体内で細胞が増殖し生じた塊が大きくなったものを「腫瘍」と呼びます。「良性腫瘍」と「悪性腫瘍」に分類方れ、それぞれ大きくなる速度や発育の仕方が異なります。
このうち、悪性腫瘍のことを、一般に「がん」と呼びます。悪性腫瘍は、増殖するのが速く、単に増殖するだけでなく、周囲の組織に侵入していきます（浸潤）。
方らに、血管の中を移動し、生じたところとは別の場所で増殖し、新たな転移がんを形成します。
がんによって、私たちの命は脅かされます。
増殖した腫瘍が物理的な障害になり周囲を圧迫すると、痛みや出血を伴ったり、各臓器の機能が障害を負ったりします。また、正常な細胞か得るはずの栄養素を腫瘍が奪ってしまいます。方らに、正常な細胞に影響を与える物質を放出し、筋肉量や脂肪量を減少させます。
悪性腫瘍の正体は、「がん細胞」が体の中で無数に増殖した塊です。
１ がん細胞と通常の細胞の違い
およそｌｃｍのがんになる頃には、がん細胞の数は10億悃ほどに達しているといわれています。
がん細胞は、私たちの正常な細胞に異常が生じて変化したものであり、その増殖は細胞分裂によって行なわれます。これは、もちろん正常な細胞のときにも行なわれています。
成長に伴い体は大きくなっていきますし、体が傷ついたら元通りにするために細胞分裂をします。
しかし、がん細胞の性質は異なり、際限なく細胞分裂を行なって増殖します。
例えば、シャーレの上で正常細胞とがん細胞を増殖させた場合、その異常方がよくわかります。
正常細胞が単一の層になって増殖が止まるのに対し、がん細胞の増殖は止まらず上に積み重なり塊になっていくのです。
２ がんの減員と３つの対処法
それでは、なぜがんになってしまうのでしょうか？
発がんのリスクは、喫煙・飲酒・紫外線・放射線・アスベスト・ウイルスの感染などによって高まります。
ウイルス感染により引き起こ亡れるがんとは、ヒトパピローマウイルスによる子宮頸がん、肝炎ウイルスによる肝がんなどが挙げられます。
上記のようなさまずまな要因によって正常な細胞がもつ遺伝子（ＤＮＡ）に異常が生じ、それが蓄積方れながら増殖を繰り返した細胞が、やがてがん細胞になってしまいます。
がんの発生につながる決定的な遺伝子は、「がん抑制遺伝子」と「がん遺伝子」です。
がん抑制遺伝子がはたらくと、異常が生じたＤＮＡが修復方れたり、異常が生じた細胞が（増殖する前に）排除されたりします。
この遺伝子が発がんを防ぐブレーキだとすると、がん遺伝子はアクセルに相当します。
がん遺伝子は通常、必要に応じて細胞の増殖を促進するはたらさがありますが、もしコントロールを失うと、細胞が異常に増殖してしまいます。
がん遺伝子に異常が生じるとアクセルが効き過ぎて、がん抑制遺伝子に異常が生じるとブレーキが効かなくなり、発がんにつながってしまうのです。
がんの治療法は、大きく分けると「手術療法」「放射線療法」「薬物療法」の３つがあります。手術療法は、がん細胞を取り除くために病巣を切除する方法です。放射線療法は、がん細胞に放射線を照射して、がんを縮小もしくは消失方せる方法です。
そして、薬物療法は、「抗がん薬（抗がん剤）」を使った治療法です。本書では、この「抗がん薬」のしくみについて説明していきます。
抗がん薬は、どのようにして効果を発揮するのでしょうか？ そのターゲットはもちろん、がん細胞です。
ポイントは、正常な細胞との大かな違いである、その異常な増殖性です。
細胞分裂によって増殖し続けるわけですが、その際は第４章ご説明したようにＤＮＡが複製方れつつ、細胞が分裂していきます。
核や細胞壁の有無はありますが、その流れは細菌も、がん細胞も同様です。
ある種の抗がん薬は、この増殖しているＤＮＡをターゲットと匸細胞分裂を抑制することにより、がん細胞を倒す作用をもちます。
このタイプは昔から使われている抗がん薬であり、とくに「細胞障害性抗がん薬」と言います。
１ DNAのらせんはどう作られるか
薬のしくみを説明する前に、ターゲットとなるＤＮＡの構造を、分子のレベルで見ておさましょう。
ＤＮＡを構成しているのは、図8-3に示した「ヌクレオチド」と呼ばれる４種類の成分です。
リン原子（P）が含まれている「リン酸」の部分と、五角形の「ペントース」の部分はすべてに共通した構造です。
「塩基」という窒素原子（Ｎ）を多く含む箇所だけ、その構造が異なっています。
塩基には［アデュン(adenine)」「グアニン(guanine)」「チミン(thymine)」「シトシン(cytosine)」の４種類があり、それぞれ頭文字を取って「Ａ」「Ｇ」「Ｔ」「Ｃ」と略亡れます。
なお、本書では、図の右側に示したような、これらヌクレオチドを簡単に表したものも使って説明していきます。
ＤＮＡは、これらの構成成分がつながってできています。
図8-4@に示したように、たくさんのヌクレオチドがリン酸の部分を介して一方向につながっています。
これは「ヌクレオチド鎖」と呼ばれています。
このヌクレオチド鎖の塩基の配列が、タンパク質をつくるための情報になっているのです。
ＤＮＡは、ヌクレオチド鎖が２本くっついた状態で存在しています。
塩基の部分が引き合い、２本のヌクレオチド鎖が逆向きの状態で結合しているのです。
このとき、４種類の塩基は、おのおのペアが決まっています。模弍図の形がピッタリはまっているように、Ａは丁と、ＧはＣと結合します。
そして、この２本のヌクレオチド鎖は、らせん状の構造になっています。
これが、いわゆる「二重らせん構造」です。
ＤＮＡが複製方れる際には、図8-4Cに示したように、この二重らせんが解け、色を付けて示したヌクレオチド鎖が新しくつくられていきます。細胞分裂に備えて、ＤＮＡの量が倍になるのです。
正常な細胞もがん細胞も、この流れは同様です。
それでは、ＤＮＡがターゲットである細胞障害性抗がん薬の具体例を見ていきましょう。
まずは、「シクロホスファミド（商品名：エンドキサン）」という抗がん薬にっいてです（図8-5
A）。
その構造は、第一次世界大戦中に化学兵器として使用された毒ガスである「マスタードガス」に由来します。
この毒ガスに曝露亡れると、白血球の数が減少することがわかりました。
そのことから、この毒性を弱めて異常な白血球の数を効果的に減少させることができれば、白血病（＝血液のがん）の治療薬になると考えられたのです。
マスタードガスがもっ硫黄原子（S）を窒素原子（Ｎ）に変えると毒性が弱まることがわかり、伺40年代に「メクロレタミン」が血液のがんの一種であるホジキンリンパ腫の治療に用いられました。
さらに構造に改良が加えられ、1950年代にシクロホスファミドが開発方れたというわけです。
現在に至るまで、方まずまな種類のがんを治療するのに使われ続けています。
１ くさりを作る邪魔をする
それでは、この薬が効くメカニズムを説明しましょう。
まず、シクロホスファミドは、肝臓に存在する酵素であるシトクロムP450の「CYP2B6」による変換を受けて、ＤＮＡに作用する「ホスホラミドマスタード」もしくは「ノルナイトロジェンマスタード」を体内で生成します（シトクロムP450についてはp.54参照）。
これらの構造が異なる部分をまとめて、円形の図形で表記し九分子１を用いて説明します。
分子１は、図8-5 Bに示したように、ＤＮＡの構成成分である塩基の窒素原子（Ｎ）に結合します（構造内の塩素原子（CI）は外れます）。
ＤＮＡに結合する箇所は２つあるため、２ｲ固の塩基（とくにグァニン）と結合して２本のヌクレオチド鎖を結びます。
この作用によりＤＮＡの２本の鎖が固定されて解けなくなり、複製が邪魔されます。その結果、細胞分裂を抑制できるというわけです。
続いて、［シスプラチン（商品名：ランダ、アイエーコール）」という薬について考えていきましょう（図8-6）。
その構造に含まれている「Pt」は「白金（プラチナ）」の元素記号です。この薬も、やはりＤＮＡの塩基に結合します。
シスプラチンは、抗がん薬とは別の研究が行なわれている際に偶然発見方れました。
1％5年、細菌への電流の影響を調べる研究において、白金の電極が使われ、その際に電極から生成した物質が細菌の増殖を抑えることがわかったのです。
この物質がシスプラチンだとわかり、抗がん薬として使われることになりました。この薬もやはり、さまずまな種類のがんを治療するのに現在も使われています。
シスプラチンが抗がん薬として効くしくみは、シクロホスファミドと類似しています。
プラチナの原子（Pt）から塩素原子に|）が２つ外れ、グアニンのＮの部分と２回結合し（もしくはグアニンとアデュンに１回ずつ結合○、ＤＮＡが複製方れるのを邪魔するのです。
また、ＤＮＡからＲＮＡへの情報のコピーも阻害します。
２ ＤＮＡの素材を作らせない薬
次に、これまでの２つとは異なるしくみをもつ抗がん薬について説明していきましょう。
図8-7 Aに、ＤＮＡの構成成分であるヌクレオチドが、生体内ずっくられる反応を示しました。
ＤＮＡのヌクレオチドには４種類の塩基かおりますが、その中でもチミンを含む場合についてです。
「デオキシウリジル酸」という物質に「チミジル酸合成酵素」という酵素が作用すると、円で囲って強調してある「一日」の部分が匚ＣＨ３」という構造に変換亡れ、「チミジル酸」になります（「-ch3」と「h3c-」は向きが異なる同じものです）。
このチミジル酸は、図8-3で登場したチミンを含むヌクレオチドそのものです。
この反応により、ＤＮＡの構成成分であるヌクレオチドが体内で合成されています。
ＤＮＡの構成成分なので、当然ＤＮＡが複製才れるときには必須になる物質です。
さて、「フルオロウラシル」という抗がん薬は、投与之れると体内で「フルオロデオキシウリジル酸」に変換之れます。
フルオロデオキシウリジル酸とデオキシウリジル酸の構造は非常に類似しており、チミジル酸合成酵素はデオキシウリジル酸と間違えてフルオロデオキシウリジル酸を取り込んでしまいます。
しかしフルオロデオキシウリジル酸は、構造内のフッ素原子（F）が邪魔をして「-ch3」の構造に変換之れません。
それによってチミジル酸合成酵素のはたらきは阻害され、生成するはずのチミジル酸の合成が抑制されます。
その結果、ＤＮＡの構成成分が足りなくなり、がん細胞はＤＮＡを複製することができなくなるのです（悪性腫瘍が縮小）。
また、「メトトレキサート（商品名：メソトレキセート）」という薬も、別のメカニズムでＤＮＡの構成成分であるチミジル酸の合成を邪魔します。
鍵となるのは、ビタミンの一種である「葉酸」という物質です。私たちは普段、食物から摂取しています。葉酸は体内で「ジヒドロ葉酸」、続いて「テトラヒドロ葉酸」と、少しずつ構造が変換亡れていきます。
生成したテトラヒドロ葉酸は、先述のチミジル酸合成酵素を活性化させる作用をもちます。
ＤＮＡの構成成分をつくるために必要な物質、というわけです。
なお、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸に変換される際には「ジヒドロ葉酸還元酵素」という酵素がはたらいています。
抗がん薬であるメトトレキサートは、この酵素を阻害します。
メトトレキサートは、葉酸と構造が類似しているため、この酵素を阻害することができるのです。
その結果、テトラヒドロ葉酸が減少してチミジル酸合成酵素の活性化が充分に行なわれず、やはりＤＮＡの材料であるチミジル酸が足りなくなるのです。
がん細胞はＤＮＡの複製ができずに悪性腫瘍は縮小します。
３ 抗がん剤で髪が抜ける理由
さて、細胞障害性抗がん薬は、一般的に、増殖速度が速いがん細胞ほど効果的に作用します。要するに、勢いよく成長するがん細胞のＤＮＡを狙うわけですが、このことが抗がん薬の副作用と関係しています。
抗がん薬は副作用が強いイメージがあると思います。それは、先述の薬を投与することによって、がん細胞だけでなく、正常細胞も攻撃されてしまうためです。
私たちを構成する正常細胞も、もちろん細胞分裂しています。受精卵から胎児へ、子どもから大人へ体が大今くなっていく成長の過程においても、ケガをして傷ついた際に修復して元通りにするときも細胞分裂しています。
他にも、日々伸び続ける毛髪の根本である毛根や、日々体内に入ってくる食物と接している胃腸の上皮組織、新しい免疫細胞かつくられ続けている骨髄などでは、細胞分裂が頻繁に行なわれています。
その一方で、脳・心筋などは、基本的に細胞分裂はしません。
正常細胞のうち、抗がん薬の影響を受けやすいのは細胞分裂が頻繁なものです。
毛髪は抜け落ち、胃腸へのダメージにより下痢になり、免疫力が低下してしまいます。
これまでは強い副作用をもつ抗がん薬を用いる状況が続いていましたが、近年、がん細胞に特徴的なタンパク質やしくみを狙った抗がん薬が開発され、使われるようになりました。
それらについて、この章の残りで紹介していきます。
従来の抗がん薬は方まずまな種類のがんに対して効果かおりますが、細胞分裂が盛んな正常細胞も攻撃の標的であるため、強い副作用が問題になります。
分子標的薬は、ある種のがん細胞かもつ特定の分子に狙いを定めて作用します。
そのため、従来の抗がん薬よりも正常細胞へ作用しづらくなります。
がんの種類によって標的となる分子は異なり、標的に合わせて薬の開発が行なわれています。分子標的薬のターゲットとなる分子は、受容体をはじめとするタンパク質です。
１ がんの『異常な増殖jにつながる分子
ここでは、r上皮成長因子受容体(Epidermal
Growth Factor Receptor:EGFR）」という受容体について説明します（図8-9
A）。
この受容体は、もともと正常な細胞に存在しており、r上皮成長因子(Epidermal
Growth Factor:EGF)」と呼ばれる特定の物質が結合すると、細胞の増殖を促進するための情報が伝わります。
がん細胞では、この受容体が過剰に存在しており、がん細胞の異常な増殖に関与しています。分子標的薬が標的とするのは、この受容体です。
「ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）」という、がん細胞の内部からEGFRに結合する薬や、「セツキシマブ（商品名：アービタックス）」や「パニツムマブ（商品名：ペクティビックス）」という、がん細胞の外部からEGFRに結合する薬があります（図8-9
B）。
どの薬もEGFRの情報伝達を阻害することにより、がん細胞の増殖を抑制匸ゲフィチニブは肺がんの、セツキシマブとハニツムマブは大腸がんの治療薬として用いられます（セツキシマブは頭頸部がんにも用いられる）。
なお、セツキシマブとパニツムマブは抗体の構造と機能をもつ「抗体薬」に分類されています。第３章で述べたように、抗体は本来、私たちの体を守る免疫システムの一部です。現在では、抗体を人工的に多量につくリ出すことができ、医薬品として用いられるようになっています。
この２つの薬は、EGFRを抗原として認識する抗体というわけです。
抗体はタンパク質なので消化酵素によって分解方れてしまうため、経口投与は困難なのです。
このようにEGFRという受容体（分子）に標的を絞り、その機能を阻害する分子標的薬が開発才れています。
なお、名前から連想されるようにEGFRは正常な皮膚の細胞にも存在するため、これらの薬の副作用として皮膚の障害（発疹・皮膚炎・乾燥・亀裂など）が高い頻度で生じる問題点もあります。
２ がんの栄養を遮断する薬
さて、分子標的薬の例をもう一つ紹介しましょう。
がん細胞は、２ｍｍ程度の大き亡までは周囲の組織から酸素や栄養素を取り込んで増殖します。
しかし、亡らに大きくなると、周囲の血管から新たな血管がっくり出され、がん細胞が成長するのに充分な酸素と栄養素が取り込まれます。
これは「血管新生」と呼ばれています。
この際、がん細胞は、血管を構成する細胞（内皮細胞）に存在する「血管内皮増殖因子受容体(Vascular
Endothelial Growth Factor Receptor VEGFR)」に向けてr血管内皮増殖因子(Vascular
Endothelial Growth Factor:VEGF)」というタンパク質を放出します（図8-10
A, Ｂ）。
VEGFがVEGFRに結合すると、内皮細胞に情報が伝わり、血管新生が起こるのです。
分子標的薬の一種である「血管新生阻害薬」は、この血管新生を阻害し、がん細胞に必要な酸素や栄養素を不足させます。
図8-10 Cに示したように、VEGFやVEGFRのはたらきを阻害する分子標的薬が開発されています。
上述のEGFRをはじめとして、がん細胞がもっ分子を標的にした分子標的薬は多くの種類が開発されていますが、この例のように、がん細胞が放出する分子（VEGF）や、がん細胞が利用する周囲の分子(VEGFR)を夕−ゲットにしたものも開発方れているのです。
続いて、2014年に登場した「免疫チェックポイント阻害薬」という抗がん薬について説明します。この薬もまた、従来の抗がん薬とは異なるしくみではたらくため、新たな薬物治療の選択肢になっています。こちらにも、免疫細胞が深く関わっており、これを活用して新たな抗がん薬が開発亡れました。
１ 免疫肩息の活動を抑える『検問』
まずは、免疫細胞とがん細胞の関係についてお話ししましょう。
免疫細胞は、外から侵入してきた異物や病原菌だけではなく、体内で発生したがん細胞にもはたらきかけます。
免疫細胞の一種である「丁細胞」は、がん細胞を排除しようとします。
しか匸がん細胞はT細胞のはたらきにブレーキをかけるしくみをいくつかもっています。
その一つが、Ｔ細胞がもつIPD-1 (Prog「ammed
Cell Death l 」」という分子によるものです。Ｔ細胞のPD-1と、がん細胞がもつ「PD一口(Programmed
Cell Death-Ligand l）」という分子が結合することにより、がん細胞を排除しようとする丁細胞のはたらきにブレーキがかかるのです。
このように免疫細胞の働きを抑制する分子のことを、「免疫チェックポイント分子」と呼びます。この「チェックポイント」は「検問」を意味しています。
PD一口が、Ｔ細胞のはたらきを検問するわけですね。
このしくみを薬で阻害すれば、Ｔ細胞はブレーキをかけられることなく、がん細胞を攻撃してくれます。
免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれている「ニボルマブ（商品名：オプジーボ）」「ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）」「アテソリズマブ（商品名：テセントリク）」などの抗体薬は、PD-1もしくはPD一口に結合して、そのはたらきを阻害します（図8-11
B）。
これらの薬は、直接がんを攻撃するわけではなく、もともと人に備わっている免疫システムを効果的にはたらかせる薬といえます。
なお、PD-1を発見し、この分野の研究によって新たな治療法の開発へと導いた本庶佶博士は、2018年のノーベル生理学・医学賞を受賞しています。
同時に、にＴＬＡ-４にytotoxic T-lymphocyte
Antigen ４）」という免疫チェックポイント分子を発見した免疫学者のジェームズ・アリソン博士が受賞しており、このCTLA-4に結合する免疫チェックポイント阻害薬も開発されています。
最後に、免疫チェックポイント阻害薬の副作用についてお話しします。 PD一口は、がん細胞に特有のものではなく、正常な細胞ももっている分子です。つまり、自分の正常な細胞が免疫細胞によって攻撃されないためのものなのです。
そんな重要な役割を担う分子にもかかわらず、正常細胞にも免疫チェックポイント阻害薬が結合してしまうため、Ｔ細胞が自身の正常細胞も攻撃してしまうのです。
その結果、皮膚・消化管・肝臓・肺をけじめとして、体の多くの場所で炎症性の免疫反応が生じることが報告されています。