることを目指します。
前節で述べたように、糖尿病になると血管がダメージを受けてしまうからですね。
１ 糖尿病とインスリン
血糖値は、才まずまなホルモンによって常にコントロール亡れて、その値は70〜140mg/dLの範囲で維持されています。
そのうち、血糖値を下げるホルモンは、「インスリン」です。
51個のアミノ酸がつながっ九構造をもっており、膵臓から分泌されます。
食事をすると、デンプンやショ糖などが消化酵素で分解されてブドウ糖が生じます。
その後、腸で吸収され、やがて血液に乗って全身に運ばれます。この、食後に上昇した血糖値を合図にして、インスリンの分泌量が増えるしくみになっています。
血管を通して運ばれてきたブドウ糖は細胞に取り込まれ、エネルギー源として利用方れます。インスリンは余ったブドウ糖を肝臓や筋肉でグリコーゲンに変えて蓄えておくはたらきや、脂肪組織にためておくはたらきを促進します。
その結果、血中からブドウ糖が減り、血糖値が下がるのです。
２ 血糖値を上げるホルモン
逆に血糖値を上げる作用をもつホルモンは、「グルカゴン」「カテコールアミン」「コルチゾール」「成長ホルモン」といったように、複数存在します。
空腹の状態では血糖値が低下しているのですが、それに応じてこれらのホルモンが分泌されます。
その結果、肝臓に蓄えられていたグリコーゲンの分解か促進され、生じたブドウ糖が血管内に放出されます。
同時に、肝臓にて体内の材料を利用して新しくブドウ糖をつくらせるはたらきも促進され（糖新生）、やはリブドウ糖が血液中に送り出されます。
こうして、血糖値が上昇する方向に向かうのです。
「血糖値を上げるなんて、邪魔なホルモン」と思ってしまうかもしれません。しかし、低血糖に陥ってしまうと、動悸や頭痛など方まざまな症状が現れ、昏睡に至ったり、脳に障害が残ったりする可能性もあります。
ブドウ糖は、脳や体を機能させるためのエネルギー源として必要不可欠なので、一定量が常に存在していなければならないのです。
というわけで、血糖値を上げるホルモンも、生命活動を維持する上ず非常に大切なものです。
さて、糖尿病患者の体内では、インスリンに関するしくみが異常をきたしています。
大きく分けて、「インスリンの分泌が弱まっている」場合と、「インスリンの効き目が悪くなっている」場合とがあります。
糖尿病治療薬には、これらの異常を改善することを目的とするものが多くあります。では、いくつかの薬を見ていきましょう。
３ インスリンの分泌が弱まっている場合
はじめに、膵臓からのインスリンの分泌を促す「スルホニル尿素薬」という薬にっいてです。
膵臓の細胞にはインスリンが含まれており、通常は血糖値の上昇に応じて、それを下げるためにインスリンが分泌方れています。
それまでには回5-4の@〜Cに示し九段階を経ます。
@ 血糖値の上昇に伴い、ブドウ糖が膵臓の細胞に取り込まれて分解される
A @によって、ミトコンドリアと呼ばれる場所でエネルギーが生み出される
B Aのエネルギーに応答して、細胞膜に存在する２種類のタンパク質(1.
2)がはたらく
C タンパク質１からタンパク質２に情報が伝達方れると、インスリンが分泌亡れる
スルホニル尿素薬は、この過程の途中にあるタンパク質１に結合し、インスリンの分泌を促進するのです。
具体的には、［グリクラジド（商品名：グリミクロン）」やrグリメピリド（商品名：アマリール）」という名前のスルホニル尿素薬が使われています。
これらの薬の血糖値を下げる効果は強力ですが、インスリンが分泌される過程の途中の段階から分泌の指令を促します。そのため、空腹時など血糖値か高くないときでもインスリンが分泌方れてしまいます。
結果として、重篤な低血糖を起こすことがあります。
つまり、空腹時であっても高血糖になってしまう患者方んであれば、スルホニル尿素薬は適している薬になります。
その他にも、体重増加の副作用があります。その理由は、インスリンの作用を増強することにより、脂肪組織へのブドウ糖の取り込みが進むからです。
続いて「GLP-1受容体作動薬」という、国内で2010年に初めて発売された、比較的新しい薬についてお話しします。
これはスルホニル尿素薬と同様に、膵臓の細胞にあるタンパク質に作用してインスリンの分泌を促進する薬です。ただ、ターゲットのタンパク質が、先ほどとは異なるrGLP-1受容体」です。
GLP-1という物質はもともと体内に存在し、やはリブドウ糖の濃度が高くなるとインスリンの分泌を促進するホルモンです。
ただし、GLP-1は体内に存在する酵素によって分解されやすいため、分解されづらいGLP-1の人工物として、GLP-1受容体作動薬が開発書れました。
この薬はGLP-1受容体を剩激し、体内のGLP-1と同様に血糖値が高くなったときにだけインスリンの分泌を促進します。そのため、低血糖の副作用を起こしにくいのが特徴です。
それに加えて、血糖値を上げるホルモンであるグルカゴンの分泌を抑制する作用もあり、脳に対しては食欲を抑える作用があります。亡らに、胃の運動を低下方せて消化吸収を抑える作用もあり、体重を減少亡せる効果があるのです。
これらの効果（食欲抑制・体重減少）から、「セマグルチド」というGLP-1受容体作動薬が、肥満症に効果のある医薬品「ウゴービ（ノボノルディスクファーマ）」として2023年３月に承認されました。
肥満症に加えて、糖尿病をはじめとする多くの合併症があり、かつ食事療法や運動療法で効果が得られない場合に、この薬が処方書れます。
さて、このような効果をもつセマグルチドは、美容目的の「やせ薬」として人の手にわたる場合があります。
当然、医薬品は病気を患った大を想定してつくられており、健康な状態で使用すると危険です。医薬品にはさまずまな副作用があるため、そのような危険を伴うダイエットはやめましょう。
４ インスリンの効き目が悪くなっている場合
このような患者亡んは、膵臓からインスリンが分泌方れていたとしても、血糖値を下げる効果が得られにくくなっている状態です。そのため、これまで紹介したインスリンの分泌を促進する薬ではよい効果が期待できません。
そこで使われるのが「ビグアナイド薬」です。
まずは、インスリンの効き目が悪くなってしまう原囚についてお話しします。
この一つに、肥満が挙げられます。お腹についた内臓脂肪は、肝臓に脂肪をつくる材料である「脂肪酸」を供給します。その結果、肝臓内に脂肪が溜まった「脂肪肝」の状態になり、肝臓におけるインスリンの効さ目が悪くなることが知られています。
また、「腫瘍壊死因子a (Tumor Necrosis Factor-
a:TNF-a)」という、インスリンの効さ目を悪くする物質が内臓脂肪から分泌方れていることが突き止められています。
TNF-ctは、分泌を行なった内臓脂肪の細胞自身と、周辺にある筋肉の細胞に作用し、その効果をもたらしてしまうのです。
このように、肥満とインスリンの効き目は密接に関わっています。
ビグアナイド薬は、おもに肝臓に作用し、肝臓内の脂肪を減少させる効果があります。そのため、悪くなったインスリンの効き目を改善することが可能な薬です。
具体的にはrAMPキナーゼ」という酵素を活性化して、脂肪酸の合成を抑制するとともにその分解を促進し、肝臓内の脂肪を減らします。
「メトホルミン（商品名：メトグルコ、グリコラン）」と rブホルミッ（商品名：ジベトス、ブホルミン塩酸塩）」という薬が使われています。
また、これらの薬は肝臓で新しくブドウ糖をつくることを抑制する効果があります。
糖尿病患者はインスリンが分泌方れなかったり、効かなくなったりしているため、グルカゴンなどの血糖値を上げるホルモンが優位にはたらいています。
そのため、肝臓でブドウ糖をつくるはたらきが促進されてしまっているのです。ビグァナイド薬はこれを抑制し、血糖値を低下に導くのです（じつはこちらの作用がメインです）。
５ インスリンと関連しない糖尿病治療薬
続いて、これまで紹介してきた、インスリンと関連するしくみ以外の糖尿病治療薬についてお話しします。
食後の高血糖を抑制する「
α-グルコシダーゼ阻害薬」という薬です。
その名のとおり、小腸に存在する「
α-グルコシダーゼ」という消化酵素のはたらきを妨げます。
α−グルコシダーゼは、食事に含まれるデンプンが分解方れて生じた「マルトース（ブドウ糖が２つつながったもの）」をさらに分解匸ブドウ糖にするはたらきをもちます。
この酵素のはたらきがａ−グルコシダーゼ阻害薬により妨げられると、マルトースの分解が抑えられます。
小腸から吸収亡れるには、デンプンがブドウ糖にまで分解方れている必要があるので、ブドウ糖の小腸への吸収がゆるやかになり、食後の血糖値
の上昇を抑えられるのです（図5-6 B）。
この薬の影響で分解亡れずに小腸を通り過ぎたマルトースは、大腸に到達します。
そこで待ち構えている大量の腸内細菌は、これを分解してガスを発生させます。それによって腹部が膨れ上がったり、放屁が増えたり、下痢になったりする副作用が生じることがあります。
なお、（l−グルコシダーゼ阻害薬は、食事を消化し切る前に作用しなければならないため、食前よりも方らに直前の「食直前（食事の約５分前）」に服用します。
具体的には「ボグリホース（商品名：ペイスン、ボグリホース）」「ミグリトール（商品名：セイブル）」「アカルボース（商品名：グルコバイ）」という薬が使われています。図5-6
Aの構造式を見比べてみると、ブドウ糖と構造が似ていることがわかります。
ですので、ａ−グルコシダーゼはマルトースと間違えてこれらの薬を取り込むと考えられ、そのはたらきが抑えられてしまうのです。
さらにこれらの薬は、マルトースだけではなく砂糖の主成分であるショ糖の分解も阻害します。さらに、ミグリトールは牛乳や乳製品に含まれる［乳糖］の分解も抑制し、アカルボースはデンプンの分解も抑制します。
６ ブドウ糖を入から排出させる新しい治療薬
さて、「
SGLT2阻害薬」という、これまでとは全く異なるしくみをもつ糖尿病治療薬もあります。日本では「イプラグリフロジン（商品名：スーダラ）」という薬が2014年に初めて発売亡れました。
糖尿病治療薬としては初めて腎臓をターゲットにしたもので、尿から血液中のブドウ糖を排泄することにより血糖値を低下方せます。
この薬のメカニズムを理解するために、まずは腎臓がどのように尿を生成しているのか見ていきましょう（図5-7)。
@ 腎臓にある、「糸球体」と呼ばれる毛細血管の集まりから血管の血液が遽し出之れ（ろ過之れ）、「原尿」となる。これは後に尿として排泄之れることになる大元の液体で、人によって異なるが、１日に約180リットルもつくられている。糸球体のろ過はおおざっぱで、体内にとって必要な物質と過剰な物質の選別は完全には行なわれない
A ろ過後、原尿は尿細管を通り、その途中で周囲の毛細血管と物質のやり取りをする。体内にとって必要な物質は血液に回収之れ、血液に残っている過乗りな物質ば原尿側に排泄される。この際、水も血液側に回収される
B 尿として排泄之れる。最終的には１日に約1.4リットルと大きく減る
さて、薬の話に移りましょう。
通常、尿がろ過された際にブドウ糖は、ほぼ100％血液側に回収されます。
これは、SGLT（Ｎａ+ノズルコース共輸送体､sodium
glucose co-transporter)と呼ばれるタンパク質によって行なわれます。模弍図に示したように、このタンパク質は構造内にブドウ糖の通り道があります。
SGLT1とSGLT2の２種類がこの役割を担っていて、その割合はSGLT1が10％で、SGLT2が90％です。
図5-9に示したように、高血糖の際は、原尿に存在するブドウ糖の血液側への回収が追いつかず、ブドウ糖が尿に残ってしまいます。
SGLT2阻害薬は、名前のとおりSGLT2の機能を阻害して、ブドウ糖の血液側への回収を阻害します。
そのためブドウ糖が、血液側に回収されないまま尿から排出亡れていくのです。
ブドウ糖が尿から出てしまう病気に対して、積極的にブドウ糖を尿から排出するので、一見すると症状が悪化しているようにも見えます。しかし、この逆転の発想は、確かに血糖値を下げる効果があるのです。
なお、濃過ぎる尿中の糖を薄めようと、体内の水も余分に排泄方れます(浸透圧による利尿)。
その結果、尿量が増加する副作用が生じ、脱水に注意が必要です。水分補給をしましょう。
７ 分子の構造を変えたことがこの薬を生んだ
さて、この薬の開発は、リンゴやナシの樹皮に含まれている「フロリジン」という分子がさっかけになっています。
この分子を実験動物に注射して投与すると、尿中に糖を排泄する効果が得られると知られていました。
しかしながら経口投与すると、吸収前に消化酵素によって分解方れてしまい、効果は得られませんでした。
図5-11に示した酸素原子と炭素原子の結合が切断守れ、２つの分子になってしまったのです。
そこで研究者は、酸素原子の部分を炭素原子にすることで、結合の性質を変えた分子を設計しました。それを実際に化学反応によってつくり出し、消化酵素で分解亡れないものができあがりました。
このケースでも構造を最適化し、最終的に意図する効果を発揮する構造をもつ薬になったのです。繰り返しになりますが、医薬品の開発においては分子の構造を巧みに変えることが大切なのです。
８ インスリンはなぜ注射なのか
糖尿病の治療法には、インスリンそのものを注射で体内に入れるものもあります。
前節で述べた１型糖尿病が発症すると、インスリン分泌が著しく弱まっていき、最終的には自分でインスリンを注射し続けることになります。
２型の糖尿病患者でも、重症化するとインスリンを自己注射し続ける必要かあります。
痛みの少ない針が開発書れているものの、注射をし続けるのは患者さんの負担になっているのが現状です。
それでは、インスリンを内服薬にすることはできないのでしょうか？
それは、インスリンがタンパク質のように、数十悃のアミノ酸がつなかった構造をもつホルモンだからです。
飲むとタンパク質を分解する消化酵素でバラバラに方れてしまうため、現在のところ内服薬はありません。
血圧とは、血管内部の圧力のことで、血液が血管の壁に与える力を意味しています。
血液の粘性が上がったり、血管内部の血液の通り道が細くなったり、心拍数が上がったりすると、数値が高くなってしまいます。
この状態が続くと、血管の壁に負荷がかかり続け、太い血管が脆くなり、細い血管は硬くなります（動脈硬化）。
放置しておくと脳出血・脳梗塞・心筋梗塞・大動脈瘤などを引き起こすリスクが上がるとともに、腎臓や網膜にも異常をきたす可能性が生じます。
また、全身の血液が流れにくくなった結果、心臓の左心室が肥大化することもあります。
高い圧力の影響によって心臓の一部が大きくなり、やがて心臓のホップ機能が低下してしまい、充分な血液を送り出せなくなってしまうのです(心不全)。
１ ２つの原因
さて、じつは高血圧には、大きく分けて２種類あります。
ホルモンや腎臓の疾患に付随して起こる場合と、はっきりとした原因がない場合の高血圧です。
高血圧の９割は後者のケースであり、遺伝や加齢、そして肥満・ストレス・食塩やアルコールの過剰摂取などの環境的な要因といった、多くの原囚が重なって起こると考えられています。
本書では、後者の生活習慣が関係する高血圧を想定してお話しします。
２ 高血圧の基準
薬の説明に入る前に、高血圧について基本的なことを確認しておきましょう。
正常血圧は診察室での測定で120/80mmHg未満。ｲ直は、私たちの体にある「動脈」と［静脈］のうち、全身に血液を送り出す動脈の圧力を示します。
最初の数字が血圧の最高値で、その次の数字が最低値です。心臓のポンプ機能による収縮と拡張に連動して血圧の最高値と最低値が変化し、それぞれを「収縮期血圧」と「拡張期血圧」と呼んでいます。
最後のmmHgは圧力の単位です。
圧力は気象関係で使われるhPa (ヘクトパスカル）がよく知られていますが、このような単位も使われています。
高血圧と判定されるのは、診察室で測定してどちらか一方、または両方の数値が「1
AO/^OmmHg」以上のときです。
ただし、不安や緊張から診察室でのみ高血圧を示す場合もあります（白衣高血圧）。また、早朝だけ、もしくは夜間だけ血圧が上がる人もいるため、注意が必要です。病院に行く時間帯には正常な血圧を示すため、この場合は「仮面高血圧」と呼ばれています。
家庭で測定する際には、これらのケースを見破るためにも、朝と夜の２回、決まった時間に測定しましょう。
緊急性がない場合、高血圧の治療は、食事療法・運動療法・アルコールの制限・禁煙など、生活習慣の修正から始まります。
その次の段階の治療として、高血圧治療薬の服薬も行なわれます。
次節では、この薬のしくみを解説していきます。
高血圧治療薬は、どのようなしくみで血圧を下げるのでしょうか？ 主要なものをいくつか紹介していきます。
１ 体をコントロールする自律神経
まずは、交感神経を抑制して血圧を下げる「交感神経抑制薬」です。
私たちの体は、相反する役割を担う「交感神経」と「副交感神経」によリコントロール方れています。
これらの神経はほぼ全身に分布し、呼吸り削い排泄・血液循環・体温などを調整レ生命活動を維持しています。
この２つの神経は、無意識のうちに調節されている、いわゆる「自律神経（系）」です。
交感神経は私たちが興奮状態のときに、副交感神経はリラックスしているときに優位にはたらいています。
交感神経が優位にはたらくときは、極端な例えではありますが、獲物を狙って狩りをしているときや、獰猛な動物から逃げるときをイメージすれば分かりやすいと思います。
体内ではエネルギーが消費する方向にはたらき、心拍数が増加して血管は収縮するため、血圧が上昇します。汗をかき、瞳孔は開き、気管支は拡張して酸素をたくさん吸い込めるようにします。
消化に関連するはたらきは低下し、消化液の一つである唾液の分泌が低下するため、口が渇きます。排尿している場合ではないので、これも抑制されます。
一方、副交感神経が優位にはたらくときは、どのような状況でしょうか？
先ほどのように例えると、狩りに成功して獲物をゆっくりと食べている状態です。
体内のエネルギーは蓄積する方向にはたらき、心拍数が減少して血管は拡張し、血圧が低下します。瞳孔は縮ﾉｊして、気管支は収縮します。
もちろん消化のはたらきは活発になり、排尿も起こります。
２ 自律神緑系をはたらかせる物質
それでは、この２つの神経について、方らにくわしく見ていさましょう。
交感神経も副交感神経も、神経細胞のはたらきによって、脳から脊髄、そして吝器官の細胞に情報が伝わります。交感神経がはたらく際は一般に、最後の段階で、神経細胞の細長い部分から「ノルアドレナリン」という物質が分泌方れます。
これは心臓や血管、気管支などの細胞に存在する「アドレナリン受容体」に作用して交感神経の情報を伝達匸その効果を発揮します。
なお、この受容体に「アドレナリン」という物質が作用しても、交感神経の情報が伝わります。これは腎臓の上部にある「副腎」という場所から血液中に分泌されるホルモンです。
一方、副交感神経がはたらくためには、「アセチルコリン」という物質が必要です。
これも神経細胞から分泌之れ、心臓や血管、気管支など、副交感神経の効果を発揮する細胞の「アセチルコリン受容体」に作用します。
こうして情報が伝達之れ、先ほど示したような、交感神経や副交感神経に特徴的な反応が起こるのです
３ 血管と心臓に働きかける
それでは、本題の交感神経抑制薬について考えていきましょう。
この薬のしくみで重要なのは、交感神経のはたらきによる「血管の収縮」と［心臓の機能亢進（心拍数の増加や収縮力の向上など）」です。
血管についても心臓についても、交感神経は血圧の上昇と関係しています。
これらの情報を受け取るアドレナリン受容体は、書らに細かく分類之れ、「ａ受容体」と「β受容体」が存在します＊≒
血管を収縮させる情報は、血管の細胞に存在するａ受容体を通して伝わります（図5-13)。
そして、心拍を増加之せるための情報は、心臓の細胞にあるβ受容体を通して伝わるのです。
交感神経抑制薬は、ａ受容体やβ受容体のはたらきの邪魔をして、血圧を下げます。
［プロプラノロール（商品名：インデラル）」や「アテノロール（商品名：テノーミン）」といった［β受容体遮断薬］は、ノルアドレナリンやアドレナリンの代わりにこのβ受容体に結合します。
ただし、これらの薬には受容体の機能を発揮させる力がありません。
そのため、心臓の機能を抑制して、血圧を低下させられるのです。
さらに、これら両方の受容体を同時に阻害する「αβ受容体遮断薬」も開発されています。
ａβ受容体遮断薬の「カルペジロール（商品名：アーチスト）」や「アロチノロール（商品名：アロチノロール塩酸塩）」は、β受容体だけでなくα受容体のはたらきも阻害して、心臓の機能と血管の収縮を抑制します。
このように、これらの薬は交感神経の情報を遮断することにより、血圧を下げる効果をもたらすのです。
４ 体全体の水分を減らす
続いて紹介するのは、腎臓に影響を与える［
利尿薬］です。
この薬は尿量を増加させ、全身の体液量を低下させます。
体内を循環する血液も例夕卜ではなく、液量が減少することにより血圧の降下につながるのです。
利尿薬にはいろいろな種類がありますが、高血圧の患者さんに対しては「チアジド系利尿薬」という薬がよく使われています。
具体的には、「ヒドロクロロチアジド（商品名：ヒドロクロロチアジド）」や［トリクロルメチアジド（商品名：フルイトラン）」などの利尿薬が知られています。
この利尿薬が腎臓に作用すると、まずはナトリウムイオン（Ｎａ･）の排泄が促されます。
いわゆるミネラルの一種で、食塩の化学式(NaCI)に含まれているので有名です。
体内ではプラスの電気を帯びたナトリウムイオンとして、水分量の調節や、神経細胞の情報伝達など、さまざまな役割を担っています。
図5-14のとおり、腎臓には、原尿に含まれるＮぶを血液側に回収する夕ンパク質の[Na･/Ｃ｢共輸送体｣が存在します。
このタンパク質は、原尿中の物質を回収している点はSGLTと同じです。
@ チアジド系利尿薬がNaVC「共輸送体に作用匸その機能を阻害する
A ナトリウムイオンの毛細血管への回収が抑制され、尿中への排泄が増加する
B 増加した尿中のナトリウムイオンを薄めようとする力が働さ、水(H20)の排泄も促方れる（浸透圧による利尿）
５ 血管を収縮させない薬
他にも、方まざまな高血圧治療薬が開発方れています。「レニン・アンジオテンシン系阻害薬」と呼ばれる薬は、「レニン」という酵素の分泌に始まり、「アンジオテンシンU」という物質が血管の収縮をもたらす「レニン・アンジオテンシン系」という体内のシステムをターゲットにします（図5-15)。
まずは、このシステムを説明しましょう。
レニンは腎臓から分泌書れ、肝臓から放出される「アンジオテンシノーゲン」というタンパク質を分解して「アンジオテンシン|」に変換します。
続いて、アンジオテンシン|は、肺の血管に存在する「アンジオテンシン変換酵素」によって亡らに分解されて「アンジオテンシン||」になります。
このアンジオテンシン||が血管の細胞に存在する「アンジオテンシン||受容体」に結合し、情報が伝達されて血管の収縮をもたらすのです。
本来は、おもに血圧が低下しているときに腎臓からレニンが分泌されて、最終的に血圧が上昇するしくみです。しかし、このシステムが病的に促進亡れている状態に陥ると、高血圧になってしまいます。
すでに述べたとおり、アンジオテンシン変換酵素を阻害して血圧を下げる薬(ACE阻害薬＊1）が「カプトプリル（商品名：カプトプリル）」です。
他にもカプトプリルを改良した「エナラプリル（商品名：レニペース）」や［イミダプリル塩酸塩（商品名：タナトリル）」が知られています。
また、アンジオテンシン||受容体に結合してアンジオテンシン||をブロックする「ロサルタン（商品名：ニューロタン）」［カンデサルタンシレキセチル（商品名：プロプレス）」［アジルサルタン（商品名：アジルバ）」などの薬(ARB*勹 も開発されています。
さらに、「カルシウム拮抗薬」と呼ばれる、血管の筋肉に作用する薬もあります。
血管の筋肉は平滑筋と呼ばれています。血管が収縮するとき、実際は筋肉が収縮しています。先ほど述べた交感神経やレニン・アンジオテンシ系は、血管に存在する平滑筋の収縮の調節を行なっていたわけです。
さて、平滑筋が収縮するためには、その細胞内にある筋肉を動かすタンパク質「ミオシン」を活性化方せる必要があります。
ミオシンは、平滑筋の細胞内のカルシウムイオンにa2+）濃度が高くなると、その情報が伝わリ活性化才れます。このカルシウムイオンも、ナトリウムイオンと同様に、やはリミネラルの一種です。
この濃度が上がるしくみの一つに、細胞膜の「Ｃａ２+チャネル」という夕ンパク質を通して、細胞の外からカルシウムイオンを取り込むシステムがあります。
カルシウム拮抗薬は、このＣａ２･チャネルのはたらきを抑えます。その結果、ミオシンは活性化されなくなり、血管の収縮も抑えられるのです。
効果が強力かつ副作用が少なく、利尿薬に次いで安価なため、高血圧治療薬を投与する際、はじめによく使われます。rニフェジピン（商品名：アダラート、セパミット）」「ニカルジピン（商品名：ペルジピン）」「ジルチアゼム（商品名：ヘルベッサー）」などが代表的な例です。
脂質といえば、三大栄養素である糖質・脂質・タンパク質の一つとして有名です。
代表的な脂質である「コレステロール」と「中性脂肪」は、よく耳にするのではないでしょうか。
血液中の脂質の量に異常が生じるのが、脂質異常症です。
この状態になる原囚でよく知られているのは、生活習慣の乱れです。高カロリーの食事やアルコールの過剰摂取、不摂生な食生活、喫煙、運動不足などが挙げられます。
また、糖尿病や肥満に付随して起こる場合もあります。
脂質異常症は、自覚症状がほとんどありません。知らず知らずのうちにこの病気を放置してしまうと、徐々に動脈硬化が進行します。
その結果、狭心症・心筋梗塞・脳梗塞・大動脈瘤など、方らに重大な合併症を引き起こしてしまいます。
１ 脂質とは
さて、治療薬の話に入る前に、脂質についてもう少しくわしく見ていきましょう。
健康診断や人間ドックにおける、脂質の検査項目である「LDLコレステロール」「ＨＤＬコレステロール」「中性脂肪」に着目していきます。
LDLコレステロールがいわゆる「悪玉コレステロール」で、HDLコレステロールが「善玉コレステロール」です。
この後、たく方ん登場するので覚えておいてください。
そもそも、コレステロールや中性脂肪とは、どういったものなのでしょうか。
回5-17にコレステロールと中性脂肪の構造を示しました。それぞれ左端と右端の長方形で表しているところには、さまでまな構造が当てはまります。ここに入るものが多様なため、コレステロールにも中性脂肪にも、いろいろな構造があります。
大前提として、本が植物油をはじくように、お肉の脂肪が水に溶けないように、「脂質は水に溶けづらいものだ」ということを覚えておいてください。
ただし、図に示した「ヒドロキシ基」は水の分子（Ｈ２０）とよく似た構造であり、水となじむ性質をもちます。このように、部分的ではありますが水となじむ構造をもつコレステロールもあります（後ほど再登場します）。
２ じつは役に立つコレステロール
食べ物に含まれているコレステロールは小腸から吸収方れ、肝臓に向かいます。また、肝臓で合成方れてっくられるものもあります。
コレステロールには悪いイメージがついているかもしれませんが、じつは私たちの体内でいろいろと役立っています。
コレステロールは細胞膜の構成成分の一つとして利用されたり、皮膚の角質層で皮膚を保護したりしています。亡らに、血糖値を上げるホルモンであるコルチゾール、エストロゲンやアンドロゲンといった性ホルモンは、体内でコレステロールからつくられています。このように私たちにとって、なくてはならないものです。
３ 中性脂肪（トリグリセライド）はエネルギーになる
もちろん中性脂肪も食べ物に含まれており、吸収方れると、コレステロールとともに肝臓に向かいます。
コレステロールと異なる点は、全身の細胞にエネルギーとして利用方れることです。
血液中の中性脂肪は「リポタンパク質リパーゼ」や「肝性リパーゼ」という酵素によって、「グリセロール」と「脂肪酸」に分解方れます。
また、脂肪組織に蓄えられた中性脂肪も、必要に応じて「ホルモン感受性リパーゼ」という酵素によって分解亡れます。
脂肪酸は全身の細胞でエネルギーになり、グリセロールは肝臓で糖新生の材料になるため、やはり最終的にはエネルギーになります。
４ 悪玉（ＬＤＯ・善玉（HDL）コレステロールの共通点
これらは、それぞれ「LDL」と「ＨＤＬ」という集合体に含まれているコレステロールのことを意味します。どちらも、体内でコレステロールを運ぶ役割を担っています。
以下、これらの集合体をわかりやすく「悪玉LDL」「善玉ＨＤＬ」と表記します。
じつは悪玉LDLと善玉HDLには、コレステロールだけではなく中性脂肪も含まれています（回5-19)。この２成分に加えて、タンパク質とリン脂質も含まれている集合体なのです。
双方の構成成分は同じで、異なる点は、それら構成成分の比率です。悪玉LDLはコレステロールを多く含み、約半分を占めます。一方で、善玉ＨＤ凵まタンパク質が約半分を占めているのです。
亡て、悪玉LDLと善玉ＨＤＬは血管内を移動してコレステロールの運搬を行なっています。
本来、コレステロールと中性脂肪は、水分が中心である血液にはなじみません。
そのため、水と相性のよい構造をもつタンパク質とリン脂質を外側に配置して球状の集合体をつくり、全体としては血液になじむようにしています（図5-19)。
この際、ヒドロキシ基をもつコレステロールも、その構造を外側にして配置亡れます。
このようにして、コレステロールと中性脂肪は血管内を移動できるようになっています。
５ 悪玉LDL・善玉ＨＤＬの役割
続いて、それぞれの役割について詳細をお話ししていきますね。 まずは、悪玉LDLについて。悪玉LDLは、肝臓から血液の中を流れていき、全身の組織にコレステロールを運ぶ役割を担っています。
脂質異常症の一種である「高LDLコレステロール血症」は、悪玉LDLが血液中に増え過ぎた状態です。
コレステロールがたくさん含まれている悪玉LDLは、血管に悪影響を与えてしまいます。
過剰な悪玉LDLが血管に蓄積匸その通り道を狭めていき、やがて動脈硬化に至るのです。
ちなみに、心臓から送り出方れた血液が通る動脈と、心臓に返ってくる血液が通る静脈の流れには差があり、動脈のほうが逹く勢いがあります。 そのため、動脈の血管は傷つさやすく、その傷が動脈硬化の引さ金となってしまいます。
なお、先に述べたように糖尿病や高血圧も動脈硬化を引き起こします。脂質異常症に加えて、こういった状態にあると、いっそう動脈硬化の進行を促してしまうのです。
続いて、善玉ＨＤＬの役割を見ていさましょう。
悪玉LDLと同様に、善玉ＨＤＬも血管の中を流れています。
その役割は、余ったコレステロールを全身の組織から回収して肝臓に運ぶことです。
余分な悪玉LDしか動脈硬化の原因になるわけですから、そこからコレステロールを回収する善玉ＨＤＬが増えると、動脈硬化のリスクが低下します。
逆に、善玉ＨＤＬ_が少なくなると動脈硬化のリスクが高まります。脂質異常症の一つである「低ＨＤＬコレステロール血症」は、この状態のことです。
最後に、中性脂肪も動脈硬化につながる理由をお話しします。その一つとして、次のことが挙げられます。
食事から摂取した中性脂肪は肝臓に向かい、やがて悪玉LDLの構成成分になります。そのため、中性脂肪を摂取し過ぎてしまうと、最終的に悪玉LDLが増え、動脈硬化につながってしまうのです。
ですから、脂質の検査項目のうち、「LDLコレステロール」「ＨＤＬコレステロール」だけでなく、「中性脂肪」にも注意する必要があります。
な糺 この値が高くなった状態は脂質異常症の「高トリグリセライド血症」と呼ばれています。
脂質異常症の治療法としては、まずは生活習慣の改善を行ないます。３〜６か月間行なっても管理目標に到達しない場合、薬物治療が追加亡れます。
その際に使われる薬は、増えてしまった悪玉LDLや中性脂肪を減らしていく効果があり、脂質異常症を改善することが可能です。
それでは、これらの薬のしくみについて解説していきますね。
１ コレステロール生成の本拠地、肝臓を狙う
まずは、「スタテン（日MG-CoA還元酵素阻害薬）」と呼ばれる薬です。
この薬は、コレステロールに深く関わっている肝臓で効果を発揮します。
前節で述べたとおり、コレステロールは、食物から摂取方れるものだけではなく、肝臓で合成されるものがあります。実は食事からの分か３割で、体内でっくり出している分か７割を占めています。
コレステロールがつくられている場所である肝臓を狙うのが、スタテンというわけです。
「プラハスタテンナトリウム（商品名：メバロチン）」［シンバスタチン（商品名：リポバス）」「フルバスタチンナトリウム（商品名：ローコール）」など、これらの医薬品の名前にはスタテンか入っています。
三共（現在は第一三共）が開発したプラバスタチンナトリウムは、国内史上初めて年間売上が1000億円を超す医薬品になりました。
プラバスタチンナトリウムのもとになった「ML-236B
(コンパクチン）」という分子は、青カビから得られたものです。フレミンダのときと同様に、またしても青カビから有益な分子が見つかったわけです。
さて、これらの薬は、コレステロールをつくる過程にある「HMG-CoA」という物質から「メバロン酸」を合成する段階を妨げます（図5-21)。
@ 必要となる「HMG-CoA還元酵素」という酵素のはたらきを邪魔する
A 肝臓におけるコレステロールの合成が抑制される
B コレステロールの合成量が減ると、肝臓の外からコレステロールの回収が積極的に行なわれる
すなわち、血液中から悪玉LD匚を取り込み、コレステロールを補充するのです。
こうして、血中の悪玉匚DLが減少するわけです。
２ コレステロールが吸収される小腸を狙う
他にも、「小腸コレステロールトランスポーター阻害薬」のrエゼチミブ（商品名：ゼチーア）」という薬があります。これは、食事に含まれているコレステロールが、小腸から吸収されるときを狙います。
コレステロールは、小腸の細胞にある「NPC1L1」というタンパク質を通して吸収されます。
エゼチミブは、このタンパク質の働きを抑えるため、コレステロールの吸収は抑制され、便中に排出されます（A’）。
これで終わりではありません。肝臓に到達するコレステロールが減ると、スタチンのケースで説明したように、肝臓の外から悪玉LDLが積極的に取り込まれ、コレステロールの回収、補充が行なわれます（B）。
その結果、血液中の悪玉LDLが減少します。
３ 中性脂肪を減少させる
続いて、［フィブラ一卜系薬剤］と呼ばれる薬についてお話しします。
「ペザフィブラート（商品名：ペザトールSR）」「クロフィプラート（商品名：クロフィプラート）」「ペマフィブラート（商品名：パルモディア）」など、名前の後ろにフィブラ一卜がついている薬たちです。
詳細は割愛しますが、細胞の核内に存在する「PPAR
ａ 」と呼ばれる受容体に結合して活性化し、脂質に関連するいくつかの作用を引き起こします。
この薬の主な効果である、血液中の中性脂肪を減少させるメカニズムを説明していきます。
前節で、中性脂肪がグリセロールと脂肪酸に分解方れてエネルギーになることを述べました。
それとは逆に、グリセロールと脂肪酸から中性脂肪をつくる経路が肝臓にはあります。そこに作用するのです。
@ 肝臓で、中性脂肪の材料となる脂肪酸の分解を促進
A 合成方れる中性脂肪が減少
B 肝臓から血液中に放出される中性脂肪も減少する
また、この薬には血液中の中性脂肪を分解する酵素のリパーゼ『リポタンパク質リパーゼや肝性リパーゼ、p』60参照）を増加したり、活性化したりする作用もあります。
そのため、すでに血液中に存在している中性脂肪や、食事から吸収する途中の中性脂肪の分解も促進します（C）。
このように血中の中性脂肪を顕著に低下させるので、値が高い患者さんに使われます。
さらに、フィブラート系薬剤には、善玉ＨＤＬを形成するタンパク質を増加亡せる作用もあり、この値も改善が可能です。
４ 脂質を油で減らす
最後に、「オメガー3系（多価不飽和）脂肪酸」の薬です。
これは、「ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）」や「イコサペント酸（EPA）」といった、魚に多く含まれている油として有名です。
脂質を減らすのに油を使うのは、なんだか不思議な感じがしますが、中性脂肪を減少方せる効果があることがわかっています。
ちなみに、オメガー3の「３」は、ＤＨＡやＥＰＡの構造を端から数えて３番目の炭素原子から二重の結合が生じていることに由来します。
これらの構造を少しだけ変えたものか医薬品になっています（「エパデール（持田製薬）」「ロトリガ（武田薬品）」）。
なお、2013年４月、生活習慣病に対する医薬品の中で初めて、エパデールのｏＴｃ医薬品である rエパデールＴ（大正製薬）j「エパアルテ（日水製薬）」が販売されました。
これらは医療用医薬品が処方箋なしで手に入るようになった、スイッチｏＴｃというわけです。
というわけで、この章では生活習慣病に使われる薬を説明しました。
ここで紹介した生活習慣病は、どれも血管にダメージを与えるものでした。
動脈硬化のリスクを高める危険な病気なので、まずは生活習慣の改善により予防していきましょう。